Ocena roli i wpływu interakcji leków oraz zmiany ich przeznaczenia w zaburzeniach neurodegeneracyjnych Część 4

5.1.1. MTDL w AD

Obecny schemat leczenia AD zatwierdzony przez FDA składa się z inhibitorów acetylocholinoesterazy lub antagonistów NMDA. Chociaż choroba Alzheimera jest dobrze znana od wielu dziesięcioleci, cykl odkrywania nowych leków pozostaje ryzykowny, w związku z czym obecna terapia jest ograniczona i skuteczna tylko w pewnym stopniu.

Leki na AD są szeroko stosowane w leczeniu choroby Alzheimera, a ich głównymi składnikami są inhibitory cholinoesterazy. Według badań leki na AD mogą znacząco poprawić pamięć i zdolności poznawcze pacjentów. Jest to szczególnie ważne dla osób cierpiących na zaburzenia pamięci.

Mechanizm działania leków na AD polega na hamowaniu aktywności cholinoesterazy, zwiększając w ten sposób uwalnianie dopaminy i noradrenaliny, promując w ten sposób aktywację neuronów i regenerację komórek mózgowych. Efekty te pomagają poprawić funkcje poznawcze i pamięć, umożliwiając pacjentom lepsze przetwarzanie informacji i przywoływanie przeszłych wydarzeń.

Ponadto leki na AD mogą również spowalniać śmierć i zwyrodnienie neuronów w mózgu, zapobiegać zaostrzeniu choroby, a jednocześnie zwalczać powstawanie stresu oksydacyjnego w mózgu oraz chronić funkcję i strukturę komórek mózgowych .

Krótko mówiąc, leki na AD są jednymi z najskuteczniejszych leków w leczeniu choroby Alzheimera, mogą skutecznie poprawiać pamięć i zdolności poznawcze pacjentów oraz spowalniać proces neurodegeneracji. Chociaż niektóre badania wykazały, że leki na AD mają pewne skutki uboczne, ogólnie rzecz biorąc, ich pozytywne skutki są ważniejsze niż ich negatywne skutki. Dlatego zaleca się, aby osoby z zaburzeniami pamięci aktywnie współpracowały z lekarzem i racjonalnie stosowały leki na AZS, aby skutecznie przywrócić pamięć. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

MTDL utworzone z już ustalonych i zatwierdzonych leków to kolejna strategia przyjęta przez wiele firm badawczych w poszukiwaniu skutecznego leczenia.

5.1.1.1. Współlek ibuprofen-kwas liponowy.

Od dawna kojarzono, że NLPZ i ich przewlekłe stosowanie są stosowane w leczeniu AD ze względu na ich potencjał przeciwzapalny i zdolność do przekraczania BBB (Imbimbo i in., 2010; Van Dam i in., 2010).

Podobnie kwas alfa-liponowy dostępny na rynku jako codzienny suplement jest superprzeciwutleniaczem posiadającym zdolność przenikania BBB (Packer i in., 1995). Grupa alkilodiaminowy zastosowana jako łącznik może z powodzeniem połączyć oba związki poprzez utworzenie metabolicznie rozszczepialnej grupy amidowej.

Współlek tego rodzaju (kwas ibuprofen-alfa liponowy) wykazywał lepszy profil przeciwutleniający in vitro wraz ze zwiększonymi właściwościami przeciw agregacji amyloidu in vivo niż same związki macierzyste. Ponadto związek powinien wykazywać większą przenikalność BBB ze względu na maskowanie polarnych grup kwasu karboksylowego (Sozio i in., 2010).

5.1.1.2. Współleki i hybrydy na bazie takryny. Takryna była pierwszym lekiem antycholinoesterazy zatwierdzonym przez FDA do leczenia choroby Alzheimera (Crismon, 1994). Jednakże ze względu na pojawienie się działań niepożądanych związanych z hepatotoksycznością została później wycofana z rynku.

Ostatnie badania wykazały, że modyfikacja wolnej pierwszorzędowej grupy aminowej w takrynie znacznie zmniejsza jej potencjał hepatotoksyczny. W rezultacie wszystkie leki i hybrydy na bazie takryny wykorzystują pierwszorzędową grupę aminową do przyłączenia odstępnika w celu zmniejszenia hepatotoksyczności. Zdecydowana większość związków wykazujących właściwości antyamyloidogenne, anty-BACE1, przeciwutleniające i hamujące MAO została powiązana z takryną (Gonzalez i in., 2019; Wuet al., 2017).

Powstałe MTDL wykazały doskonały profil danych in vitro. Szczegóły dotyczące wspomnianych współleków zostały dokładnie wyjaśnione przez Wu i in. w swoim przeglądzie (Wu i in., 2017).

5.1.1.3. MTDL syntetyzowane przez połączenie dwóch lub więcej leków. Memoquine to MTDL powstały w wyniku hybrydyzacji poliaminy pochodzącej z protaminy i 1,4 benzochinonu z koenzymu Q10 (Dias i Viegas, 2014).

Badania in vitro i in vivo wykazały doskonały potencjał przeciwbólowy i przeciwutleniający Memochiny. Co więcej, stwierdzono również, że zmniejsza obciążenie A42 wraz z aktywnością anty-BACE1 (Capurro i in., 2013). Ostatnio antagonizm receptora 5HT6 okazał się również skutecznym celem w leczeniu AD. Antagonizm 5HT6 uznawany jest za procholinergiczny, stąd połączenie tej właściwości z inhibitorem antycholinesterazy może okazać się synergiczne w zwalczaniu choroby Alzheimera.

Mając to na uwadze, opracowano idalopirdynę, która powstaje w wyniku połączenia farmakoforu tryptaminy powstałego z antagonistą receptora 5HT6 i benzyloaminą (inhibitorem bólu). Lek jest nadal badany, jednak III faza badania klinicznego przeprowadzonego w 2017 roku dla idalopirdyny nie wykazała żadnego statystycznie istotnego skutku w łagodzeniu pogorszenia funkcji poznawczych (Andrews i in., 2018; Atri i in., 2018).

5.1.2. MTDL w PD

PD, podobnie jak AD, jest złożoną, wieloczynnikową chorobą ND. Chociaż lista leków zatwierdzonych przez FDA na chorobę Parkinsona jest większa niż na AD, nadal nie znaleziono jednego leku docelowego, który mógłby modyfikować przebieg choroby.

Znaczenie polifarmakologii w leczeniu PD sięga lat 70. XX wieku, kiedy FDA zatwierdziła amantadynę (lek przeciwwirusowy) do leczenia PD.

Obecnie amantadyna jest powszechnie stosowana w celu łagodzenia objawów choroby Parkinsona, takich jak drżenie i sztywność, ten klasyczny przykład wskazuje na znaczenie polifarmakologii w zmianie przeznaczenia leku. Poniżej omówiono wieloleki, które zostały strategicznie opracowane i okazały się skuteczne w różnych badaniach in vitro i in vivo.

5.1.2.1. MTDL na bazie L-dopy. L-dopa wraz z karbidopą w połączeniu o ustalonej dawce stanowi złoty standard w leczeniu PD. L-dopa zwiększa poziom dopaminergiczny nigrostriatu, ale jednocześnie jest prooksydantem i może zwiększać stres oksydacyjny w i tak wrażliwych obszarach mózgu.

W rezultacie podjęto wiele prób syntezy MTDL łączących L-dopę z innymi wymiataczami wolnych rodników lub środkami przeciwutleniającymi, takimi jak kwas kawowy, kwas alfa-liponowy i karnozyna (Sozio i in., 2008; Di Stefano i in., 2006). .

Kwas kawowy i L-dopa skoniugowana z karnozyną nie wykazały znaczących właściwości przeciwutleniających, ale stwierdzono umiarkowane właściwości przeciwutleniające w przypadku leku skoniugowanego kwas lipoikowy z L-dopą.

Ponadto wszystkie trzy wymienione środki wykazały dobrą stabilność i zwiększone uwalnianie LD i DA w mózgu. Ostatnio Franceschelli i in. wykazało potencjał przeciwutleniający i antyapoptotyczny współleku LD-GSH w modelu in vitro (Franceschelli i in., 2019). Badanie wykazało, że współlek GSH-LD zwiększa ekspresję białek antyapoptotycznych, takich jak bcl-2 i jednocześnie zmniejsza białka proapoptotyczne, takie jak Bax i kaspaza-3 poprzez wyzwalanie szlaku PI3K/AKT.

Obecna dostępna literatura na temat MTDL na bazie L-dopy wskazuje, że są potencjalnym środkiem terapeutycznym, jednakże należy przeprowadzić więcej badań in vivo w celu potwierdzenia wyników.

5.1.2.2. MTDL syntetyzowane przez połączenie dwóch lub więcej leków. M30 nowatorski MTDL powstaje w wyniku strategicznego połączenia ugrupowania propylogiloaminy obecnego w rasagilinie zatwierdzonej przez FDA w ugrupowanie przeciwutleniacza/chelatora żelaza, tj. 8-hydroksychinolina. Badania in vitro i in vivo M30 wykazują silną aktywność zmiatacza wolnych rodników wraz z hamowaniem selektywnych w mózgu MAO-A i MAO-B.

Co więcej, jego zdolność in vivo do przywracania neuronów paminergicznych i stabilizowania potencjału błony mitochondrialnej w modelu PD indukowanej MPTP sprawia, że ​​m30 jest potencjalnym środkiem terapeutycznym do stosowania w PD (Youdim i Oh, 2013; Youdim i in., 2014).

