Genetyczny wgląd w związek przyczynowy między aktywnością fizyczną a funkcjonowaniem poznawczym

Aktywność fizyczna i funkcjonowanie poznawcze są ze sobą silnie powiązane. Jednakże związki przyczynowe leżące u podstaw tego związku są nadal niejasne. Aktywność fizyczna może poprawić funkcje mózgu, ale zdrowe funkcje poznawcze mogą również sprzyjać zaangażowaniu w aktywność fizyczną. W tym miejscu oceniliśmy dwukierunkowe związki między aktywnością fizyczną a ogólnym funkcjonowaniem poznawczym, stosując utajoną dziedziczną randomizację mendlowską z czynnikiem zakłócającym (LHC-MR). Dane o powiązaniach uzyskano z dwóch szeroko zakrojonych badań asocjacyjnych obejmujących cały genom (UK Biobank i COGENT) dotyczących umiarkowanej, energicznej i średniej aktywności fizycznej mierzonej akcelerometrem (N= 91,084) oraz funkcjonowania poznawczego (N{{6 }},841).

Mózg to centralny układ nerwowy ludzkiego ciała, który odpowiada za niezwykle ważne zadania, takie jak regulacja i kontrola myślenia, odczuwania i zachowania. Wśród funkcji mózgu znaczenie pamięci jest oczywiste, ponieważ jest ona siedzibą naszych ludzkich dusz.

Pamięć jest podstawą zdolności myślenia człowieka oraz skutecznego przechowywania i odtwarzania indywidualnych doświadczeń. Połączenia synaptyczne w neuronach mózgu tworzą sieć neuronową, a tworzenie tej sieci stanowi podstawową materialną podstawę do tworzenia pamięci. Jednocześnie istnieje nierozerwalny związek między aktywnością funkcjonalną mózgu a zdolnością zapamiętywania.

Badania pokazują, że optymalizacja wielu funkcji mózgu może pomóc poprawić pamięć. Na przykład ćwiczenia i odpowiednia ilość snu mogą poprawić metabolizm mózgu i promować jego witalność; zbilansowana dieta może pomóc zaspokoić potrzeby energetyczne mózgu i chronić neurony; czytanie i uczenie się mogą poprawić zdolność myślenia mózgu i funkcję pamięci; doświadczenie emocjonalne może stymulować witalność mózgu, poprawiać zapamiętywanie; interakcje społeczne mogą poprawić koordynację i zdolności adaptacyjne mózgu, pomagając poprawić zdolność pamięci do przeciwstawiania się zakłóceniom.

Ponadto związek między funkcjonowaniem mózgu a pamięcią wiąże się również z różnymi problemami zdrowia fizycznego i psychicznego. Na przykład mózg jest regulatorem emocji. Jeśli emocje nie są w równowadze, będzie to miało wpływ na normalne przekazywanie sygnałów mózgowych i doprowadzi do pogorszenia pamięci; Na odporność i pamięć mózgu mogą również wpływać różne choroby, takie jak choroba Alzheimera.

Dlatego ochrona i optymalizacja funkcji mózgu jest skutecznym sposobem na poprawę ludzkiej pamięci. Aktywne ćwiczenia, zbilansowana dieta, więcej nauki i interakcji społecznych oraz szczęśliwe, spokojne i pozytywne nastawienie to skuteczne sposoby, aby pomóc ludziom mieć lepszą pamięć. Tylko zdrowy mózg może sprawić, że będziemy mądrzejsi i lepsi. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność mięsa mielonego wynika z różnych zawartych w nim składników aktywnych, w tym kwasów, polisacharydów, flawonoidów itp. Składniki te mogą na różne sposoby promować zdrowie mózgu.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Po korekcie Bonferroniego zaobserwowaliśmy istotne powiązania LHC-MR sugerujące, że zwiększona frakcja obu jest umiarkowana (b= 0.32, CI95%=[0.17,0 0,47], P= 2.89e − 05) i intensywna aktywność fizyczna (b= 0.22, CI95%=[0.06, 0,37], P= 0.007) prowadzą do zwiększonego funkcjonowania poznawczego. Dla kontrastu, nie znaleźliśmy dowodów na związek przyczynowy średniej aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze ani dowodów na odwrotny efekt przyczynowy (funkcjonowanie poznawcze na jakiekolwiek pomiary aktywności fizycznej). Odkrycia te dostarczają nowych dowodów potwierdzających korzystną rolę umiarkowanej i energicznej aktywności fizycznej (MVPA) na funkcjonowanie poznawcze.

Liczne badania przekrojowe i podłużne wykazały, że aktywność fizyczna i funkcjonowanie poznawcze są ze sobą silnie powiązane i zanikają w ciągu życia1–5. Jednakże dowody na związek przyczynowy tej zależności pozostają niejasne. Poprzednie wyniki wykazały, że aktywność fizyczna może poprawić funkcjonowanie poznawcze6–12, ale ostatnie badania sugerują również, że dobrze funkcjonujące umiejętności poznawcze mogą wpływać na zaangażowanie w aktywność fizyczną1,13–20.

Kilka mechanizmów mogłoby wyjaśnić, w jaki sposób aktywność fizyczna, zwłaszcza o umiarkowanej intensywności, poprawia ogólne funkcjonowanie poznawcze12,21–27. Na przykład aktywność fizyczna może zwiększyć plastyczność mózgu, angiogenezę, synaptogenezę i neurogenezę, przede wszystkim poprzez zwiększenie ekspresji czynników wzrostu (np. neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego; BDNF)23,24,26.

Ponadto powtarzalna aktywacja funkcji mózgu wyższego rzędu (np. planowania, hamowania i rozumowania) wymaganych do podjęcia aktywności fizycznej może przyczynić się do poprawy tych funkcji. Z kolei inne mechanizmy mogłyby wyjaśnić, w jaki sposób funkcjonowanie poznawcze może wpływać na aktywność fizyczną. Na przykład funkcjonowanie poznawcze może być wymagane, aby przeciwdziałać automatycznemu pociągowi do minimalizacji wysiłku i w ten sposób wpływać na zdolność osoby do angażowania się w zachowania aktywne fizycznie31. Warto zauważyć, że mechanizmy te nie wykluczają się wzajemnie i dlatego mogą prowadzić do dwukierunkowego wzmacniania relacji (tj. pozytywnego sprzężenia zwrotnego) pomiędzy aktywnością fizyczną a funkcjonowaniem poznawczym32. Istnieje zatem wyjaśnienie mechanistyczne, teoretycznie potwierdzające związek między umiarkowaną aktywnością fizyczną a funkcjami poznawczymi.

Chociaż badania te wskazują na potencjalną wzajemnie korzystną interakcję między aktywnością fizyczną a funkcjonowaniem poznawczym w ciągu życia, ustalenia te wynikają głównie z projektów obserwacyjnych i metod analitycznych, które nie mogą w pełni wykluczyć wpływu czynników zakłócających społecznych, behawioralnych i genetycznych 32. Chociaż randomizowane i kontrolowane przeprowadzono badania minimalizujące te potencjalne zakłócenia33, zazwyczaj opierały się one na małych próbach (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR to metoda epidemiologiczna, w której randomizowane dziedziczenie zmienności genetycznej uważa się za naturalny eksperyment mający na celu oszacowanie potencjalnego skutku przyczynowego modyfikowalnego czynnika ryzyka (narażenia) na skutki zdrowotne w schemacie obserwacyjnym. MR opiera się na założeniu, że warianty genetyczne związane z narażeniem, ponieważ są losowo przydzielane w momencie poczęcia, są w mniejszym stopniu powiązane z innymi czynnikami ryzyka, które mogą zakłócać związek pomiędzy narażeniem a skutkami, i są odporne na odwrotną przyczynowość, ponieważ choroby lub skutki zdrowotne nie mają odwrotnego wpływu na warianty genetyczne. W związku z tym, jeśli narażenie (np. aktywność fizyczna) wpływa przyczynowo na wynik (np. na funkcje poznawcze), oczekuje się, że warianty genetyczne wpływające na to narażenie będą wpływać na wynik w stopniu proporcjonalnym, jeżeli nie istnieje odrębna droga, za pomocą której te warianty genetyczne mogą wpłynąć na wynik32. Innymi słowy, warianty genetyczne powiązane z ekspozycją będącą przedmiotem zainteresowania mogą służyć jako instrumenty (lub wskaźniki zastępcze) do szacowania związku przyczynowego z wynikiem (patrz ryc. 1 przedstawiająca koncepcyjną ilustrację metody MR).

Zastosowaliśmy nowo opracowaną metodę MR, która wykazała większą moc jednoczesnego szacowania dwukierunkowych skutków przyczynowych między aktywnością fizyczną a funkcjonowaniem poznawczym36. W projekcie MR z dwiema próbami instrumenty genetyczne można uzyskać na podstawie podsumowujących statystyk nienakładających się na dużą skalę badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS). Oznacza to, że instrumenty genetyczne do narażenia i instrumenty genetyczne do wyniku można uzyskać z oddzielnych badań. Jest to wyjątkowa zaleta przy szacowaniu związków przyczynowych między dwiema cechami (np. funkcjonowaniem poznawczym i aktywnością fizyczną), ponieważ cecha nie musi koniecznie być oceniana w obu próbach37. W tym przypadku szacunki przyczynowe modelowano w oparciu o niedawno dostępne statystyki zbiorcze z wielkoskalowego GWAS dotyczące aktywności fizycznej mierzonej akcelerometrem38 i ogólnego funkcjonowania poznawczego39,40.

Obecne badanie skupiało się na ogólnym funkcjonowaniu poznawczym ocenianym na podstawie zestawu testów neuropsychologicznych (np. zadanie pamięci roboczej N-Back, test Stroopa, skala inteligencji dorosłych Wechslera)41,42. Chociaż wpływ aktywności fizycznej na różne typy funkcji poznawczych może być różny, testy poznawcze mierzące te różne funkcje dają u danej osoby wysoce skorelowane wyniki, a ocena ogólnego funkcjonowania poznawczego jest bardzo istotna.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 miligrawitacji (mg) i<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Metody

Źródła danych i instrumenty.

W badaniu tym wykorzystano pozbawione cech identyfikacyjnych zbiorcze statystyki GWAS z oryginalnych badań, które zostały zatwierdzone przez odpowiednie komisje etyczne. Obecne badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki w Genewie, w kantonie, w Szwajcarii (CCER-2019–00,065). Dostępne dane na poziomie podsumowania oparto na 257 841 próbkach dotyczących ogólnego funkcjonowania poznawczego i 91 084 próbkach dotyczących aktywności fizycznej opartej na akcelerometrze. Wiek uczestników wahał się od 40 do 69 lat w brytyjskim Biobanku i od 8 do 96 lat w konsorcjum COGENT.

Aktywność fizyczna.

Aktywność fizyczną mierzoną akcelerometrem oceniano na podstawie podsumowujących statystyk z najnowszego GWAS38, analizując dane dotyczące aktywności fizycznej uzyskane za pomocą akcelerometru z brytyjskiego Biobanku. W brytyjskim Biobanku około 100000 uczestników nosiło noszony na nadgarstku trójosiowy akcelerometr (Axivity AX3), który został skonfigurowany do rejestrowania danych przez siedem dni. Wykluczono osoby posiadające mniej niż 3 dni (72 godz.) danych lub nieposiadające danych w każdym 1-godzinnym okresie 24-h cyklu lub dla których nie można było skalibrować akcelerometru. Dane dla segmentów niezużywających się, zdefiniowanych jako kolejne epizody stacjonarne. Większe lub równe 60 min, gdzie wszystkie trzy osie miały odchylenie standardowe<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg i<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Jeśli chodzi o pozostałe dwa mierniki aktywności fizycznej, ułamki przyspieszeń odpowiadające umiarkowanej i energicznej aktywności fizycznej uzyskano poprzez uruchomienie nowego GWAS na rozłożonych danych dotyczących przyspieszenia z brytyjskiego Biobanku przy użyciu oprogramowania BGENIE53. Fenotyp umiarkowanej aktywności fizycznej ograniczał się do wielkości przyspieszenia w zakresie od 100 do<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Ogólne funkcjonowanie poznawcze.
Ogólne funkcjonowanie poznawcze oceniano na podstawie podsumowujących statystyk z najnowszego badania GWAS, łączącego dane poznawcze i genetyczne z brytyjskiego Biobanku i konsorcjum COGENT (N=257,841)39. Fenotypy tych kohort dobrze nadają się do metaanalizy, ponieważ ich korelacja genetyczna w parach jest wysoka40. W brytyjskim Biobanku (nmax=222,543) uczestnicy zostali poproszeni o wypełnienie 13 pytań wielokrotnego wyboru, które oceniały rozumowanie werbalne i numeryczne. W przypadku rozumowania werbalnego typowym pytaniem było: „Bud ma kształtować to, czym dziecko ma…?”, a możliwe odpowiedzi prezentowane uczestnikom brzmiały: „Rozwijaj”, „Rozwijaj”, „Popraw”, „Dorosły” lub „Stary”. W przypadku rozumowania numerycznego typowym pytaniem było „150…137…125…114…104… co dalej?” z możliwymi odpowiedziami: „96”, „95”, „94”, „93” lub „92”39. Wynik rozumowania werbalnego i liczbowego opierał się na liczbie pytań, na które udzielono prawidłowych odpowiedzi w ciągu dwóch minut. Każdy z respondentów przystępował do testu maksymalnie czterokrotnie. Test ten został zaprojektowany jako miara inteligencji płynnej. Fenotyp składa się ze średniej standaryzowanego wyniku z okazji pomiaru dla danego uczestnika. W konsorcjum COGENT (nmax=35,298) ogólne funkcje poznawcze wyprowadzono statystycznie z analizy głównych składowych poszczególnych wyników zestawu testów neuropsychologicznych, takich jak werbalne lub przestrzenne zadanie pamięci roboczej N-Back, test Stroopa , Test Podążania lub Skala Inteligencji Dorosłych Wechslera41. Szczegółowe informacje na temat baterii testowej można znaleźć w dodatkowym materiale Daviesa i in.42. Warto zauważyć, że Davies i wsp.42 wykazali, że dwa ogólne komponenty funkcji poznawczych wyodrębnione z różnych zestawów testów poznawczych przeprowadzonych na tych samych uczestnikach wykazują wysoką korelację, co odnosi się do faktu, że różne kohorty opierały się na różnych testach poznawczych. Zatem fenotyp ocenia ogólne funkcjonowanie poznawcze i jest stosunkowo niezależny od użytej baterii i ocenianych konkretnych zdolności poznawczych. Dane COGENT wykorzystane do oceny ogólnego funkcjonowania poznawczego wykorzystano także w innym badaniu GWAS40. GWAS zidentyfikował 226 niezależnych, znaczących SNP w całym genomie, z dziedzicznością opartą na SNP wynoszącą 20%.

Analiza statystyczna.

MR to statystyczne podejście do wnioskowania przyczynowego, które może przezwyciężyć słabości tradycyjnych badań obserwacyjnych. Szacunki efektów oparte na MR opierają się na trzech głównych założeniach56, stwierdzających, że instrumenty genetyczne (i) są silnie powiązane z narażeniem (założenie istotności), (ii) są niezależne od czynników zakłócających związek narażenie-wynik (założenie niezależności) oraz ( iii) nie są powiązane z wynikiem pod warunkiem narażenia i potencjalnych czynników zakłócających (założenie ograniczenia wykluczenia). Dobrze wyposażony GWAS oferuje wiele instrumentów genetycznych, które są silnie powiązane z interesującymi nas ekspozycjami (w naszym przypadku funkcjonowaniem poznawczym lub aktywnością fizyczną), co potwierdza założenie o trafności. Każdy z tych wariantów genetycznych (instrumentów) zapewnia oszacowanie związku przyczynowego narażenia na wynik, które z kolei można połączyć w drodze metaanalizy z wykorzystaniem ważenia odwrotnej wariancji (IVW) w celu uzyskania ogólnego oszacowania.

Drugie i trzecie założenie są trudniejsze do sprawdzenia i mogą zostać naruszone w przypadku dziedzicznego czynnika zakłócającego wpływającego na relację narażenie-wynik i zakłócającego oszacowanie przyczynowe. Takie czynniki zakłócające mogą skutkować powstaniem instrumentów o proporcjonalnym wpływie na ekspozycję i wynik, naruszając w ten sposób założenie o sile instrumentu niezależnej od efektu bezpośredniego (InSIDE), wymagające niezależności ekspozycji i bezpośrednich skutków wynikowych. Wprowadzono kilka rozszerzeń powszechnej metody IVW analizy MR, w tym MR-Egger, która umożliwia kierunkową plejotropię instrumentów i próby skorygowania szacunkowej regresji przyczynowej. Inne rozszerzenia, takie jak estymatory mediany i estymatory oparte na modach, zakładają, że co najmniej połowa lub „najczęstsze” instrumenty genetyczne są ważne/nieplejotropowe. Jednakże pomimo tych rozszerzeń i luźnych założeń wszystkie te klasyczne metody MR mają wyraźnie słabą moc i nadal mają dwa główne ograniczenia. Po pierwsze, używają jedynie podzbioru markerów jako instrumentów (markerów znaczących dla całego genomu), co często osłabia prawdziwy związek między cechami. Po drugie, ignorują obecność potencjalnego, ukrytego, dziedzicznego czynnika zakłócającego związek narażenia z efektem (np. wskaźnik masy ciała, poziom wykształcenia, poziom aktywności fizycznej w pracy lub deprywacja materialna).

LHC-MR wykorzystuje również statystyki podsumowujące GWAS 36, ale co ważne, ta nowa metoda odpowiednio wykorzystuje markery genetyczne obejmujące cały genom do szacowania dwukierunkowych skutków przyczynowych, bezpośredniej odziedziczalności i efektów zakłócających, przy uwzględnieniu nakładania się próbek. LHC-MR można postrzegać jako rozszerzenie regresji wyniku nierównowagi powiązań (LDSC) 57, zaprojektowanej do szacowania odziedziczalności cech, ponieważ modeluje wszystkie efekty markerów genetycznych jako losowe, ale dodatkowo szacuje dwukierunkowe skutki przyczynowe, a także inne parametry. LHC-MR rozszerza standardową MR dla dwóch próbek poprzez modelowanie ukrytego (niezmierzonego) dziedzicznego czynnika zakłócającego, który wpływa na ekspozycję i cechy wyniku. Pozwala to LHC-MR różnicować SNP na podstawie ich wspólnego powiązania z parą cech i rozróżnić dziedziczne zaburzenia zakłócające, które prowadzą do korelacji genetycznej od rzeczywistej przyczyny. Zatem bezstronny dwukierunkowy efekt przyczynowy między tymi dwiema cechami jest szacowany jednocześnie wraz z efektem zakłócającym na każdą cechę (ryc. 2a, b). Struktura LHC-MR, z wieloma ścieżkami, poprzez które SNP mogą wpływać na cechy, a także uwzględnieniem efektów zerowych, sprawia, że ​​LHC-MR jest bardziej precyzyjny w szacowaniu skutków przyczynowych w porównaniu ze standardowymi metodami MR (tj. MR Egger, ważona mediana , ważony odwrotną wariancją, tryb prosty i tryb ważony).

Funkcja wiarygodności dla LHC-MR, wyprowadzona z mieszaniny różnych szlaków, poprzez które SNP mogą oddziaływać na cały genom (wpływając na ekspozycję, wynik, czynnik zakłócający lub kombinację tych trzech), wynosi następnie zoptymalizowane, biorąc pod uwagę losowe wartości początkowe dla parametrów, które może oszacować. Optymalizacja funkcji wiarygodności daje następnie wartość oszacowania największej wiarygodności (MLE) dla zestawu oszacowanych parametrów, w tym dwukierunkowego skutku przyczynowego między narażeniem a skutkiem, a także siły efektu zakłócającego dla każdej z tych dwóch cech. Błędy standardowe każdego z parametrów oszacowanych przy użyciu LHC-MR uzyskano poprzez wdrożenie procedury scyzoryka blokowego, w której efekty SNP są dzielone na bloki, a MLE jest obliczany ponownie w sposób „pomiń jeden blok”. Następnie na podstawie wyników różnych optymalizacji MLE można obliczyć wariancję oszacowań. Co więcej, szacunki przyczynowe uzyskane z LHC-MR są w skali różnicy wyników wynoszącej 1 odchylenie standardowe (SD) przy zmianie ekspozycji o 1 SD w wyniku zastosowania standaryzowanych statystyk podsumowujących dla dwóch cech.

Przeprowadzono analizę wrażliwości, w której model dodatkowo dostosowano do wyjściowego zgłaszanego przez samych pacjentów poziomu aktywności fizycznej w pracy, chodzenia lub stania w pracy oraz wskaźnika deprywacji Townsenda.

Przeciętna aktywność fizyczna i ogólne funkcjonowanie poznawcze.

LHC-MR zastosowany do statystyk podsumowujących należących do modelu 1 nie wykazał dowodów na potencjalny wpływ przyczynowy średniej aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze (b=0.245, CI95% =[−{0 .01,0.50], P{{10}}.065) (Tabela 1, Ryc. 3) i brak dowodów na odwrotność efekt przyczynowy (b=−0,145, CI95%.=[−0,26,−0,03], P=0.013 [ =0.008]). Podobnie standardowe metody MR, takie jak IVW, MR Egger, mediana ważona, tryb prosty i tryb ważony, dały nieistotne szacunki przyczynowe w obu kierunkach (Tabela 2), wykorzystując 129 znaczących polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) dla całego genomu jako instrumenty do badania funkcjonowanie poznawcze i 6 SNP dla średniego przyspieszenia.

Umiarkowana aktywność fizyczna i ogólne funkcjonowanie poznawcze.

LHC-MR zastosowany do frakcji przyspieszeń odpowiadających umiarkowanej aktywności fizycznej wykazał potencjalny pozytywny wpływ przyczynowy umiarkowanej aktywności fizycznej na lepsze funkcjonowanie poznawcze (b=0.32, CI95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (tabela 1, rys. 3). Nie znaleźliśmy dowodów na odwrotny efekt przyczynowy (b=−0.071, CI95%.=[−0,15, 0,01], P{{23} }.078 [=0.008]). Podobnie jak w przypadku przeciętnej aktywności fizycznej, nie było dowodów na obecność dziedzicznego czynnika zakłócającego. Standardowe metody MR dostarczyły nieistotnych szacunków przyczynowych w obu kierunkach (Tabela 2).

Energiczna aktywność fizyczna i ogólne funkcjonowanie poznawcze.

LHC-MR zastosowany do frakcji przyspieszeń odpowiadających energicznej aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze wykazał potencjalny pozytywny wpływ przyczynowy energicznej aktywności fizycznej na lepsze funkcjonowanie poznawcze (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (Tabela 1, Ryc. 3). Nie znaleźliśmy dowodów na odwrotny efekt przyczynowy (b=−0,031, CI95%.=[-0.08, 0,02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). Jak stwierdzono w przypadku średniej i umiarkowanej aktywności fizycznej, nie było dowodów na obecność dziedzicznego czynnika zakłócającego. Warto zauważyć, że współczynnik tego efektu przyczynowego był jakościowo słabszy niż współczynnik przyczynowego wpływu umiarkowanej aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze (b=0.22 vs. b=0.32). Standardowe metody MR dostarczyły nieistotnych szacunków przyczynowych w obu kierunkach (Tabela 2).

Analizy wrażliwości.

Przetestowaliśmy inny model, w którym dokonano dodatkowej korekty w odniesieniu do bazowego zgłaszanego przez siebie poziomu aktywności fizycznej w pracy, chodzenia lub stania w pracy oraz wskaźnika deprywacji Townsenda. LHC-MR zastosowany do statystyk podsumowujących wyłaniających się z drugiego modelu wykazał spójne wyniki z wynikami pierwszego modelu (b=0.22, CI95% =[−0.{{8} }5,0,50], P{{10}},111 i b=−0,090, CI95% =[−0,23 ,0,05], odpowiednio P=0,200). Obydwa modele nie wykazały żadnych dowodów na obecność dziedzicznego czynnika zakłócającego. Ze względu na podobieństwo wyników pomiędzy tymi modelami drugiego modelu nie przeprowadzaliśmy w przypadku umiarkowanej i energicznej aktywności fizycznej.

Dyskusja

Główne wnioski.

W badaniu tym wykorzystano metodę genetycznie uwarunkowaną, która dostarcza dowodów na domniemane związki przyczynowe w celu zbadania dwukierunkowych powiązań między aktywnością fizyczną mierzoną akcelerometrem a ogólnym funkcjonowaniem poznawczym. Opierając się na wielkoskalowym GWAS, znaleźliśmy dowody na potencjalny związek przyczynowy, sugerując, że wyższy poziom umiarkowanej i energicznej aktywności fizycznej prowadzi do zwiększonego funkcjonowania poznawczego. W odwrotnym kierunku nie zaobserwowaliśmy dowodów na przyczynowy wpływ funkcjonowania poznawczego na aktywność fizyczną. Dlatego nasze badanie sugeruje korzystny wpływ umiarkowanej i energicznej aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze, ale nie dostarcza dowodów na to, że zwiększone funkcjonowanie poznawcze sprzyja zaangażowaniu w większą aktywność fizyczną.

Porównanie z poprzednimi badaniami

Dotychczasowe przeglądy i metaanalizy badań obserwacyjnych wykazały korzystny wpływ aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze 6,9,10,27. Jednakże dowody pochodzące z badań interwencyjnych nie były jednoznaczne 11,12,14–16,58. Argumentowano, że te niespójności można przede wszystkim przypisać specyficznym dla projektu narzędziom stosowanym do oceny aktywności fizycznej 14. W szczególności wiele badań obserwacyjnych opiera się na samodzielnie zgłaszanych pomiarach aktywności fizycznej, podczas gdy badania interwencyjne często opierają się na aktywności fizycznej mierzonej akcelerometrem lub poproś ludzi o ćwiczenia w monitorowanych warunkach. Innymi słowy, w badaniach obserwacyjnych mogły pojawić się dowody na korzystny wpływ aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze ze względu na samodzielnie zgłaszany charakter zwykle stosowanych środków. Jednak w naszym badaniu wyniki opierają się na aktywności fizycznej ocenianej akcelerometrem, co częściowo wyklucza takie wyjaśnienie. Dlatego nasze odkrycia dodatkowo potwierdzają literaturę, która wykazała ochronną rolę aktywności fizycznej w funkcjonowaniu poznawczym i rozszerzyła ją, wykorzystując miarę opartą na akcelerometrze.

Warto zauważyć, że wyniki uzyskane z LHC-MR różniły się od wyników uzyskanych standardowymi metodami MR. Co najmniej trzy kluczowe różnice w metodach mogą wyjaśnić tę rozbieżność: i) standardowy MR wykorzystuje jedynie markery istotne dla całego genomu, ii) standardowy MR jest obciążony w przypadku nakładania się próbek (jak ma to miejsce w tym badaniu), a zatem ich oszacowanie może być nastawiony na korelację obserwacyjną oraz iii) LHC-MR wyraźnie modeluje skorelowaną plejotropię, w przeciwieństwie do standardowego MR. W związku z tym oczekuje się, że nasze wyniki uzyskane z LHC-MR będą solidniejsze niż te uzyskane ze standardowego MR. Ponieważ w LHC-MR nie udało się znaleźć dowodów na obecność dziedzicznego czynnika zakłócającego, skorelowana plejotropia jest mniej prawdopodobna lub może istnieć wiele czynników zakłócających, których przeciwne skutki znoszą się nawzajem. Odkrycie to podkreśla, że ​​głównym powodem różnicy między metodami LHC-MR i klasycznymi metodami MR jest moc statystyczna. Do testowania odwrotnego efektu przyczynowego (poznania na temat aktywności fizycznej) dysponowaliśmy wieloma dostępnymi instrumentami, co zapewniało, że wszystkie metody MR były odpowiednio zasilane i dawały ten sam wniosek (efekt zerowy). Efekt przyszłości (aktywność fizyczna wpływająca na funkcje poznawcze) opierał się tylko na kilku (słabych) instrumentach, co sprawiało, że klasyczne metody MR były szczególnie słabo wyposażone. Jest to rodzaj sytuacji, w której metody takie jak LHC-MR, które wykorzystują markery genetyczne obejmujące cały genom, mają kluczowe znaczenie dla ułatwienia odkryć. Należy podkreślić, że choć wnioski statystyczne z metody klasycznej i metody LHC-MR różnią się, to szacunki ich efektów nie różnią się znacząco, co sugeruje, że nie ma rozbieżności w wynikach, ale mają różną precyzję. Na koniec przyznajemy, że założenia LHC-MR mogą zostać naruszone, dlatego też wyniki należy nadal traktować ostrożnie. Jednak chociaż założenia LHC-MR mogą się nie sprawdzić, wiadomo, że założenia pozostałych pięciu metod nie są prawdziwe z powodu niewystarczających instrumentów znaczących dla całego genomu.

Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nasze badanie jest pierwszym, które bada potencjalny związek przyczynowy między aktywnością fizyczną a funkcjonowaniem poznawczym przy użyciu metody opartej na wiedzy genetycznej. Znamy tylko dwa inne, niegenetyczne badania, w których sprawdzano potencjalne dwukierunkowe powiązania między aktywnością fizyczną a funkcjonowaniem poznawczym 1,13. W przeciwieństwie do niniejszego badania, w obu badaniach zaobserwowano pozytywny wpływ funkcjonowania poznawczego na aktywność fizyczną. Co najmniej dwa czynniki mogą wyjaśniać różnice w zaobserwowanych wynikach. Po pierwsze, oba badania opierają się na podłużnej ocenie tych dwóch cech, podczas gdy nasze podejście opiera się na technice genetycznie oprzyrządowanego wnioskowania przyczynowego (LHC-MR). Po drugie, badania te opierają się na aktywności fizycznej zgłaszanej przez samych respondentów, a nie na aktywności fizycznej mierzonej akcelerometrem, co może nie odzwierciedlać dokładnie obiektywnego poziomu aktywności fizycznej.

Nasze wyniki uzyskane dzięki niedawno udoskonalonym analizom opartym na wiedzy genetycznej (LHC-MR) podkreślają potencjalnie kluczową rolę aktywności fizycznej, szczególnie o umiarkowanej i intensywnej intensywności, na funkcjonowanie poznawcze. Należy jednak zaznaczyć, że szacowany wpływ umiarkowanej aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze był około 1,5 razy silniejszy niż wpływ intensywnej aktywności fizycznej. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, niniejsze badanie jest pierwszym, w którym ocenia się i porównuje związki przyczynowe umiarkowanej i intensywnej aktywności fizycznej z funkcjonowaniem poznawczym przy użyciu metody opartej na wiedzy genetycznej opartej na wielkoskalowych zbiorach danych. Chociaż potrzebne są dodatkowe dowody, badanie to potwierdza znaczenie zbadania zakresu, w jakim intensywność aktywności fizycznej moderuje obserwowany wpływ na funkcjonowanie poznawcze 43.

Metoda LHC-MR ujawniła dwie spójne zależności przyczynowe. Co ważne, odkrycia te są spójne z pracami teoretycznymi i eksperymentalnymi wyjaśniającymi mechanizmy leżące u podstaw związku między aktywnością fizyczną a funkcjonowaniem poznawczym. Wyniki uzyskane zarówno za pomocą LHC, jak i standardowej metody MR nie wykazały wpływu średniej aktywności fizycznej na funkcjonowanie poznawcze. To uczucie można prawdopodobnie wytłumaczyć aktywnością fizyczną o niskiej intensywności (tj.<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Brak dowodów na odwrotny wpływ przyczynowy funkcjonowania poznawczego na aktywność fizyczną można częściowo wyjaśnić mniejszą mocą tej analizy ze względu na mniejszą liczebność próby GWAS aktywności fizycznej (n=91,084) w porównaniu z wielkość próby GWAS funkcjonowania poznawczego (n=257,841). Ten brak dowodów kontrastuje z wynikami innych badań, w których argumentowano, że funkcjonowanie poznawcze ma kluczowe znaczenie dla wspierania zaangażowania w aktywność fizyczną 20,29,30. Różnicę tę można wytłumaczyć co najmniej na dwa sposoby. Po pierwsze, poprzednie badania oceniające pozytywny wpływ funkcji poznawczych na aktywność fizyczną opierały się na zgłaszanej przez siebie aktywności fizycznej, co może wpływać na obserwowane powiązania 1,17,20. Po drugie, nasze badanie opierało się na ogólnym funkcjonowaniu poznawczym, podczas gdy wcześniejsze wyniki podkreślają szczególne znaczenie zasobów hamowania, które mogą być potrzebne, aby przeciwdziałać automatycznej tendencji do minimalizacji wysiłku 20,29–31,59,60. Dlatego przyszłe badania powinny zbadać konkretne związki między hamowaniem motorycznym a aktywnością fizyczną, jeśli takie dane będą dostępne.

Mocne strony i ograniczenia

Do mocnych stron obecnego badania należy wykorzystanie wielkoskalowych zbiorów danych, poleganie na instrumentach opartych na obiektywnych pomiarach aktywności fizycznej oraz zastosowanie solidnej metody opartej na informacjach genetycznych, która może oszacować skutki przyczynowe. Badanie to ma jednak kilka cech, które ograniczają wnioski, jakie można wyciągnąć. Po pierwsze, miara funkcjonowania poznawczego obejmuje wiele dziedzin działania, co zmniejsza specyfikę ocenianego funkcjonowania poznawczego. Ta cecha ogranicza naszą zdolność do oceny domniemanych skutków przyczynowych między określonym funkcjonowaniem poznawczym, takim jak hamowanie motoryczne, a aktywnością fizyczną. Po drugie, analiza MR ma na celu wyjaśnienie wpływu narażenia trwającego całe życie na wynik na całe życie (z wyjątkiem szczególnych przypadków, gdy czynniki genetyczne mają wpływ zależny od czasu), dlatego nie nadaje się do badania czasowych aspektów tych związków przyczynowych. Po trzecie, metody MR 2-próbek wymagają, aby wpływ SNP na ekspozycję był jednorodny dla obu próbek. W tym przypadku, ponieważ nasze dwie próbki różnią się wiekiem, opieramy się na założeniu, że te efekty genetyczne nie zmieniają się w zależności od wieku. Założenie to często okazuje się prawdziwe, chociaż zdarzają się nieliczne wyjątki 61. Jest zatem nadal możliwe, że warianty genetyczne związane z aktywnością fizyczną i funkcjami poznawczymi mogą się różnić w ciągu życia. Na przykład warianty genetyczne związane z rozwojem, utrzymaniem i spadkiem funkcji poznawczych mogą się znacznie różnić. Podobnie wariancja genetyczna przewidująca zaangażowanie w aktywność fizyczną na początku życia może różnić się od wariancji przewidującej zaangażowanie w dorosłość lub w późnym okresie życia. W związku z tym, ponieważ przedział wiekowy pomiędzy próbami nie jest równoważny (40–60 lat w przypadku brytyjskiego Biobanku w porównaniu z 8–96 lat w konsorcjum COGENT) i, co najważniejsze, ponieważ aktywność fizyczną oceniano jedynie w brytyjskim Biobanku, który zapewnia najwęższy przedział wiekowy, potencjalne różnice w wariantach genetycznych w zależności od wieku jednostki mogły wpłynąć na obecne ustalenia. Dlatego w przyszłych badaniach uzasadnione jest sprawdzenie, w jakim stopniu wiek może wpływać na warianty genetyczne związane z aktywnością fizyczną i cechami funkcjonowania poznawczego. Po czwarte, LHC-MR może być ograniczony przez niską odziedziczalność cech, co może powodować bimodalne/niewiarygodne szacunki. Po piąte, w LHC-MR zakłada się, że występuje pojedynczy czynnik zakłócający (lub kilka czynników zakłócających o podobnych skutkach), ale istnieją ograniczenia w przypadku obecności wielu czynników zakłócających o podobnych, ale przeciwnych kierunkach wpływu na interesujące cechy, co skutkuje wyższym współczynnikiem błędnych wykryć. Po szóste, chociaż współczynniki oszacowane za pomocą LHC-MR nie różniły się statystycznie od współczynników oszacowanych za pomocą klasycznej MR, należy przyznać, że żadna klasyczna MR nie była w stanie znaleźć istotnego związku pomiędzy aktywnością fizyczną a funkcjami poznawczymi. W związku z tym, nawet jeśli możemy być raczej pewni szacunków dostarczonych za pomocą nowo opracowanych metod, rozsądniejsze wydaje się uznanie, że obecne ustalenia mają charakter tymczasowy i wymagają powtórzenia. Na koniec warto zauważyć, że instrumenty genetyczne opracowano na głównie białej populacji pochodzenia europejskiego, co ogranicza możliwość uogólniania wyników.
Wnioski i implikacje polityczne

Nasze odkrycia dostarczają wstępnego wsparcia dla jednokierunkowej zależności, w której wyższy poziom umiarkowanej i energicznej aktywności fizycznej prowadzi do poprawy funkcjonowania poznawczego. Wyniki te podkreślają zasadniczą rolę umiarkowanej i energicznej aktywności fizycznej w utrzymaniu lub poprawie ogólnego funkcjonowania poznawczego. Dlatego polityka zdrowotna i interwencje promujące umiarkowaną i energiczną aktywność fizyczną są istotne dla poprawy funkcjonowania poznawczego lub opóźnienia jego pogorszenia.

Dostępność danych

Zbiory danych wykorzystane do analizy są ogólnodostępne w wynikach Neale Lab GWAS pod adresem http://www.nealelab. is/uk-biobank oraz z konsorcjum Social Science Genetic Association. Do pobrania pod adresem https://www.thess gac.org/data. Za zgodą brytyjskiego Biobanku dostępny jest wyłącznie nowy zbiór danych GWAS utworzony dla frakcji aktywności fizycznej.

Bibliografia

1. Cheval, B. i in. Związek między spadkiem zasobów poznawczych a aktywnością fizyczną. Psychol Zdrowia. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. i in. Wpływ warunków społeczno-ekonomicznych na początku i w dorosłym życiu na brak aktywności fizycznej. Med. Nauka. Ćwiczenia sportowe 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Aktywność fizyczna w starzeniu się: zmiany wzorców i ich związek ze zdrowiem i funkcjonowaniem. J. Gerontol. Biol. Nauka. Med. Nauka. 56, 13–22 (2001).

4. Levy, R. Spadek funkcji poznawczych związany ze starzeniem się. Wewnętrzne Psychogeriatr. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. i in. Wzorce wielodomenowego starzenia się poznawczego u uczestników badania rodzinnego długiego życia. Geroscience 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. i in. Podsumowanie dowodów dotyczących modyfikowalnych czynników ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji: perspektywa populacyjna. Demizm Alzheimera. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. i Veerman, JL Czy aktywność fizyczna zapobiega pogorszeniu funkcji poznawczych i demencji?: przegląd systematyczny i metaanaliza badań podłużnych. BMC Zdrowie Publiczne 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM i Demakakos, P. Aktywność fizyczna i trajektorie funkcji poznawczych: English Longitudinal Study of Ageing. J. Epidemiol. Zdrowie społeczności 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS i in. Aktywność fizyczna w wieku średnim i demencja w późniejszym życiu: wnioski z prospektywnej kohorty mężczyzn w Caerphilly w południowej Walii oraz metaanaliza. J. Choroba Alzheimera. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. i in. Aktywność fizyczna i ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych: metaanaliza badań prospektywnych. J. stażysta. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. i Vanhees, L. Aktywność fizyczna i zwiększona sprawność fizyczna w celu poprawy funkcji poznawczych u osób starszych bez znanych zaburzeń poznawczych. System baz danych Cochrane Wersja 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. i Kramer, AF Wpływ sprawności na funkcje poznawcze osób starszych: badanie metaanalityczne. Psychol. Nauka. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. i Allan, JL Dwukierunkowy związek między aktywnością fizyczną a funkcjami wykonawczymi u osób starszych. Przód. Szum. Neurologia. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. i in. Aktywność fizyczna, pogorszenie funkcji poznawczych i ryzyko demencji: 28-roczna obserwacja badania kohortowego Whitehall II. Brytyjczyk. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. i in. Wpływ ćwiczeń na funkcje poznawcze u osób starszych zamieszkujących społeczności: przegląd prób interwencyjnych i zaleceń dotyczących praktyki i badań w zakresie zdrowia publicznego. J. Am. Geriatr. Towarzystwo 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com