Ocena roli i wpływu interakcji leków oraz zmiany ich przeznaczenia w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, część 7

6.5.2. Choroba Alzheimera

AD stanowi wyniszczającą chorobę neurodegeneracyjną prowadzącą do nieodwracalnego, postępującego upośledzenia funkcji poznawczych, utraty pamięci i niezależności oraz nietypowego zachowania (Vargas i in., 2018).

Nasz mózg to niesamowity i złożony organ zdolny przetwarzać ogromne ilości informacji i tworzyć niesamowite wspomnienia. Czasami jednak możemy zapomnieć o ważnych rzeczach lub nasza pamięć zaczyna się pogarszać, co może mieć wpływ na nasze życie i pracę. Dlatego sposób na poprawę pamięci jest problemem, nad którym musimy się zastanowić i rozwiązać.

Neurorozwój (ND) to podejście, które przyczynia się do rozwoju ludzkiego mózgu. Z wiekiem nasz mózg stopniowo zwalnia, ale to nie znaczy, że nie może się zregenerować. Neurorozwój może pomóc nam poprawić pamięć i koncentrację poprzez ćwiczenia i trening naszego mózgu.

Po pierwsze, podejście neurorozwojowe może zwiększyć elastyczność i zdolności adaptacyjne mózgu. Dzięki różnorodnym treningom stymulującym nasze mózgi mogą stać się bardziej elastyczne, wydajniejsze i szybsze w przetwarzaniu i zapamiętywaniu informacji. Na przykład czytanie, słuchanie muzyki, ćwiczenie gry na instrumentach muzycznych i nauka nowych języków może stymulować zmiany w morfologii i strukturze mózgu, poprawiając w ten sposób pamięć.

Po drugie, rozwój neuronów może poprawić koncentrację. Koncentracja jest jedną z ważnych zdolności ludzkiego mózgu do przetwarzania i zapamiętywania informacji. Brak uwagi może upośledzać pamięć, ale dzięki podejściu neurorozwojowemu możemy poprawić naszą zdolność koncentracji. Na przykład medytacja, Tai Chi, joga i inne metody mogą skutecznie poprawić efektywność koncentracji.

Dodatkowo rozwój układu nerwowego może zwiększać progi poznawcze. Próg poznawczy odnosi się do procesu, w którym przenosimy informacje z pamięci krótkotrwałej do pamięci długotrwałej. Dzięki podejściu neurorozwojowemu możemy zwiększyć możliwości pamięci, trenując nasze mózgi, aby efektywniej przekształcały informacje w pamięć długoterminową.

Ogólnie rzecz biorąc, rozwój neurologiczny jest ściśle powiązany z pamięcią. Dzięki podejściu neurorozwojowemu możemy poprawić naszą pamięć, zwiększając elastyczność mózgu, poprawiając koncentrację i podnosząc progi poznawcze. W prawdziwym życiu możemy zastosować różnorodne metody treningu i ćwiczenia rozwoju neuronów, aby osiągnąć efekt poprawy pamięci. Podejmijmy wyzwanie poprawy pamięci z pozytywnym nastawieniem! Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij Poznaj pamięć krótkotrwałą, jak ją ulepszyć

Cechami molekularnymi AD są zewnątrzkomórkowe odkładanie się płytek amyloidu-beta (A) i wewnątrzkomórkowe występowanie splotów neurofibrylarnych składających się z hiperfosforylowanego tau (Parihar i Hemnani, 2004; Kumar i Singh, 2015).

Częstość występowania AD na świecie wynosi 4–8% i szacuje się, że do roku 2050 liczba osób dotkniętych AD osiągnie 100 milionów (Association, 2012). Pokazuje to niepowodzenie dostępnych opcji leczenia, duże niezaspokojone potrzeby kliniczne, a tym samym zapotrzebowanie na środki modyfikujące przebieg choroby w leczeniu AD.

Niepowodzenie prób opracowania leków lepszych od istniejących, w połączeniu z niepowodzeniem badań klinicznych dotyczących AD, skłoniło do zastosowania strategii zmiany przeznaczenia leku w AD. Te zmienione przeznaczenie leków kandydujących o wysokim priorytecie w oparciu o wyższy poziom dowodów potwierdzających można podzielić na leki przeciwnadciśnieniowe, antybiotyki, leki przeciwcukrzycowe, leki przeciwcukrzycowe, leki przeciwcukrzycowe, i leki przeciwdepresyjne (Corbett i in., 2012).

6.5.2.1. Leki przeciwnadciśnieniowe. W różnych badaniach odnotowano związek między nadciśnieniem a zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera, co wskazuje na możliwość ukierunkowania terapii przeciw nadciśnieniu, a tym samym zmniejszenia ryzyka choroby Alzheimera (Shih i in., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Chociaż istnieje jednocześnie związek pomiędzy nadciśnieniem i chorobą Alzheimera, donoszono również, że ryzyko związane z nadciśnieniem nie wydaje się istotne w późniejszych etapach życia (Qiu i in., 2005).

Sugerowano, że leki przeciwnadciśnieniowe wykazują pewien rodzaj niezależnych mechanizmów neuroprotekcji przeciwko AD, wraz z ich bezpośrednim działaniem na ciśnienie krwi. Za działanie neuroprotekcyjne odpowiadają głównie leki przeciwnadciśnieniowe, blokery receptora angiotensyny (ARB) i blokery kanału wapniowego (CCB) (Corbett i in., 2012).

ARB wykazują działanie neuroprotekcyjne poprzez bezpośrednie działanie na mózg lub poprzez działanie obwodowe. Centralne działanie ARB na mózg obejmuje blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1R) w mózgu lub blokowanie AT1R poza mózgiem.

Różne ARB, takie jak losartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, walsartan i kandesartan, poddano badaniom przesiewowym w celu zbadania ich działania neuroprotekcyjnego w AD i w sposób zależny od dawki wykazały one osłabienie ośrodkowego działania angiotensyny II (Culman i wsp., 2002; Royea iHamel, 2020). Wang i in. zbadali 55 klinicznie zatwierdzonych leków przeciwnadciśnieniowych pod kątem ich działania neuroprotekcyjnego w leczeniu AD przy pomocy pierwotnej hodowli neuronów wytworzonej z myszy Tg2576 AD.

Analiza in vitro wykazała, że ​​walsartan jest jedynym potencjalnym kandydatem do osłabiania oligomeryzacji peptydów A do oligomerycznych peptydów o dużej masie cząsteczkowej, które są odpowiedzialne za pogorszenie funkcji poznawczych. Stwierdzono, że to osłabienie oligomeryzacji peptydów A występuje przy dawce 2-krotnie niższej w porównaniu z dawką stosowaną w terapii nadciśnienia (Wang i in., 2007).

Badanie zostało następnie rozszerzone do modelu myszy Tg2576 AD, w którym podawano walsartan w dawce 10 mg/kg/dzień 6-miesięcznym dzieciom lub 40 mg/kg/dzień dzieciom w 11.5- miesiącu życia -stare myszy.

W wynikach badania zaobserwowano potencjalną korzyść przy dawce 40 mg/kg/dzień (Wang i in., 2007). Najbardziej niezwykły wynik zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym przez Danielyana i wsp., w którym zaobserwowali ochronę walsartaniny przed APP/ Transgeniczny mysi model AD PS1 po podaniu donosowym.

W tym badaniu podawano walsartan donosowo w dawce 10 mg/kg/dzień myszom APP/PS1 przez 2 miesiące, co doprowadziło do 3,7--krotnej redukcji płytek A w porównaniu z myszami leczonymi nośnikiem.

U myszy leczonych walsartanem wykazano również zmniejszenie poziomu różnych cytokin zapalnych w surowicy i zwiększenie poziomu IL-10, która jest odpowiedzialna za tłumienie stanu zapalnego.

Dodatkowo losartan zwiększał także ekspresję hydroksylazy tyrozynowej w prążkowiu, a także w miejscu sinawym (Danielyan i in., 2010). Obiecujące wyniki przedkliniczne dotyczące ARB jako środków neuroprotekcyjnych w leczeniu AD doprowadziły do ​​badań klinicznych niektórych z tych ARB. Zestawienie zakończonych i trwających badań klinicznych podsumowano w Tabeli 2.

Biorąc pod uwagę różne modele przedkliniczne in vivo i in vitro, wykazano obiecujące opcje terapeutyczne losartanu i walsartanu jako potencjalnych kandydatów do neuroprotekcji w chorobie Alzheimera. Jednak wyniki kliniczne różnych ARB są sprzeczne w porównaniu z wynikami przedklinicznych badań in vitro.

Blokery kanału wapniowego (CCB) to kolejna klasa leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych głównie w celu kontrolowania ciśnienia krwi i dławicy piersiowej (Eisenberg i in., 2004). Stwierdzono, że leki te łatwo przenikają przez barierę krew-mózg, wywołując w ten sposób rozszerzenie naczyń mózgowych i powodując zwiększony przepływ krwi do mózgu (Landmark i in., 1995; Hanyu i in., 2007; Forsman i in., 1990).

Anekonda i in. badali wpływ czterech blokerów kanałów wapniowych typu L, w tym diltiazemu, izradypiny, werapamilu i nimodypiny, w celu zbadania ich działania terapeutycznego w AD.

Badanie to przeprowadzono na liniach komórkowych ludzkiego nerwiaka niedojrzałego/MC65. Wszystkie cztery związki wykazują działanie ochronne na te linie komórkowe przed neurotoksycznością wywołaną przez C-końcowy fragment prekursora białka amyloidowego (APP-CTF).

Stwierdzono, że isradypina działa silniej w porównaniu z pozostałymi trzema związkami, które w stężeniu nanomolowym wykazały działanie ochronne przeciwko neurotoksyczności APP-CTF (Anekonda i in., 2011). W innym badaniu przeprowadzonym przez Paris i in. badali wpływ leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak dihydropirydyny i niedihydropirydyny, na produkcję A.

Badanie to przeprowadzono na komórkach jajnika chomika chińskiego, które transfekowano ludzkim APP751. Wyniki badania in vitro wykazały, że spośród wszystkich badanych dihydropirydyny (DHP), amlodypina, nitrendypina i nilwadypina wykazywały hamowanie wytwarzania A, podczas gdy inne nie zmniejszały ani nie zwiększały jego poziomu.

Badania in vivo nitrendypiny i nilwadypiny w transgenicznym mysim modelu choroby Alzheimera (TgPS1/APPsw) wykazały ostre zmniejszenie poziomu A w mózgu wraz ze zwiększonym klirensem A przez barierę krew-mózg.

Spośród innych DHP, najskuteczniejszym lekiem okazała się nilwadypina, która wykazała zmniejszone obciążenie A w mózgach myszy Tg APPsw (Tg2576) i Tg PS1/APPsw, poprawiając zdolności uczenia się i pamięć przestrzenną (Paris i in., 2011).

Obiecujące wyniki niektórych CCB in vitro i in vivo zachęciły do ​​zaangażowania tych CCB u pacjentów z AD u ludzi. Tabela 3 przedstawia podsumowanie badań klinicznych CCB przeprowadzonych na pacjentach z AD.

Różne badania dotyczące CCB przeciwko AD wykazały duży potencjał tych kandydatów w zmniejszaniu częstości występowania AD lub demencji. Istnieje tylko jedno badanie kliniczne dotyczące CCB, tj. z nilwadypiną, które okazało się skuteczne w leczeniu AD.

Badania przedkliniczne i badania kliniczne wykazały skuteczność nitrendypiny, nilwadypiny i nimodypiny w dawkach przepisywanych w klinice. Dowody te wskazują na obiecujący potencjał CCB w leczeniu i zapobieganiu chorobie Alzheimera.

6.5.2.2. Leki przeciwcukrzycowe. Jednym z czynników ryzyka rozwoju AZS jest cukrzyca typu 2. Zależność między cukrzycą typu 2 jest dość złożona, a kluczowymi elementami są insulinooporność oraz szlaki sygnalizacji stanu zapalnego (Mittal i Katare, 2016).

