Ocena roli i wpływu interakcji leków oraz zmiany ich przeznaczenia w zaburzeniach neurodegeneracyjnych Część 3

4.1.1. Geny związane z metabolizmem lipidów

Gen ABCA7 (transporter kasety wiążącej ATP A7) zlokalizowany na chromosomie 19p13.3 ulega silnej ekspresji w neuronie CA1 hipokampa i komórkach mikrogleju i koduje ABCA7 do transportu lipoprotein w komórce.

Mikroglej to ważne komórki nerwowe odpowiedzialne za utrzymanie prawidłowych funkcji układu nerwowego i wpływające na funkcje poznawcze i pamięć człowieka. Coraz liczniejsze badania pokazują, że funkcjonowanie mikrogleju ma pozytywny wpływ na zdrowie i samopoczucie człowieka.

Po pierwsze, mikroglej może poprawić pamięć. Pamięć dzieli się na pamięć krótkotrwałą i pamięć długoterminową, a mikroglej bierze udział głównie w procesie poznawczym pamięci długotrwałej. Kiedy ludzie zapamiętują długoterminowo, mikroglej uwalnia neuroprzekaźniki do neuronów, aby promować wzajemne połączenia między neuronami, przyspieszając w ten sposób proces zapamiętywania. Dlatego dla tych, którzy chcą poprawić swoją pamięć, bardzo ważne jest utrzymanie zdrowia mikrogleju w mózgu.

Ponadto mikroglej może spowolnić związane ze starzeniem się uszkodzenia funkcji poznawczych. Wraz z wiekiem zdolności poznawcze człowieka również stopniowo maleją, co często wiąże się ze śmiercią, atrofią i dezaktywacją komórek mózgowych. Jednak badania pokazują, że mikroglej może promować regenerację i ochronę neuronów oraz zmniejszać występowanie zaburzeń poznawczych. To również ilustruje znaczenie utrzymania prawidłowego funkcjonowania mikrogleju w zapobieganiu chorobom takim jak choroba Alzheimera.

Ogólnie rzecz biorąc, mikroglej jest ściśle powiązany z ludzkim poznaniem i pamięcią. Stan ich zdrowia ma nie tylko pozytywny wpływ na jakość życia ludzi, rozwój kariery i inne aspekty, ale może również zmniejszyć związane ze starzeniem szkody poznawcze i poprawić zdrowie osób starszych. jakość życia. Dlatego powinniśmy zwracać większą uwagę na zdrowie mikrogleju i przyjmować odpowiedni styl życia, nawyki żywieniowe i metody ćwiczeń, aby promować ich normalne funkcjonowanie. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczającą ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

W badaniu GWAS stwierdzono, że allel G rs3764650 SNP jest czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera, ponieważ jest powiązany z atrofią hipokampa i kory mózgowej oraz deficytami poznawczymi u pacjentów (Almeida i in., 2018).

4.1.2. Gen związany z odpowiedzią immunologiczną i stanem zapalnym

Zapalenie układu nerwowego jest jedną z podstawowych cech charakterystycznych AD, która jest reakcją układu odpornościowego. CR1 znajduje się na chromosomie 1q32, który ulega szerokiej ekspresji w komórkach krwi. Kody CR1 dla komplementarnych białek regulatorowych.

W badaniu stwierdzono rs6656401, wariant SNP, który jest silnie powiązany z LOAD (Lambert i in., 2009). EPHA1 znajduje się na chromosomie 7q34 i należy do rodziny tyrozynekinaz. Gen ten bierze udział w funkcjonowaniu układu odpornościowego, przewlekłym zapaleniu, plastyczności synaptycznej i procesach błony komórkowej. TheSNP, rs11767557 powiązano ze zmniejszonym ryzykiem LOAD (Hollingworth i in., 2011).

Gen TREM2 (receptor wyzwalający wyrażany na komórce szpikowej 2) jest zlokalizowany na chromosomie 6q21.1, ulega silnej ekspresji na powierzchni komórek mikrogleju i w całym ośrodkowym układzie nerwowym i koduje błonę jednoprzebiegową typu 1 (Giri i in., 2016).

Replogle i in. zgłoszony wariant G rs6910730 jest powiązany z pogorszeniem funkcji poznawczych. Rzadki wariant zmiany sensu TREM2 T rs75932628 był silnie powiązany z patologią AD (Replogle i in., 2015).

