Ocena roli i wpływu interakcji leków oraz zmiany ich przeznaczenia w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, część 5

6. Leki ponownie przeznaczone dla ND

6.1. Zmiana przeznaczenia zatwierdzonych leków na ND

Chociaż od kilkudziesięciu lat do chwili obecnej nastąpił duży postęp w dziedzinie odkrywania leków, nadal istnieją pewne wyzwania związane z całkowitym wyleczeniem wielu chorób.

Wraz ze wzrostem długości życia ludzi problemy z pamięcią u osób starszych stają się coraz większym problemem. Choroba i pamięć są ze sobą ściśle powiązane. Chociaż niektóre choroby mogą niekorzystnie wpływać na pamięć, pozytywne nastawienie i zdrowe nawyki mogą poprawić naszą pamięć.

Przede wszystkim problemy psychiczne, takie jak depresja i stany lękowe, są ściśle powiązane z objawami utraty pamięci. To pokazuje, że zdrowie psychiczne ludzi jest ściśle powiązane z pamięcią. Dlatego musimy utrzymywać pozytywne nastawienie, odważnie stawiać czoła niepowodzeniom i trudnościom, często komunikować się z przyjaciółmi, utrzymywać dobre relacje międzyludzkie oraz zapewniać sobie poczucie komfortu i relaksu.

Po drugie, nie można ignorować wpływu zdrowia fizycznego na pamięć. Choroby przewlekłe, takie jak cukrzyca, wysokie ciśnienie krwi i choroby serca, są powiązane z utratą pamięci. Dlatego powinniśmy skupić się na zapobieganiu tym chorobom. Utrzymywanie zdrowych nawyków żywieniowych, takich jak regularne jedzenie i spanie, zdrowa dieta i odpowiednia aktywność fizyczna, może pomóc zwiększyć odporność naszego organizmu, a tym samym poprawić pamięć.

Krótko mówiąc, pamięć i choroby są ze sobą ściśle powiązane, ale mamy środki zapobiegawcze. Możemy poprawić naszą pamięć, utrzymując pozytywne nastawienie, utrzymując zdrowy tryb życia, lecząc choroby na czas oraz zwracając uwagę na odżywianie i inne środki. Osoby takie jak osoby starsze, dzieci i studenci powinny zawsze zwracać uwagę na te kwestie, aby chronić swoje zdrowie i jakość życia. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Wprowadzenie nowego leku na rynek w ramach programu odkrywania nowego leku zajmuje ponad 10–12 lat, a proces ten wiąże się z dużymi inwestycjami finansowymi (Parvathaneni i in., 2019). Nowy lek musi także przejść rygorystyczne procesy regulacyjne, zanim zostanie dopuszczony do obrotu.

Co roku do badań przedklinicznych trafia wiele cząsteczek, ale tylko kilka (1 na 10000cząsteczek) z nich może utorować drogę do badań klinicznych (Basavaraj i Betageri, 2014). Ograniczenia związane z odkrywaniem nowego leku zachęcają firmy farmaceutyczne i badaczy do wykorzystywania już zatwierdzonych cząsteczek leków do nowych wskazań.

Badane cząsteczki leków, które nie wykazały skuteczności w określonych z góry wskazaniach, mają również szansę na swoją skuteczność w nowych wskazaniach (Parvathaneni i in., 2019; Pushpakom i in., 2019). Ta strategia polegająca na wykorzystaniu już zatwierdzonych lub badanych cząsteczek leku do nowych wskazań jest znana jako zmiana przeznaczenia/repozycjonowania/ponownego profilowania leku (Martin i Bowden, 2019).

Niezaspokojone potrzeby kliniczne stały się jedną z przeszkód w skutecznej terapii wielu chorób, takich jak rak, ND itp. Koncentrowanie się wyłącznie na ND, w tym PD, AD itp., jest wyniszczające, ponieważ ich patofizjologia obejmuje heterogeniczne mechanizmy molekularne (Gitler i in., 2017).

ND jest spowodowana postępującą dysfunkcją i utratą neuronów, co prowadzi do upośledzenia funkcji motorycznych i/lub poznawczych (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein i Harris, 2015). Różne agencje regulacyjne zatwierdziły różne leki do leczenia różnych typów chorób psychicznych. Wiadomo jednak, że większość z nich zapewnia złagodzenie objawów wraz z ograniczeniem funkcji poznawczych i motorycznych (Hilbush i in., 2005).