5.1.3. MTDL w MSMS to przewlekła, postępująca choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się zmianami demielinizacyjnymi i zapaleniem układu nerwowego. Powikłania występujące w stwardnieniu rozsianym można przypisać różnym cytokinom zapalnym uwalnianym przez limfocyty naciekające miąższ mózgu.

Ponadto transformacja mikrogleju i astrocytów do ich reaktywnego fenotypu w procesie zwanym mikroglejozą/astrogliozą dodatkowo przyczynia się do gromadzenia się mediatorów prozapalnych i zapalnych. Obecnie dostępne możliwości leczenia stwardnienia rozsianego skupiają się wyłącznie na zapaleniu układu nerwowego i pomijają inne powikłania.

W rezultacie istnieje zapotrzebowanie na alternatywne podejście terapeutyczne, które mogłoby być ukierunkowane na demielinizację, polaryzację mikrogleju, neurodegenerację i zapalenie układu nerwowego. Jednoczesne ukierunkowanie na wymienione patomechanizmy byłoby możliwe jedynie przy zastosowaniu podejścia polifarmakologicznego, dlatego też ostatnio przeprowadzono wiele badań w tej dziedzinie (Ghasemi i in., 2017; Dobson i Giovannoni, 2019).

Całkiem niedawno Rossi i współpracownicy opracowali nowy lek na stwardnienie rozsiane, łącząc kwas alfa-linolenowy (ALA) z kwasem walproinowym za pomocą wiązania alkilodiaminy (Rossi i in., 2020).

Jak omówiono wcześniej, takie wiązania strategicznie tworzą grupy amidowe poprzez reakcję z grupami wolnego kwasu w związku macierzystym. Powstały współlek jest trwały i dysocjuje na pojedynczy lek po wejściu do neuronów/mikrogleju/astrocytu przy pomocy enzymów hydrolizujących.

Szczegółowe badanie in vitro przeprowadzone na współleku ALA-VA wykazało, że lek skutecznie blokuje polaryzację mikrogleju w kierunku fenotypu M1 i wykazano również, że sprzyja różnicowaniu komórek prekursorowych oligodendrocytów w oligodendrocyty.

Dodatkowo właściwości neuroprotekcyjne w połączeniu z wysoką przepuszczalnością BBB leku towarzyszącego czynią go obiecującym środkiem w leczeniu stwardnienia rozsianego. Mamy nadzieję, że w przyszłości możliwe będzie przeprowadzenie badań in vivo w celu potwierdzenia wyników in vitro.

5.2. Wiele leków – wiele celów podejście polifarmakologiczne (polipragmazja)

Wielorakie mechanizmy patogenetyczne związane z ND wymagają wielu ukierunkowanych terapii farmakologicznych. MTDL są bardziej skuteczne pod względem farmakokinetycznym i dostosowane do potrzeb pacjenta, ale nie ze wszystkich leków można przekształcić MTDL.

Zatem częściej jako strategię leczenia stosuje się terapię koktajlową lub kombinację leków w ustalonych dawkach. Terapia koktajlowa to połączenie wielu postaci dawkowania zawierających różne API, podczas gdy kombinacja ustalonych dawek to pojedyncza postać dawkowania zawierająca wiele API. Z punktu widzenia odkrywania leków podejście skojarzone jest mniej ryzykowne i skuteczniejsze w odniesieniu do zmian klinicznych w porównaniu z MTDL.

Jednakże główną wadą podejścia polifarmakologicznego „wiele leków – wiele celów” jest potencjalny zakres wywoływania interakcji lek-lek i niepożądanych skutków ubocznych. Poniżej omówiono kilka kombinacji ustalonych dawek, które mogą być przydatne w różnych stanach neurodegeneracyjnych.

5.2.1. Kombinacja stałych dawek w AD

Inhibitory acetylocholinoesterazy, takie jak galantamina idonepezil, są najczęściej stosowanymi lekami terapeutycznymi w leczeniu AD. Środki te odwracalnie hamują enzym acetylocholinoesterazy, zwiększając w ten sposób dostępność acetylocholiny w obszarze mózgu.

Uważa się, że taki wzrost poziomu acetylocholiny w synapsach mózgu jest odpowiedzialny za łagodzenie pogorszenia funkcji poznawczych (Annicchiarico i in., 2007; Takeda i in., 2006; Wilkinsonet in., 2004). Z drugiej strony memantyna jest antagonistą receptora NMDA.

Uważa się, że blokując receptory NMDA, zapobiega się ekscytotoksyczności związanej ze śmiercią neuronów (Kutzing i in., 2012; Molinuevo i in., 2005). Badania przedkliniczne przeprowadzone z memantyną wykazały, że działa ona na wiele celów, takich jak receptory BACE1, Amyloid-B, BDNF i NMDA. Dlatego też uznano go za przełomowy lek w leczeniu AD, jednakże badania kliniczne wykazały, że jest on jeszcze mniej skuteczny w łagodzeniu objawów poznawczych w porównaniu z inhibitorami AChE.

Jednak dalsze przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że memantyna jest skuteczna w zmniejszaniu deficytów poznawczych w połączeniu z inhibitorem AChE Donepezil (Deardorff i Grossberg, 2016). Od dawna uważa się, że głównymi mechanizmami patofizjologicznymi choroby Alzheimera są zaburzenia równowagi cholinergicznej i glutaminergicznej. FDC dla memantyny i Donepezilu skutecznie działa zarówno na cel patologiczny, jak i stwierdzono, że wykazuje większe korzyści terapeutyczne w umiarkowanej do ciężkiej postaci choroby Alzheimera niż każdy lek stosowany osobno.

Inną strategią skojarzoną są inhibitory MAO-B, takie jak rasagilina, wraz z inhibitorami acetylocholinoesterazy, takimi jak rywastygmina. Poziom MAO-B w ND ulega zwiększeniu, co powoduje zwiększony metabolizm neuroprzekaźników, takich jak dopamina, co prowadzi do zwiększonego wytwarzania reaktywnych form tlenu, powodując stres oksydacyjny i neurodegenerację (Saura i in., 1994).

Ostatnio sugeruje się również, że zwiększenie poziomu MAO-B zwiększa poziom beta amyloidu (Schedin-Weisset al., 2017). Takie połączenie rasagiliny i rywastygminy jest w tym przypadku bardzo korzystne, ponieważ poprawia funkcje poznawcze i zmniejsza stres oksydacyjny. W oparciu o wspomniane korzyści opracowano związek hybrydowy o nazwie Ladostigil (Weinstock i in., 2000).

Lek wykazał w badaniach przedklinicznych dobre działanie neuroprotekcyjne i hamujące AChE, a obecnie nadal znajduje się w fazie badań klinicznych (Bar-Am i in., 2009).

5.2.2. Skojarzenia o stałej dawce w PD

W leczeniu PD stosuje się różne terapie skojarzone. Niektóre kombinacje leków zatwierdzone przez FDA to lewodopa – karbidopa, lewodopa – benserazyd i lewodopa – karbidopa – entakapon.

Wiadomo, że monoterapia lewodopą jest bardzo skuteczna (Poewe i in., 2010), ale istnieją doniesienia o znaczących skutkach ubocznych i metabolizmie obwodowym, które ograniczają dostarczanie lewodopy do mózgu.

Podawana razem z inhibitorami dekarboksylazy DOPA, takimi jak karbidopa lub benserazyd, lewodopa wykazuje ogromne korzyści, znacznie poprawiając poziom L-DOPA, a następnie dopaminy w mózgu. Inhibitory dekarboksylazy DOPA nie działają szczególnie w taki sposób, aby leczyć chorobę Parkinsona lub nawet zmniejszać objawy choroby, ponieważ nie przekraczają bariery krew-mózg (BBB), ale selektywnie zatrzymują obwodową przemianę lewodopy w dopaminę, zmniejszając w ten sposób skutki uboczne.

Mają także tę zaletę, że skutecznie zmniejszają przewlekłe wahania motoryczne w porównaniu z monoterapią lewodopą (Celesia i Wanamaker, 1976; Ellis i Fell, 2017). Inna kombinacja inhibitorów MAO-B z lewodopą ma tę zaletę, że pozwala na zmniejszenie dawki lewodopy, co technicznie ogranicza efekt odbiegający od docelowego.

Klasa leków zwanych inhibitorami COMT i MAO umożliwia leczenie choroby Parkinsona poprzez zachowanie poziomu dopaminy wytwarzanej endogennie (Salamon i in., 2020; Muller, 2009). Podawane wraz z lewodopą wydłużają czas działania, a także zwiększają t1/2 (okres półtrwania) leku. Uważa się również, że taka kombinacja jest korzystna w zmniejszaniu objawów motorycznych związanych z chorobą Parkinsona. Dodatkowo kombinacja ta zapewnia również korzyść w usuwaniu pozostałości lewodopy (Muller, 2009).

Leki antycholinergiczne i lewodopa są również podawane w skojarzeniu w celu przezwyciężenia braku równowagi dopaminergicznej i cholinergicznej związanej z parkinsonizmem. Nie zaleca się jednak stosowania takich kombinacji u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ mogą powodować stany splątania i upośledzać zdolności poznawcze (Deardorff i Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com