4.1.3. Geny związane z endocytozą i funkcją synaptyczną

CD2AP znajduje się na chromosomie 6p12, ulega ekspresji w mózgu i u pacjentów z AD i koduje białko związane z CD2-, które jest cząsteczką rusztowania i reguluje cytoszkielet aktynowy. Jest funkcjonalnie zaangażowany w endocytozę za pośrednictwem receptorów, apoptozę, adhezję komórek i transport wewnątrzkomórkowy. Podejrzewa się, że SNP rs9296559 i rs9349407 w CD2AP są zagrożone LOAD.

SNP rs9349407 jest powiązany z płytką nerwową (Shulman i in., 2013). Gen CD2AP jest silnie powiązany z ryzykiem LOAD i odgrywa ważną rolę w endocytozie zależnej od receptora, która, jak się uważa, ulega zakłóceniu we wczesnych stadiach choroby Alzheimera (Dunstan i in., 2016). PICLAM (białko wiążące klatrynę wiążącą fosfatydyloinozytol) jest zlokalizowane na chromosomie 11q14, wyrażany we wszystkich tkankach i głównie w neuronach.

PICLAM bierze udział w endocytozie za pośrednictwem klatryny i wydaje się również brać udział w handlu VAMP (Harold i in., 2009). SNP rs3851179 jest powiązany z pogrubieniem kory śródwęchowej i zwyrodnieniem hipokampa, a rs3851179 i APOE ε4 są silnie powiązane z atrofią mózgu i pogorszeniem funkcji poznawczych (Biffi i in., 2010).

4.2. Choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona jest drugą po chorobie Alzheimera najczęstszą nieodwracalną, postępującą i złożoną chorobą Alzheimera, na którą cierpi prawie 2–3% całej populacji w wieku powyżej 65 lat. Cechą neuropatologiczną jest dopaminergiczna utrata neuronów w istocie czarnej i agregatach -synukleiny (Poewe i in., 2017). W latach 1990–2016 liczba przypadków choroby Parkinsona wzrosła niemal 2,4-krotnie (Collaborators i GBDPsD, 2018).

Początkowo uważano, że PD jest chorobą niegenetyczną i ma jedynie „sporadyczne” pochodzenie, ale w ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci odkryto, że jest ona silnie powiązana z podłożem genetycznym. Oprócz czynników środowiskowych za ryzyko choroby Parkinsona w równym stopniu odpowiadają czynniki dziedziczne. Liczne locus genetyczne i geny powiązane z PD są następujące: Locus PARK1 i PARK4 są mapowane na chromosomie 4q21 i są powiązane z SNCA, genem kodującym -synukleinę.

W SNCA występują trzy rzadkie mutacje: A53T, A30P i E46K, z których najczęściej znajdowano A53T. Duplikacja i potrojenie PARK4 są uważane za toksyczne. Duplikacja genów przypomina idiopatyczną chorobę Parkinsona, chociaż potrójna jest odpowiedzialna za wczesny początek i szybki postęp choroby (Lesage i Brice, 2009).

Mutacje (duplikacja/triplikacja) są patologicznie odpowiedzialne za pogorszenie funkcji poznawczych, dysfunkcję autonomiczną i utratę neuronów w regionie czarnucha i hipokampa (Farrer, 2006). Loci PARK2 naniesiono na chromosomie 6q25.2 i są one powiązane z genem parkiny, mutacje mogą prowadzą do autosomalnej recesywnej postaci PD. Parkin jest ligazą ubikwityny e3, która działa wraz z PINK1 w regulacji mitofagii.

Badanie wykazało, że złożone mutacje heterozygotyczne w PARK2 z pojedynczą mutacją punktową G403C i mutacją delecyjną w eksonie 6 mogą przyczyniać się do rozwoju EOPD (Fang i in., 2019). Loci są powiązane z patologią ciał Lewy'ego i tau, a także utratą neuronów w regionie nigralnym.

PARK5: Loci genu UCHL1 (karboksylo-końcowa esteraza L1 ubikwityny) PARK5 jest zlokalizowane na chromosomie 4p14 i koduje ubikwityntiolesterazę. Białko UCHL1 jest powszechnie obecne w neuronach w całym mózgu. Białko to jest powiązane z układem ubikwityna-proteasom, który pomaga w usuwaniu nieprawidłowych i nieprawidłowo sfałdowanych białek.

Mutacja zmiany sensu w tym genie następuje poprzez zastąpienie aminokwasu leucyny metioniną w pozycji 93 (I93M), co skutkuje zakłóceniem normalnego funkcjonowania układu ubikwityna-proteasom. Mutacja ta jest powiązana z autosomalną dominującą PD (Selvaraj i Piramanayagam, 2019). PARK6: locus PARK6 znajduje się na chromosomie 1p 36 związanym z genem PINK1 (kinaza 1 indukowana PTEN), mitochondrialną kinazą białkową seryny/treoniny i jest powiązany z autosomalną recesywny, wczesny początek PD.