Aby terapia ND była skuteczna, cząsteczki leku muszą oddziaływać na mechanizmy molekularne zaangażowane w rozwój i postęp choroby. Niedawne badania kliniczne wykazały niepowodzenia nowo opracowanych metod leczenia modyfikujących leki, co skłania firmy farmaceutyczne i badaczy do skupiania się na zmianie przeznaczenia leków w leczeniu chorób psychicznych.

Badania kliniczne tych leków o zmienionym przeznaczeniu wykazały obiecujące wyniki w leczeniu chorób psychicznych.

6.2. Zalety i wyzwania związane ze zmianą przeznaczenia leków

6.2.1. Korzyści związane ze zmianą przeznaczenia leków

Jedną z ważnych zalet zmiany przeznaczenia leku jest to, że proces zatwierdzania przez organy regulacyjne staje się łatwiejszy w porównaniu z nowymi jednostkami farmaceutycznymi. Dzieje się tak dlatego, że już zatwierdzone leki mają akceptowany poziom bezpieczeństwa i tolerancji u ludzi, co prowadzi do zmniejszonego ryzyka niepowodzenia (Jourdan i in., 2020). Już ustalone bezpieczeństwo pozwoli uniknąć nieprzewidzianych przeszkód na etapach próbnych (Strittmatter, 2014).

Okres wymagany do opracowania leku zostanie skrócony ze względu na dostępność różnych zbiorów danych związanych z analizą przedkliniczną, w tym w niektórych przypadkach bezpieczeństwem i opracowaniem receptury (Pushpakom i in., 2019).

Inną ważną zaletą jest mniejsza ilość inwestycji w rozwój leku, ale będzie to zależeć od etapu rozwoju i procesu repozycjonowania kandydata na lek, którego pozycja została zmieniona. Te korzyści wynikające ze zmiany przeznaczenia dodatkowo zwiększają prawdopodobieństwo wprowadzenia na rynek kandydatów na leki o zmienionym przeznaczeniu.

Należy jednak wziąć pod uwagę pewne czynniki, w tym postać użytkową, postać dawkowania i drogę podania leku ponownie przeznaczonego, ponieważ czynniki te mogą mieć wpływ na profil bezpieczeństwa leku. Dlatego w takich przypadkach konieczna jest ponowna ocena bezpieczeństwa (Jourdan i in., 2020).

6.2.2. Wyzwania związane ze zmianą przeznaczenia leków

Różne leki zostały z sukcesem przystosowane do leczenia kilku schorzeń; jednak nie zawsze jest to owocne w przypadku wszystkich leków, których przeznaczenie jest zmienione. Zmiana przeznaczenia leku stwarza pewne wyzwania, jeśli chodzi o kwestie patentowe i aspekty regulacyjne, a także bariery organizacyjne (Pushpakom i in., 2019).

6.2.2.1. Rozważania patentowe.

Jeżeli lek repozycjonowany nie posiada akceptacji rynkowej, dla podmiotu repozycjonującego korzystne staje się złożenie wniosku o ochronę patentową leku repozycjonowanego w nowym wskazaniu. Jednakże leki stosowane do zmiany położenia nie są nowe, dlatego może istnieć stan techniki, co może sprawić, że lek przeznaczony do tego celu nie będzie podlegał opatentowaniu (Ashburn i Thor, 2004).

W przypadku leków nieopatentowanych istnieje inny problem związany ze stosowaniem preparatów i postaci dawkowania stosowanych przez producentów leków generycznych.

Dzieje się tak dlatego, że producent leków generycznych stosuje strategię „skąpego oznakowania”, zgodnie z którą legalnie oznacza swój produkt leczniczy generyczny jako jedyny i nie posiadający opatentowanych wskazań. Może to prowadzić do zmniejszenia rentowności, ponieważ mogą wystąpić trudności w zaprzestaniu stosowania leku poza wskazaniami rejestracyjnymi w przypadku nowo opatentowanych, zmienionych wskazań (Pushpakom i in., 2019).

6.2.2.2. Aspekty regulacyjne. Aspekty regulacyjne są kluczowymi elementami podczas zmiany pozycji leków. Dostępne są różne ścieżki regulacyjne w zależności od agencji regulacyjnych w zakresie stosowania leków o zmienionej pozycji.

Kilka agencji regulacyjnych oferuje różne okresy wyłączności w zakresie wprowadzania do obrotu leków o zmienionym przeznaczeniu, ale oferowany harmonogram nie jest wystarczający, aby uzyskać z tego przychody i odzyskać pieniądze zainwestowane w zmianę przeznaczenia kandydatów na leki (Pritchard i in., 2017; Breckenridge i Jacob, 2019). .

