Dysfunkcja mitochondriów wywołana glukozą i nieglukozą w cukrzycowej chorobie nerek

Abstrakcyjny:Dysfunkcja mitochondriówodgrywa ważną rolę w patogenezie i postępie chorobycukrzycowa choroba nerek(DKD). W tym przeglądzie omówimy dysfunkcję mitochondriów obserwowaną uprzedkliniczne modele DKDjak również w klinicznej DKD ze szczególnym uwzględnieniemfosforylacja oksydacyjna(OXPHOS), mitochondrialnyReaktywne formy tlenu(mtROS), biogeneza, rozszczepienie i fuzja, mitofagia i biomarkery mitochondrialne w moczu. Omówione zostaną dysfunkcje mitochondriów wywołane i niezwiązane z glukozą. Jeśli chodzi o dysfunkcję mitochondriów wywołaną glukozą, następuje przejście energetyczne z OXPHOS na glikolizę tlenową, zwane efektem Warburga, a powstałe toksyczne półprodukty metabolizmu glukozy przyczyniają się doUraz wywołany DKD. W kontekście dysfunkcji mitochondriów niezwiązanej z glukozą dokonamy przeglądu roli lipotoksyczności, niedotlenienia i szlaków wazoaktywnych, w tym szlaków sygnałowych receptora endoteliny-1 (Edn1)/Edn1 typu A. Chociaż względny udział każdej z tych ścieżek w DKD pozostaje niejasny, celem tego przeglądu jest podkreślenie złożoności choroby.dysfunkcja mitochondrióww DKD i omówienie, w jaki sposób markery dysfunkcji mitochondriów mogą pomóc w stratyfikacjipacjentów z grupy ryzyka DKD. 

Słowa kluczowe: cukrzycowa choroba nerek; dysfunkcja mitochondriów;mitochondrialne reaktywne formy tlenu; Efekt Warburga

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

1. Wstęp

Rośnie liczba chorych na cukrzycę, acukrzycowa choroba nerek(DKD) jest ważną przyczynąmikrokrążenie cukrzycowepowikłań stanowiących niezależny czynnik ryzyka śmiertelności i zdarzeń sercowo-naczyniowych [1].

Nerki są jednym z najbardziej energochłonnych narządów i po sercu charakteryzują się drugą co do wielkości ekspresją białek biorących udział w funkcjonowaniu mitochondriów i zużyciu tlenu [2,3]. Nerki wymagają energii głównie do ponownego wchłaniania substancji rozpuszczonych, między innymi do usuwania odpadów, utrzymywania równowagi elektrolitowej i płynowej oraz homeostazy kwasowo-zasadowej [4]. Wytwarzanie gradientu jonów w poprzek błony komórkowej przez Na+/K+ -ATPazę jest niezbędne do reabsorpcji substancji rozpuszczonej. Dlatego postuluje się, że dysfunkcja mitochondriów odgrywa kluczową rolę w patogenezie i postępie chorób nerek, w tym DKD [5–7].

Ponieważ każdy składnik nefronu pełni odrębną rolę i ma inne zapotrzebowanie na energię, przyczyny i fenotypy dysfunkcji mitochondriów mogą się różnić w zależności od typu komórek nerki. W tym przeglądzie omówimy związane i niezwiązane z glukozą szlaki dysfunkcji mitochondriów przyczyniające się do DKD pod względem kategorii, a także przyczyn.

2. Dysfunkcja mitochondriów w DKD

Ze względu na kluczową rolę mitochondriów jako elektrowni komórek, dysfunkcja mitochondriów tradycyjnie odnosiła się do zmian w produkcji trifosforanu adenozyny (ATP) w wyniku fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS). Jednakże w miarę poszerzania się naszej wiedzy na temat różnych ról odgrywanych przez mitochondria dysfunkcja mitochondriów obejmuje obecnie wszelkie nieprawidłowe procesy biologiczne w mitochondriach [7]. W tej części omówimy różne kategorie dysfunkcji mitochondriów występujących w DKD i omówimy ich potencjalną rolę sprawczą (ryc. 1).

Rycina 1. Dysfunkcja mitochondriów w DKD. To, czy poziom mitochondrialnych ROS jest zwiększony, czy obniżony, jest kontrowersyjne i może się różnić w zależności od stadium DKD. Ogólnie rzecz biorąc, OXPHOS, mitofagia i biogeneza są zmniejszone. Zwiększone rozszczepienie i zmniejszona fuzja powodują fragmentację mitochondriów. OXPHOS: fosforylacja oksydacyjna, ROS: reaktywne formy tlenu, f: zwiększone.: zmniejszone.