Dostępna literatura ujawniła, że ​​różne przypadki AD związane z cukrzycą typu 2 wykazały hiperfosforylację białek tau, zwiększone stężenie korowej IL-6 i nieprawidłową regulację klirensu poziomów A w porównaniu z osobami bez cukrzycy (Kulstad i wsp., 2006; Freude i in., 2005).

Te rosnące dowody wskazujące na liczne powiązania między cukrzycą typu 2 a chorobą Alzheimera zachęciły do ​​stosowania leków przeciwcukrzycowych w leczeniu choroby Alzheimera. Różne badania wykazały możliwe powiązania między sygnalizacją insuliny a rozwojem choroby Alzheimera. To powiązanie wydaje się być tak istotne, że AD często określa się mianem zaburzenia neuroendokrynnego lub cukrzycy typu 3.

Badania wykazały upośledzenie ekspresji insuliny, insulinopodobnego czynnika wzrostu typu I i II oraz sygnalizacji w mózgach pacjentów z AD (Steen i in., 2005). Insulina i insulinopodobne czynniki wzrostu wykazują działanie neuroprotekcyjne i odpowiadają za regulację fosforylacji białek tau, które są głównym składnikiem splątków neurofibrylarnych występujących w chorobie Alzheimera (Carro i Torres-Aleman, 2004).

Dokomorowe podanie długo działającej insuliny (detemir) w szczurzym modelu choroby Alzheimera ze streptozotocyną (STZ) wykazało działanie neuroprotekcyjne w chorobie Alzheimera poprzez poprawę zachowań poznawczych i zdolności uczenia się (Shingo i in., 2013).

Kilka badań przedklinicznych dotyczących podawania insuliny donosowej na modelach zwierzęcych z chorobą Alzheimera wykazało obiecujące wyniki (Chapman i in., 2018). Sukces badań przedklinicznych doprowadził do przetestowania badań klinicznych insuliny w leczeniu AD.

Obecnie prowadzi się 57 badań klinicznych dotyczących neuroprotekcyjnego działania różnych analogów insuliny u pacjentów z chorobą Alzheimera, z czego 30 badań zakończono, a pozostałe są w toku (Wydział Zdrowia). Powszechnie przepisywany lek przeciwcukrzycowy, metformina będąca abiguanidem, wykazał wzrost wrażliwość na insulinę.

Jednakże stosowanie metforminy w leczeniu AD pozostaje kontrowersyjne ze względu na badania przedkliniczne, które wykazały osłabienie białek tau przez metforminę (Kicksteinet al., 2010; Li i in., 2012), podczas gdy w niektórych badaniach klinicznych zaobserwowano niewielki wzrost ryzyka AZS po leczeniu metforminą (Imfeldet in., 2012; Moore i in., 2013).

Inną klasą syntetycznych leków przeciwcukrzycowych badaną pod kątem ponownego zastosowania w leczeniu AD są tiazolidynediony. Uzasadnieniem stosowania tych leków w AD są oznaki zwiększonej ekspresji receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR) u pacjentów z AD (Kitamura i in., 1999).

Badania przedkliniczne tych środków wykazały osłabienie niektórych patologicznych mechanizmów choroby Alzheimera, głównie zmniejszenie ekspresji genów zapalnych i obciążenia płytkami amyloidowymi (Jiang i in., 2008).

Leki te nie tylko działają na receptor PPAR, ale mają także kilka innych mechanizmów działania, łagodząc w ten sposób neurodegenerację (Perez i Quintanilla, 2015). Wyniki badań klinicznych rozyglitazonu i pioglitazonu wykazały obiecujące wyniki jedynie w przypadku pioglitazonu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera (Cheng i in., 2016).

Peptydy GLP-1, takie jak eksenatyd i liraglutyd, stanowią kolejną klasę leków przeciwcukrzycowych, które poprawiają uwalnianie insuliny. Różne badania wykazały potencjał tych peptydów jako środków neuroprotekcyjnych w leczeniu AD (Cheng i in., 2016). Badania przedkliniczne wykazały neuroprotekcyjne działanie tych peptydów poprzez redukcję patologicznych markerów AD, takich jak obciążenie płytkami A, zmniejszenie aktywacji mikrogleju i poprawę zachowań pamięciowych (McClean i in., 2011; Li i in., 2010b).

Badanie pilotażowe (NCT01255163) z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera wykazało bezpieczeństwo i tolerancję eksenatydu u pacjentów z chorobą Alzheimera.

Jednakże eksenatyd nie wykazał żadnej znaczącej różnicy w porównaniu z placebo pod względem parametrów klinicznych i poznawczych, objętości kory i grubości w skanach MRI oraz surowicy, osocza, płynu mózgowo-rdzeniowego i neuronalnych pęcherzyków zewnątrzkomórkowych (EV) w osoczu, z wyjątkiem zmniejszenia A 42 w EV (Mullins i in. in., 2019). Obecnie w Imperial College w Londynie trwają badania kliniczne liraglutydu (NCT01843075) na dużej populacji pacjentów z chorobą Alzheimera.

6.5.2.3. Antybiotyki.

Najnowsze dowody sugerują związek między dysbiozą drobnoustrojów w jelicie a rozwojem choroby Alzheimera (Jianget al., 2017). Coraz więcej dowodów na związek między drobnoustrojami jelitowymi a mózgiem doprowadziło do badań nad antybiotykami w leczeniu choroby Alzheimera.

Jednak tylko niektóre antybiotyki dały nadzieję, że zmniejszenie zapalenia układu nerwowego związanego z dysbiozą może zapewnić korzystne efekty w chorobie Alzheimera. Antybiotyki, takie jak ryfampicyna (Yulug i in., 2018), minocyklina (Budni i in., 2016) i rapamycyna (Wang i in., 2014) w modelu ADanimal wykazały zmniejszenie poziomu A w mózgu, zapalenie cytokiny i aktywacja mikrogleju.

Chociaż te antybiotyki wykazały działanie przeciwzapalne i poprawę funkcji poznawczych w modelach zwierzęcych z AD, ale wykazały kontrowersyjne wyniki w przypadku AD (Angelucci i in., 2019).

6.5.2.4. Leki przeciwdepresyjne. Różne badania wykazały, że depresja jest czynnikiem ryzyka rozwoju choroby Alzheimera, zwłaszcza jeśli depresja zostanie zaobserwowana w ciągu dwóch lat od rozpoznania demencji (Ownby i in., 2006).

Zaobserwowano, że częstość występowania depresji współistniejącej z AD wynosi 30–50% (Aboukhatwa i in., 2010). Postulowano kilka mechanizmów patologicznych, które zapewniły mechanistyczny związek między tymi dwiema chorobami. Należą do nich zmniejszenie liczby neuronów miejsca sinawego i centralnego jądra szwu (Aboukhatwa i in., 2010; Zweig i in., 1988).

W przypadku depresji prowadzi to do uwolnienia dużych ilości glikokortykosteroidów, które działają niekorzystnie na hipokamp i powodują rozwój objawów demencji (Sapolsky, 2000).

Depresja i stres mogą być odpowiedzialne za zmniejszenie neurogenezy (Warner-Schmidt i Duman, 2006). Ograniczenie neurogenezy prowadzi do rozwoju objawów podobnych do choroby Alzheimera, takich jak zdobywanie i przechowywanie informacji (Verret i in., 2007).

Kilka badań wykazało rolę leków przeciwdepresyjnych w neurogenezie w mózgu, szczególnie w dwóch obszarach zakrętu zębatego hipokampa; strefę podziarnistą i strefę podkomorową, które odgrywają istotną rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu (Abrous i in., 2005; Pechnick i in., 2011; Dumanet in., 2001; Malberg i in., 2000).

Leki przeciwdepresyjne podzielono na różne klasy, takie jak inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Różne leki z każdej klasy leków przeciwdepresyjnych wykazały neurogenezę w różnych modelach zwierzęcych poprzez różne mechanizmy działania (Kim i in., 2013).

SSRI stanowią interesującą klasę leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do innych leków przeciwdepresyjnych ze względu na udział układu serotoninergicznego w zatrzymywaniu pamięci i poprawie zdolności uczenia się. Wykazano, że leki z grupy SSRI opóźniają wystąpienie AD (Mdawar i in., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com