6.2.2.3. Bariery organizacyjne w branży farmaceutycznej.

Wiele gałęzi przemysłu farmaceutycznego pracuje nad ponownym przeznaczeniem leków w obszarach innych niż główny obszar chorobowy. W takich przypadkach branże te współpracują z organizacjami akademickimi i mniejszymi firmami biotechnologicznymi (Pushpakom i in., 2019; Novac, 2013).

Branże borykają się z pewnymi barierami organizacyjnymi, gdy obszar zainteresowania organizacji nie pokrywa się z oczekiwaniami branży oraz jeśli przedmiot zainteresowania został wycofany z działów organizacyjnych badań i rozwoju (R&D), co prowadzi do braku wsparcia dla nowego wskazania (Ashburn i Thor, 2004).

Doprowadziło to do braku personelu, który mógłby pracować nad projektami mającymi na celu zastosowanie leku na wyznaczonym obszarze chorobowym, a także do braku funduszy i zasobów na rozwój idei w branży. Bariery te można pokonać poprzez wykorzystanie zewnętrznych źródeł finansowania zasoby, takie jak organizacje produkujące na zlecenie, nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii i wsparcie regulacyjne (Pushpakom i in., 2019).

6.3. Uwzględnienie własności intelektualnej w przypadku leków o zmienionym przeznaczeniu

Firmy farmaceutyczne pracujące nad ponownym przeznaczeniem leku starają się o ochronę patentową, aby uzyskać okres wyłączności po komercjalizacji, aby uzyskać przychody w zamian za inwestycje poczynione w komercjalizację cząsteczek leku o ponownym przeznaczeniu (Cavalla, 2013).

Jak stwierdzono wcześniej, zdolność patentowa leku o zmienionym przeznaczeniu może stanowić wyzwanie, ponieważ leki te nie są nowe dla badaczy, dlatego też mogą istnieć rozwiązania ze stanu techniki. Wcześniejsze istnienie takich patentów może stać się przeszkodą w komercjalizacji takich leków o zmienionej pozycji (Ashburn i Thor, 2004). Istnieją jednak różne sposoby poradzenia sobie z tą sytuacją podczas składania wniosku patentowego na leki o zmienionym przeznaczeniu.

Jednym z nich jest ochrona patentowa na podstawie składu materii (COM) produktu. Ten rodzaj patentu jest uważany za najsilniejszą strategię ochrony patentowej. Obejmuje aktywne składniki farmaceutyczne (API) zawarte w produkcie, nowe receptury i mechanizmy dostarczania leku.

Niemniej jednak wniosek o skład substancji do API i preparatów następuje na wczesnym etapie rozwoju nowego produktu leczniczego, co prowadzi do krótkiego okresu ważności patentu do momentu dotarcia produktu na rynek w porównaniu z czasem i pieniędzmi zainwestowanymi w wprowadzenie tego produktu na rynek (Smith , 2011).

Barierę tę można pokonać dzięki nowej ochronie COM za pomocą włączenia nowej jednostki chemicznej podlegającej opatentowaniu do produktu leczniczego o zmienionej pozycji, a mechanizmy dostarczania mogą stanowić opatentowaną lub podlegającą opatentowaniu kombinację API.

W niektórych przypadkach lek, którego pozycja została zmieniona, byłby nieopatentowany, a zatem generyczny (Smith, 2011). W takich sytuacjach osoba zajmująca się repozycjonowaniem może złożyć wniosek patentowy na metodę stosowania (MOU) lub jedynie patent na „stosowanie”, zwłaszcza jeśli lek nigdy nie był wprowadzony do obrotu (Ashburn i Thor, 2004).

6.4. Względy regulacyjne dotyczące leków o zmienionym przeznaczeniu

W przypadku opracowywania leków o zmienionym przeznaczeniu ważnym elementem są względy regulacyjne. Biorąc pod uwagę dwa główne rynki regulacyjne: Europę i Stany Zjednoczone (USA), rodzaje wniosków, ścieżki składania wniosków regulacyjnych i korzyści z tytułu wyłączności różnią się, co omówiono w następnej części artykułu.