2.1. Mitochondrialna fosforylacja oksydacyjna (OXPHOS)

Jako elektrownia komórek, główną rolą mitochondriów jest produkcja trifosforanu adenozyny (ATP). Metabolity glukozy, lipidów i aminokwasów są transportowane do macierzy mitochondrialnej, służąc jako substraty cyklu kwasu trikarboksylowego (ICA), NADH i FADH2 są generowane wraz z elektronami zasilającymi reakcję do kompleksów I i Il łańcucha transportu elektronów (ETC) . Podczas transportu elektronów jony H+ są pompowane do przestrzeni międzybłonowej. Kompleks syntazy V lub ATP wykorzystuje ten gradient protonów do wytworzenia ATP (ryc. 2). Wskaźniki aktywności i sprawności OXPHOS obejmują stopień zużycia tlenu (OCR), produkcję ATP, potencjał błonowy i ocenę każdego kompleksu (aktywność, tworzenie). Generalnie zaobserwowano, że OCR w korze nerkowej jest podwyższony we wczesnej DKD, a następnie maleje w miarę postępu DKD, natomiast w kłębuszkach i podocytach OCR ulega obniżeniu zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie choroby [5]. Chociaż istnieją pewne rozbieżności między badaniami, wykazano, że produkcja i kompleksowa aktywność zmniejszają się przynajmniej w późnym stadium DKD.8,9.Wkład zmniejszonej aktywacji OXPHOS w DKD można wywnioskować z obserwacji, że niektóre mutacje genetyczne w OXPHOS , takie jak polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) w koenzymie 05 (CO05) i oksydazie cytochromowej (COX6A1), są powiązane z DKD u ludzi (101. CO05 koduje metylotransferazę zlokalizowaną w macierzy mitochondrialnej, a COX6A1 koduje podjednostkę cytochromu c, która jest część ETC.

Rycina 2. Łańcuch transportu elektronów (ETC) w wewnętrznej błonie mitochondriów. NADH i FADH2 z cyklu TCA przekazują elektrony kompleksom I i II. Gdy elektrony są transportowane przez ETC, generowany jest gradient protonów, który kompleks V lub syntaza ATP łączy się z syntezą ATP. Wyciek elektronów z ETC powoduje produkcję ROS. ADP, difosforan adenozyny; ATP, trifosforan adenozyny; Cyt C, kompleks cytochromowy; ROS, reaktywne formy tlenu; UQ, ubichinon; Cykl TCA, cykl kwasu trikarboksylowego.

2.2. Mitochondrialne reaktywne formy tlenu (mtROS)

Odkąd w 2000 roku Brownlee i wsp. zaproponowali, że indukowane hiperglikemią mitochondrialne reaktywne formy tlenu (mtROS) stanowią mechanizm unifikujący powikłania mikronaczyniowe cukrzycy, paradygmat ten jest powszechny [11,12]. Ostatnio źródło ROS w DKD i patogenna rola ROS stały się kontrowersyjne [13,14]. Chociaż może panować konsensus co do tego, że w DKD uszkodzenia wywołane ROS są zwiększone, istnieją sprzeczne badania dotyczące zmian w produkcji mtROS, które można przypisać różnym metodom stosowanym do wykrywania mtROS lub różnym modelom lub punktom czasowym DKD. Zarówno w żywych, jak i utrwalonych nerkach myszy db/db zaobserwowano zwiększone mitochondrialne ROS przy użyciu zlokalizowanej w macierzy mitochondrialnej sondy zielonej fluorescencji wrażliwej na redukcję i utlenianie [15]. Z kolei u myszy C57BL/6J, którym wstrzyknięto streptozotocynę (STZ) i myszy Ins2- Akita (myszy DBA/B6 F1), po ogólnoustrojowym podaniu dihydroetydu (DHE) zarówno do żywych, jak i utrwalonych nerek, zaobserwowano obniżone stężenie ponadtlenku w mitochondriach [16]. To ostatnie badanie nie wyklucza wytwarzania RFT w innych przedziałach komórkowych, w tym w retikulum endoplazmatycznym (ER) lub układach enzymatycznych, takich jak oksydaza fosforanowa dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (Nox). Warto zauważyć, że przywrócenie biogenezy mitochondriów i aktywności OX PHOS przez aktywację kinazy białkowej aktywowanej monofosforanem adenozyny (AMPK) zwiększyło mtROS i poprawiło fenotyp DKD, co przemawia przeciwko roli mtROS w wywoływaniu DKD

ROS nie odgrywają wyłącznie szkodliwej roli w biologii komórki. Hormeza mitochondrialna to koncepcja, zgodnie z którą nieznacznie zwiększony poziom ponadtlenku mitochondriów na początku badania może zmniejszyć podatność komórek na poważniejszy stres [13]. ROS odgrywa również zasadniczą rolę w niektórych szlakach sygnalizacji komórkowej, co wymaga dalszego wyjaśnienia skomplikowanych cech ROS.