Funkcją PINK1 jest identyfikacja uszkodzonych mitochondriów, aby zapobiec ich gromadzeniu się wewnątrz komórki. Stwierdzono, że mutacja PINK1 p.I3689 jest zaangażowana w PD, która wpływa na aktywność kinazy i aktywację PARKIN (Ando i in., 2017). PARK7: loci PARK7 związane z genem DJ-1 zlokalizowanym na chromosomie 1p36.23, są również odpowiedzialne za autosomalna recesywna choroba Parkinsona.

Wiadomo, że bierze udział w ochronie mózgu przed stresem oksydacyjnym. Takahashi-niki K i in. znaleziono 4 mutanty powiązane z DJ-1, z których dwie były mutacjami homozygotycznymi (L166P, M26I0) i dwie mutacjami heterozygotycznymi (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki i in., 2004). Po mutacji normalna funkcjonalność białka, taka jak działanie przeciwutleniające i neuroprotekcyjne, zostaje utracona.

PARK8: Locus PARK8 zidentyfikowano na chromosomie 12q12, związanym z LRRK2 (kinaza powtórzeniowa bogata w leucynę 2). Pomaga w transporcie pęcherzykowym, interakcji białko-białko, a także w autofagii (Selvaraj i Piramanayagam, 2019). W LRRK2 zaangażowanych jest kilka mutacji, które mogą być odpowiedzialne za fosforylację -synukleiny i tau, kluczowego czynnika związanego z agregacją i akumulacją rozwiniętego białka w wielu chorobach ND (Zimprich i in., 2004). PARK9: Znajduje się na chromosomie 1p36 i jest powiązany z ATP13A2 (Zimprich i in., 2004). gen ATPazy 13A2).

Wiadomo, że kilka mutacji zmiany sensu powoduje patogeniczność choroby Parkinsona, ale dokładny mechanizm jest nadal nieznany (Klein i Westenberger, 2012). Mutacja w ATP13A2 jest związana nie tylko z PD, ale także z innymi chorobami ND, takimi jak zespół Kufora-Rabefa i neuronalne lipofuscynozy ceroidowe. Podobnie PARK10 zidentyfikowany na chromosomie 1p32 pozostaje do powiązania z genem. Oprócz wszystkich tych genów powodujących PD, za pomocą GWAS zidentyfikowano kilka loci PARK pod kątem powodowania patogeniczności u pacjentów z PD.

W niedawnej metaanalizie ponad 800 GWAS znalazło wiele loci powiązanych z chorobą Parkinsona, takich jak CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 i SYT11/RAB25 (Zhang i in. , 2018a). Inne choroby neurodegeneracyjne, w których patologii występują liczne mutacje genowe, to:

4.3. Stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą, zapalną chorobą autoimmunologiczną atakującą OUN. Th1 i Th17 są głównym czynnikiem patogenetycznym, ponieważ wytwarzają cytokiny i chemokiny prozapalne, takie jak IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF-, TNF- i INF- (Jadidi-Niaragh i Mirshafiey, 2011).

Gen funkcjonalny IL-6 znajduje się na chromosomie 7p21; jest odpowiedzialny za aktywację mikrogleju i astrocytów, indukcję cząsteczek adhezji naczyniowo-mózgowej i transport limfocytów B i T przez BBB do OUN. SNP w rs1800975 został uznany za czynnik ryzyka stwardnienia rozsianego. Stwierdzono, że inny ważny gen czynnika prozapalnegoIL-7 jest zlokalizowany na chromosomie 5p13.2, który koduje białko CD127.

Odgrywa kluczową rolę w modulacji limfocytów T. Zaobserwowano również, że przyczynowa zmienność genu SNP rs6897932 w eksonie 6 wpływa na stwardnienie rozsiane. Podobnie warianty IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 i rs11567686 mogą być zaangażowane w podatność genetyczną na stwardnienie rozsiane (Benesova i in., 2018). Ponadto HLA (antygen ludzkich leukocytów) DRB1*1501 jest jednym z głównych genów, które uważa się za powiązane ze stwardnieniem rozsianym (Alcina i in., 2012).

4.4. Stwardnienie zanikowe boczne

ALS jest śmiertelną, postępującą chorobą Alzheimera. Istnieje mnóstwo genów powiązanych z ALS: gen SOD1 znajduje się na chromosomie 21q22.1 i udokumentowano, że ma ponad 150 mutacji, które są rozproszone po całym ulegającym translacji białku.

Takie nieprawidłowe agregaty białkowe, gdy się nagromadzą, mogą skutkować śmiercią neuronów ruchowych, prowadząc do rozwoju fenotypu ALS. Spośród wszystkich genów mutacja genetyczna w samym SOD1 odpowiada za aż 20% rodzinnego ALS.

Drugim ważnym genem związanym z ALS jest TARDBP zlokalizowany na chromosomie 1 i kodujący białko TDP-43, które odgrywa ważną rolę w regulacji składania i transportu RNA. Stwierdzono, że w neuronach rozregulowanych/patologicznych TDP-43 ulega ubikwitynacji w agregatach tworzących cytoplazmę (Jeon i in., 2019).

W badaniu wykazano, że zmiana pojedynczej pary zasad w pozycji 1028 (A1028G) w TDP-43 ma wpływ na rodzinne ALS (Yokoseki i in., 2008). Inne zmutowane geny zaangażowane w postęp ALS to ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 i TBK1 (Taylor i in., 2016).

4,5. choroba Huntingtona

HD to śmiertelna choroba jednogenowa, która obejmuje mutację w potrójnym powtórzeniu CAG w punkcie początkowym eksonu w genie HTT na chromosomie 6. Z HD powiązano prawie 10–35 nieprawidłowych powtórzeń (Ghosh i Tabrizi, 2018).

Taki gen po translacji tworzy białko cytotoksyczne (w tym przypadku Huntingtin) z długimi szlakami poliglutaminowymi. Krótko mówiąc, można stwierdzić, że wszystkie choroby neurogeneracyjne w taki czy inny sposób są powiązane z wieloma genami i mają wieloczynnikowe pochodzenie. Mutacja genu w jednej chorobie może być czynnikiem ryzyka drugiej choroby.

W rezultacie potrzebne są jeszcze dalsze badania w dziedzinie genetyki, aby lepiej zrozumieć patologiczną rolę genów związanych z chorobą Parkinsona. Geny wspomniane powyżej zostały pokrótce podsumowane w Tabeli 1.

5. Polifarmakologia

Każda cząsteczka leku dostępna na rynku farmaceutycznym jest związkiem chemicznym zbudowanym z licznych heterocyklicznych rusztowań podstawionych różnymi grupami funkcyjnymi.

Grupy funkcyjne wraz ze stereochemią określają docelowe powinowactwo cząsteczki leku. Specyficzna interakcja lek-cel daje efekt terapeutyczny, a jednocześnie niezamierzona interakcja lek-cel może prowadzić do poważnych skutków ubocznych.

Polifarmakologia to szeroki termin, który odnosi się do pojedynczego leku działającego na wiele celów lub kombinacji leków, które mogą modulować wiele celów jednocześnie w celu złagodzenia patogennych objawów konkretnej choroby (Reddy i Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini i in. , 2020). Program odkrywania leków w poprzednich latach skupiał się głównie na „strategii jeden lek – jeden cel”.

Jednakże niepowodzenie jakiegokolwiek pojedynczego jednofunkcyjnego leku celowanego w wykazywaniu znacznych korzyści terapeutycznych w złożonych schorzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona, prowadzi do stopniowego przejścia w kierunku odkrywania leków polifarmakologicznych.

Ponadto wieloczynnikowy charakter ND i ciekawość odkrycia możliwych działań niepożądanych dla obecnych leków terapeutycznych (zmiana przeznaczenia leku) stanowią dodatkowy czynnik motywujący do przejścia na podejście polifarmakologiczne w leczeniu ND.

5.1. Podejście polifarmakologiczne z jednym lekiem i wieloma celami

Leki sklasyfikowane w tej grupie nazywane są również ligandami ukierunkowanymi na wiele celów (MTDL) lub po prostu ligandami/lekami ukierunkowanymi na wiele celów (Albertini i in., 2020). MTDL w porównaniu z już istniejącymi pojedynczymi, jednofunkcyjnymi lekami celowanymi mogą działać na wiele szlaków sygnalizacyjnych w tym samym czasie, w wyniku czego MTDL wykazują większą skuteczność terapeutyczną, przypisywaną ze względu na ich mechanizmy synergistyczne lub addytywne.

Ponadto zmniejsza się ryzyko wystąpienia oporności na leki w wyniku innych biologicznych mechanizmów kompensacyjnych i mutacji genów (Van der Schyf, 2011). MTDL są terminem zagranicznym i można je dalej podzielić na 1) współligandy i 2) ligandy hybrydowe.

Techniczne porównanie obu klas ligandów przedstawiono na ryc. 3. W poniższej sekcji omówiono kilka MTDL, które nie zostały jeszcze zatwierdzone, ale mogą wykazywać korzyści terapeutyczne w różnych stanach chorobowych.

For more information:1950477648nn@gmail.com