W Stanach Zjednoczonych nowe zastosowanie leku dzieli się na różne typy chemiczne, w tym nowe zastosowanie leku (NDA) typu 1 (nowa jednostka molekularna), typ NDA-2 (nowy składnik aktywny lub nowa pochodna), typ NDA-3 (nowa postać dawkowania), typ NDA-4 (nowa kombinacja leków), typ NDA-5(nowy preparat lub nowy producent), typ NDA-6 (nowe wskazanie).

Wnioski te można składać w ramach trzech możliwych ścieżek regulacyjnych, tj. 505(b)(1), 505(b)(2) i 505(j) (Murteira i in., 2014). W przypadku drobnych zmian, takich jak etykietowanie, nowe postacie dawkowania i moc produktu, który został już zatwierdzony jako NDA, firma musi złożyć dodatkową NDA (Pushpakom i in., 2019).

W Unii Europejskiej wnioski dotyczące leków o zmienionym przeznaczeniu można składać trzema możliwymi drogami, takimi jak wniosek scentralizowany, zdecentralizowany lub wniosek krajowy. Artykuły 6, 8 ust. 3, 10 ust. 3 i art. 10a dyrektywy 2001/83/WE częściowo obejmują różne strategie zmiany przeznaczenia leku (Murteira i in., 2014). Złożenie wniosku regulacyjnego dotyczącego nowego podmiotu chemicznego w USA będzie obejmowało pięć lat jako początkowy okres wyłączności.

Jednak w przypadku wcześniej zatwierdzonej działalności, która wykazała nowe badania kliniczne, np. nowi użytkownicy, otrzymają trzy lata dodatkowej wyłączności. W Europie zgłoszenie nowego podmiotu chemicznego będzie równoznaczne z ośmioletnim zezwoleniem na dopuszczenie do obrotu w tym okresie żaden producent leków generycznych nie będzie mógł korzystać z danych badaczy, natomiast zapewnione zostaną dwa lata lub dwa lata, podczas których producent leków generycznych może opierać się jedynie na danych dostarczonych przez badacza, ale nie może wprowadzić produkt na rynek.

Jeżeli w ciągu ośmiu lat wyłączności badacz zidentyfikuje nowe wskazanie, badacz otrzyma 1 rok dodatkowego okresu wyłączności, biorąc pod uwagę, że to nowe wskazanie zapewnia znaczną wartość w porównaniu z istniejącymi terapiami (Breckenridge i Jacob, 2019).

6,5. Potencjalne leki o zmienionym przeznaczeniu na różne choroby psychiczne

W przypadku ND funkcja komórek nerwowych w mózgu jest w dużym stopniu zaburzona, co pogarsza jakość życia. Jak powiedziano wcześniej, istnieją już różne leki zatwierdzone do leczenia różnych chorób neurodegeneracyjnych, ale mają one na celu jedynie łagodzenie objawów. Brakuje terapii modyfikujących przebieg choroby ze względu na brak pełnego zrozumienia podstawowego mechanizmu działania.

Zmiana przeznaczenia już zatwierdzonych leków otwiera obiecującą drogę terapeutyczną w leczeniu takich wyniszczających chorób psychicznych. W następnej sekcji przedstawiliśmy potencjalne leki o zmienionym przeznaczeniu do leczenia różnych chorób neurodegeneracyjnych.

6.5.1. Choroba Parkinsona

PD jest najczęściej obserwowanym zaburzeniem ruchu. Występuje z powodu utraty neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej pars Compacta (SNpc). Utrata neuronów dopaminergicznych w SNpc prowadzi do niedoboru dopaminy w SNpc, który jest odpowiedzialny za większość objawów PD (Dauer i Przedborski, 2003).

Patofizjologia zespołu PDis nie jest jednak w pełni poznana. Zaobserwowano, że akumulacja ciał Lewy’ego stanowi ważny marker w neuropatologii choroby Parkinsona (Reddy i in., 2014). Obecna terapia opiera się na lekach dopaminergicznych i nie ma ustalonych opcji terapeutycznych modyfikujących przebieg choroby w przypadku PD (Athauda i Foltynie, 2018).

Istnieją również działania niepożądane związane z dostępnymi terapiami, np. dostarczanie dopaminy w obszarze poza prążkowiem, słaba przepuszczalność przez barierę krew-mózg i różnice w wchłanianiu (Stoker i Barker, 2020).

Wskazuje to na większą liczbę niezaspokojonych potrzeb klinicznych w zakresie leczenia PD, a jedną z możliwości przezwyciężenia takich niezaspokojonych potrzeb klinicznych jest zmiana przeznaczenia już zatwierdzonych leków.

For more information:1950477648nn@gmail.com