2.3. Biogeneza

Komórki radzą sobie z rosnącym zapotrzebowaniem na energię poprzez zwiększenie biogenezy mitochondriów, w której funkcjonalne mitochondria powstają w wyniku duplikacji mitochondrialnego DNA (mtDNA) i późniejszego podziału binarnego. Koaktywator receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów 1 (PGC1) odgrywa kluczową rolę w biogenezie mitochondriów [17]. PGC1 jest regulatorem transkrypcji mitochondrialnych szlaków metabolicznych, takich jak fosforylacja oksydacyjna (OXPHOS), cykl TCA i metabolizm kwasów tłuszczowych. Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów PGC1 (PPAR) i receptory związane z estrogenem (ERR) mogą również służyć jako koaktywator PGC1. PGC1 dimeryzuje z koaktywatorami transkrypcyjnymi w celu regulacji dalszej transkrypcji genów, a partnerzy ci obejmują cykliczne białko wiążące element reagujące na AMP (CREB), jądrowe czynniki oddechowe 1 i 2 (NRF1 i NRF2) oraz aktywowane PPAR i ERR [4]. Szlaki wykrywania składników odżywczych, takie jak mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR), AMPK, sirtuina, cykliczny AMP (cAMP) i cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP) regulują PGC1 bezpośrednio lub pośrednio.

W DKD, mimo że istnieją pewne rozbieżności między badaniami, prawdopodobnie wynikające z analizy różnych stadiów choroby, uważa się, że aktywność PGC1 jest zwiększona we wczesnym stadium cukrzycy, co wykazano u 8-tygodniowych myszy db/db, po którym nastąpił spadek aktywności w późniejszych stadiach, co wykazano u pacjentów przed przeszczepieniem i u myszy 24 tygodnie po wywołaniu cukrzycy za pomocą wstrzyknięcia STZ [8,16,18,19]. Gen 1 o zwiększonej ekspresji tauryny (Tug1), długi niekodujący gen, opisano jako regulator PGC1 w podocytach w DKD [20]. Wykazano, że Tug1 wiąże się z elementem powyżej Ppargc1a i oddziałuje z PGC1 wiążąc się z własnym promotorem, następnie zwiększając aktywność promotora Ppargc1a.

2.4. Rozszczepienie i fuzja mitochondriów

Mitochondria to dynamiczne organelle podlegające ściśle kontrolowanym procesom rozszczepienia i fuzji. W rozszczepieniu mitochondriów pośredniczą białko-1-dynaminopodobne (DRP1) i jego receptory, takie jak czynnik rozszczepienia 1 (FIS1), czynnik rozszczepienia mitochondriów (MFF) i białka dynamiki mitochondriów o masach 49 i 51 kDa (MID49 i MID51). W fuzji mitochondriów pośredniczą długie izoformy białka atrofii nerwu wzrokowego 1 (OPA1), które odgrywa rolę w fuzji wewnętrznej błony mitochondrialnej, oraz mitofuzyny (MFN1 i MFN2), które odgrywają rolę w fuzji zewnętrznej błony mitochondrialnej [5,6].

Chociaż we wczesnej DKD zaobserwowano wzrost czynników rozszczepienia i fuzji mitochondriów, takich jak długie izoformy OPA1, MFN1, MFN2 i MFF, mitochondria były konsekwentnie fragmentowane we wczesnych i późnych stadiach u szczurów, którym wstrzyknięto STZ [8]. Biopsje nerek ludzkich pacjentów z DKD również wykazały fragmentację mitochondriów w podocytach i komórkach kanalików bliższych [21,22]. Zgodnie ze zwiększonym rozszczepieniem i zmniejszoną fuzją, ekspresja Drp1 i FIS1 wzrosła, podczas gdy w drugim badaniu wykazano, że ekspresja MFN2 w kanalikach jest zmniejszona.

2.5. Mitofagia

Autofagia to szlak, który degraduje i poddaje recyklingowi uszkodzone organelle i makrocząsteczki, a selektywna autofagia mitochondriów nazywana jest mitofagią. Mitofagia odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu jakości mitochondriów poprzez usuwanie uszkodzonych mitochondriów. W mitofagii może pośredniczyć indukowany przez fosfatazę i homolog tensyny przypuszczalny szlak kinazy 1 (PINK1)/parkin oraz inne białka zewnętrznej błony mitochondrialnej, takie jak BCL2/adenowirus E1B 19 kDa białko oddziałujące z białkiem 3 (BNIP3) i NIP{{10 }}jak białko X (NIX) lub białko 1 zawierające domenę FUN14 receptora mitofagii (FUNDC1).

Szlaki, w których pośredniczy PINK1 i parkina, zostały zbadane szerzej niż pozostałe [23]. PINK1 ma domenę kinazy Ser/Thr i stwierdza się, że jest wstawiony zarówno do wewnętrznej, jak i zewnętrznej błony mitochondrialnej. W zdrowych mitochondriach PINK1 jest rozszczepiany w dwóch punktach przez proteazy mitochondrialne, co prowadzi do jego oddzielenia od błony mitochondrialnej i degradacji przez układ ubikwityna-proteasom. W depolaryzowanych mitochondriach PINK1 unika rozszczepienia i stabilnie przebywa w błonie zewnętrznej. Następnie PINK1 homodimeryzuje i autofosforyluje, aby rekrutować parkinę i ubikwitynę ligazy ubikwitynowej E3, kierując mitochondria na szlak mitofagii. Na szlaku niezależnym od ubikwityny białka zewnętrznej błony mitochondrialnej, takie jak BNIP3, NIX lub FUNDC1, rekrutują związane z mikrotubulami białko 1A/1B łańcucha lekkiego 3 (LC3) i indukują mitofagię pod pewnymi bodźcami, w tym niedotlenieniem [24,25]. Kardiolipina, która w normalnych warunkach znajduje się w wewnętrznej błonie mitochondriów, jest wydalana na zewnątrz pod wpływem określonych bodźców i wykrywana przez LC3, ułatwiając pochłanianie mitochondriów przez autofagosomy [26]. P62 jest markerem ładunku autofagii, a jego akumulacja może wskazywać na stagnację w degradacji poprzez strumień autofagiczny. Ogólnie rzecz biorąc, podstawowe poziomy mitofagii podocytów są wysokie, co można przypisać ich ostatecznie zróżnicowanym cechom. Natomiast w komórkach kanalikowych poziom mitofagii jest niski na początku, ale może być wywołany w wyniku stresu.

Mitofagia jest tłumiona w DKD, co wykazano na podstawie niskiego poziomu ekspresji PINK1/parkiny w podocytach myszy z cukrzycą indukowaną STZ i podwyższonych poziomów ekspresji p62 w komórkach kanalików biopsyjnych uzyskanych od pacjentów z DKD [27–29]. Białko oddziałujące z tioredoksyną (TXNIP) powiązano z tłumieniem autofagii kanalikowej i mitofagii indukowanej wysokim poziomem glukozy [27]. Wykazano również, że wysoki poziom glukozy hamuje aktywność transkrypcyjną klasy O1 typu forkhead-box (FoxO1) poprzez jej fosforylację przez Akt (kinaza białkowa B), co prowadzi do obniżenia poziomu PINK1 [29]. Ochronny wpływ mitochinonu na DKD częściowo przypisano przywróceniu ekspresji białka PINK1 i parkiny w komórkach kanalikowych poprzez aktywację NRF2 [30].

2.6. Biomarker mitochondrialny w moczu

Warto wiarygodnie wykryć DKD we wczesnym stadium choroby, najlepiej zanim ujawni się mikroalbuminuria lub zmniejszenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR), aby zapobiec dalszemu rozwojowi schyłkowej niewydolności nerek. Ponieważ uważa się, że dysfunkcja mitochondriów poprzedza jawne zmiany histologiczne w DKD, ostatnio intensywnie badano biomarkery dysfunkcji mitochondriów. Mimo że badania te dotyczyły pacjentów z rozpoznaną DKD, mogą być przydatne do identyfikacji biomarkerów u pacjentów dotkniętych DKD. Badanie metabolitów w moczu wykazało globalną supresję oddychania mitochondrialnego u pacjentów z DKD w porównaniu z grupą kontrolną bez DKD [19]. Zgodnie z poglądem, że mtDNA jest uwalniane z uszkodzonych komórek kanalików, to samo badanie wykazało zwiększoną ilość mtDNA w moczu. Chociaż mtDNA moczu wykazywało niewielką, ale istotną odwrotną korelację z mtDNA i eGFR wewnątrznerkowym na początku badania, stwierdzono dodatnią korelację ze zwłóknieniem śródmiąższowym. MtDNA lub mtDNA próbek biopsyjnych moczu nie korelowały istotnie ze spadkiem eGFR w ciągu 24 miesięcy obserwacji [31]. Uzasadnione są dalsze badania w celu ustalenia, czy biomarkery mitochondrialne można zastosować klinicznie

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop