Going Micro w chorobie nerek związanej z leptospirozą

Abstrakcyjny:Leptospiroza jest chorobą odzwierzęcą występującą na całym świecie i przenoszoną przez wodę. Jest to zaniedbanechoroba zakaźnaspowodowanyLeptospiraspp., a także nawracającą chorobę i globalny problem zdrowia publicznego dotyczący zachorowalności i śmiertelności zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Leptospiroza wysuwa się na pierwszy planprzyczyną ostrej choroby przebiegającej z gorączkąwraz zuszkodzenie wątroby i nerekw wielu krajach, w tym w Tajlandii. Chociaż u większości osób dotkniętych chorobą występują objawy ostrej choroby, którą zawsze trudno odróżnić od innych chorób tropikalnych, istnieje coraz więcej dowodów na subtelne objawy, które powodują nierozpoznane objawy przewlekłe. Nerki są jednym z narządów, na które często wpływają Leptospiry. Chociaż ostre uszkodzenie nerek w spektrum śródmiąższowego zapalenia nerek jest dobrze opisaną cechą ciężkiej leptospirozy,przewlekłą chorobę nerekleptospirozą jest szeroko dyskutowana. Wczesne rozpoznanie ciężkiej leptospirozy prowadzi dozmniejszona zachorowalność i śmiertelność. Dlatego w tej recenzji podkreślamyspektrum cechzaangażowany wleptospiroza, choroba nerekoraz zastosowanie badań serologicznych imetody molekularne, a także leczenie ciężkiej leptospirozy.

Słowa kluczowe:ostre uszkodzenie nerek;odpowiedź immunologiczna; śródmiąższowe zapalenie nerek; leptospiroza

JAK DŁUGO DZIAŁA CISTANCHE U PACJENTÓW Z CHOROBAMI NEREK?

1. Wstęp

Leptospiroza jest chorobą odzwierzęcą występującą w regionach tropikalnych i subtropikalnych. Do rozprzestrzeniania się zakażenia leptospirozą na obszarze objętym epidemią dochodzi głównie w porze deszczowej i podczas powodzi. Leptospiroza pozostaje ogromnym globalnym problemem zdrowia publicznego, którego częstość występowania wzrasta ze względu na globalne ocieplenie i zmiany klimatyczne. Aktywność na świeżym powietrzu, taką jak rafting, pływanie kajakiem, triatlon lub kąpiel w naturalnych zbiornikach wodnych, została uznana za czynniki ryzyka zakażenia leptospirozą [1,2], podczas gdy ryzyko zawodowe wiąże się z niektórymi karierami, w tym pracą na roli, weterynarią, wojsko, badania terenowe i życie w pobliżu plantacji drzew kauczukowych [2,3]. Do przeniesienia choroby leptospirozy dochodzi najczęściej w wyniku bezpośredniego kontaktu (zwłaszcza z nienaruszoną barierą skórną żywiciela) z zakaźnymi wydzielinami (moczem) zwierząt zakażonych lub nosicieli, a także z zanieczyszczeniami środowiska, takimi jak woda i gleba, gdzie chorobotwórcza Leptospira może przetrwać kilka tygodni [2]. Donoszono, że kilka dzikich zwierząt jest żywicielami rezerwuarów, ale szczur brunatny (Rattus norvegicus) jest najważniejszym rezerwuarem odnotowanym w wielu regionach świata [4]. Pomimo niejednoznacznej patogenezy leptospirozy, uznaje się, że wzajemne oddziaływanie odpowiedzi immunologicznej gospodarza i krętka (szczep Leptospira) ma kluczowe znaczenie dla pojawienia się choroby w ostrej lub przewlekłej fazie.

Nerki są głównym celem Leptospira zarówno w ostrej, jak i przewlekłej fazie zakażenia. Przebieg kliniczny ciężkiej leptospirozy jest dwufazowy [1–4]. Po pierwsze, leptospiry przenikają przez barierę śluzówkowo-skórną żywiciela, prowadząc do fazy odpornościowej, która powoduje przytłaczającą produkcję przeciwciał, a także wydalanie moczu. Następnie w fazie odpornościowej leptospiry są eliminowane z narządów ogólnoustrojowych, ale nie z nerek [2]. Stąd rozmieszczenie leptospir w nerkach w ostrej fazie może wpływać na pogorszenie czynności nerek w fazie przewlekłej. Ostre uszkodzenie nerek (AKI) po leptospirozie charakteryzuje się ostrym cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek wynikającym z odpowiedzi immunologicznej przeciwko cząsteczkom drobnoustrojów lub innym czynnikom (takim jak hiperbilirubinemia lub mioglobinuria wywołana rabdomiolizą), któremu towarzyszy mikroinstrukcja kanalików nerkowych. Podostra i przewlekła obecność leptospir w kanalikach proksymalnych nerki w stanie nosicielskim może prowadzić do przewlekłego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek (CTIN) i zwłóknienia [5]. W rezultacie manipulowanie odpowiedzią immunologiczną gospodarza na patogen może zapobiec przewlekłej chorobie nerek (CKD) i uszkodzeniom wielonarządowym spowodowanym leptospirozą. Z tego powodu w diagnostyce różnicowej zwłóknienia nerek i PChN o nieznanej przyczynie należy uwzględnić bezobjawową leptospirozę choroby nerek, zwłaszcza u pacjentów zamieszkujących obszary objęte epidemią.

Nerki są głównym celem Leptospira zarówno w ostrej, jak i przewlekłej fazie zakażenia. Przebieg kliniczny ciężkiej leptospirozy jest dwufazowy [1–4]. Po pierwsze, leptospiry przenikają przez barierę śluzówkowo-skórną żywiciela, prowadząc do fazy odpornościowej, która powoduje przytłaczającą produkcję przeciwciał, a także wydalanie moczu. Następnie w fazie odpornościowej leptospiry są eliminowane z narządów ogólnoustrojowych, ale nie z nerek [2]. Stąd rozmieszczenie leptospir w nerkach w ostrej fazie może wpływać na pogorszenie czynności nerek w fazie przewlekłej. Ostre uszkodzenie nerek (AKI) po leptospirozie charakteryzuje się ostrym cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek wynikającym z odpowiedzi immunologicznej przeciwko cząsteczkom drobnoustrojów lub innym czynnikom (takim jak hiperbilirubinemia lub mioglobinuria wywołana rabdomiolizą), któremu towarzyszy mikroniedrożność kanalików nerkowych. Podostra i przewlekła obecność leptospir w kanalikach proksymalnych nerki w stanie nosicielskim może prowadzić do przewlekłego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek (CTIN) i zwłóknienia [5]. W rezultacie manipulacja odpowiedzią immunologiczną gospodarza na patogen może zapobiec przewlekłej chorobie nerek (CKD) i uszkodzeniom wielonarządowym spowodowanym leptospirozą. Z tego powodu w diagnostyce różnicowej zwłóknienia nerek i PChN o nieznanej przyczynie należy uwzględnić bezobjawową leptospirozę choroby nerek, zwłaszcza u pacjentów zamieszkujących obszary objęte epidemią.

Rozpoznanie leptospirozy jest również kluczowym krokiem w stronę lepszych wyników leczenia. Chociaż obecnie dostępnych jest kilka szybkich i ulepszonych testów diagnostycznych w kierunku leptospirozy [6], nie należy uwzględniać wyników ujemnych w celu wykluczenia leptospirozy, zwłaszcza w przypadkach wysoce podejrzanych. Leczenie empiryczne należy rozpocząć jednocześnie z podejrzeniem leptospirozy, ponieważ wczesne podanie antybiotykoterapii może zapobiec rozwojowi cięższych postaci choroby.

2. Epidemiologia

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% światowego obciążenia cholerą, jak oszacowano w 2010 raportach Global Burden of Disease (GBD) [10]. W związku z tym leptospiroza wydaje się być największym obciążeniem zdrowotnym chorobami odzwierzęcymi [7]. Co więcej, wraz ze wzrostem częstotliwości powodzi spowodowanych globalnym ociepleniem, zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się, leptospiroza nie ogranicza się do krajów tropikalnych. Innym aspektem problemu jest kwestia semantyczna lub epistemologiczna, ponieważ ponad 50% pacjentów z leptospirozą z zajęciem nerek lub bez nie ma objawów lub wykazuje łagodne objawy [11]. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę częstość występowania leptospirozy u pacjentów z zakażeniami z udziałem AKI lub pacjentów z przewlekłą chorobą nerek o niejasnej etiologii, ponieważ leptospiroza może przyczyniać się do nierozpoznanej patogenezy. Powikłania leptospirozy mogą obejmować uszkodzenie wielu narządów w 5–10% wszystkich zakażonych przypadków [12]. Co więcej, leptospiroza powoduje AKI, z częstością wahającą się od 10–88%, w zależności od definicji AKI [13,14]. Wytyczne dotyczące praktyki klinicznej nerek poprawiające globalne wyniki leczenia choroby nerek (KDIGO) dla AKI z 2012 roku definiują AKI jako zmianę stężenia kreatyniny w surowicy (SCr) przekraczającą 0,3 mg/dl w ciągu 48 godzin lub wzrost SCr do 1,5-krotności wartości wyjściowej w ciągu tydzień wraz ze zmniejszoną ilością wydalanego moczu (ryc. 1). W retrospektywnym badaniu Telesa i wsp. [14] obejmującym 205 chorych na leptospirozę z AKI, 55,1% chorych z AKI sklasyfikowano jako KDIGO 3, 16,1% jako KDIGO 1, a 17,6% jako KDIGO 2. Jednakże zaobserwowane dane wydają się wskazywać na wysoką częstość występowania AKI, zgodnie z definicją kryteriów KDIGO, pomimo łagodnego przebiegu leptospirozy. Może to wynikać z nadwrażliwości kryteriów KDIGO lub dużej częstości występowania AKI w leptospirozie, niezależnie od stopnia ciężkości. Konieczna jest solidna walidacja prawdziwej częstości występowania AKI w leptospirozie na podstawie różnych definicji. Czynniki ryzyka leptospirozy różnią się w zależności od kraju i obszaru badań i można je sklasyfikować jako czynniki ryzyka zawodowego, behawioralnego i środowiskowego. Kamath i in. [15] przeprowadzili populacyjne badanie kliniczno-kontrolne w południowych Indiach, w którym czynniki zawodowe, takie jak aktywność na świeżym powietrzu (iloraz szans [OR] wynoszący 3,95) lub obecność skaleczeń lub ran na częściach ciała podczas pracy (OR: 4,88) oraz czynniki środowiskowe, takie jak kontakt z gryzoniami poprzez skażenie żywności (OR: 4,29) lub kontakt z glebą lub wodą skażoną moczem szczura (OR: 4,58) okazały się powiązane z leptospirozą. Tymczasem retrospektywne badanie przeprowadzone w Tajlandii wykazało, że mieszkanie w pobliżu plantacji drzew kauczukowych oraz kąpiele w naturalnych zbiornikach wodnych na dwa tygodnie przed chorobą istotnie wiązały się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej leptospirozy w porównaniu z leptospirozą lekką (OR: 12.{). odpowiednio {45}} i 7,25). Warto zauważyć, że większość pacjentów była narażona podczas kąpieli w wodzie stojącej (41,9%), wodzie wolno płynącej (29,0%) i błocie (29,0%) [2]. Ponadto wzrasta liczba przypadków leptospirozy w związku z infekcjami związanymi z podróżą. Szacunkowa roczna częstość występowania leptospirozy związanej z podróżami w regionie Azji Południowo-Wschodniej wynosi około 1,78 na 100000 podróżnych rocznie w porównaniu z częstością występowania przypadków endemicznych wynoszącą 0,06 na 100000 populacji rocznie (ryzyko wskaźnik [RR] 29,6), co dotyczy głównie działalności związanej z wodą [16].

Mechanizmy uszkodzeń kanalików bliższych wywołanych przez Leptospira spp. (A) Ilustracja normalnej fizjologii i ważnych kanałów zaangażowanych w regulację wewnątrz światła wodorowęglanów, fosforanów, siarczanów, glukozy i aminokwasów poprzez kanał akwaporyny (AQP)-1, wymiennik sodowo-wodorowy (NHE) 3 ( lub antyporter sodu i wodoru 3) oraz kotransporter sodu/fosforanu (Na/Pi). (B) Leptospira powoduje uszkodzenie kanalików bliższych, prowadząc do zmiany regulacji kanałów wrotnych światła zarówno w błonie wierzchołkowej, jak i podstawno-bocznej, na przykład do zmniejszenia kanałów NHE3, AQP1 i zmniejszonej ekspresji -Na+ /K{{7} }ATPaza odpowiednio wzdłuż błony wierzchołkowej i podstawno-bocznej. Stąd w części prześwitowej dochodzi do gromadzenia się wolnej wody (powodującej wielomocz), utraty sodu i cech charakterystycznych dysfunkcji kanalików Fanconiego, obejmujących dwukarbonaturię, hiperfosfaturię i glukozę

3. Patofizjologia

3.1. Ostre uszkodzenie nerek w leptospirozie

AKI jest częstym objawem leptospirozy. Zajęcie nerek w leptospirozie może być różne, od bezobjawowych zaburzeń układu moczowego do ciężkiej AKI wymagającej dializy wspomagającej. Najczęstszą patologią nerek w leptospirozie jest ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (ATIN), podczas gdy hipokaliemia i zanik sodu są częstymi objawami laboratoryjnymi. Co ciekawe, AKI wywołana leptospirozą zwykle nie ma oligurii, a hipokaliemia stanowi 45–50% wszystkich przypadków AKI [17]. ATIN wywołany leptospirozą charakteryzuje się rozlanym obrzękiem śródmiąższowym i naciekiem komórek jednojądrzastych. Warto zauważyć, że zajęcie kłębuszków nerkowych w leptospirozie jest mniej powszechne. Zapalenie naczyń wywołane leptospirozą występuje rzadko i powoduje niekorzystne skutki dla nerek, które można złagodzić poprzez podawanie kortykosteroidów [18–21]. Zaproponowano różne mechanizmy nieoligurycznej, hipokaliemicznej AKI w leptospirozie (omówione poniżej).

Dysfunkcja kanalików i powiązane zaburzenia elektrolitowe

Opisano również kilka wad kanalików, takich jak dwukarbonaturia, cukromocz, zmniejszona reabsorpcja zwrotna sodu w kanaliku proksymalnym oraz duże wydalanie fosforanów i kwasu moczowego, znane również jako zespół Fanconiego [11,22,23]. Zmniejszenie izoformy 3 wymieniacza sodu i wodoru (NHE3), która ulega ekspresji wraz z akwaporyną 1 (AQP1) w błonie wierzchołkowej kanalika bliższego, oraz zmniejszenie poziomu -Na+/K+–ATPazy [24] powoduje kilka powikłań. Hiponatremię w leptospirozie przypisuje się kilku przyczynom, w tym zwiększonej utracie sodu z moczem, wypływowi sodu z komórek z powodu defektów Na+/K+–ATPazy, zwiększeniu poziomu hormonu antydiuretycznego (ADH) i zresetowaniu osmoreceptorów [25]. W związku z tym połączenie klinicznych objawów hiponatremii, hipokaliemii i nieoligurycznej AKI (lub wielomoczu) stanowi unikalną cechę charakterystyczną nefropatii leptospirozowej.

Ponadto obniżenie poziomu kotransportera chlorku-2-sodu i potasu (NKCC2) w rdzeniowym grubym ramieniu wstępującym (mTAL) pętli Henlego może również wyjaśniać utratę sodu i potasu z moczem [24, 26,27] (ryc. 2). Kolejnym objawem związanym ze zmniejszoną ekspresją akwaporyny 2 (AQP2) i zaburzeniem zagęszczenia moczu na skutek oporności wewnętrznego przewodu zbiorczego szpiku na wazopresynę może być wielomocz lub nieoliguryczna AKI występująca w pierwszym stadium leptospirozy. W fazie regeneracji AKI ekspresja AQP2 wzrasta jako mechanizm kompensacyjny [24].

Hipomagnezemia występuje również często u pacjentów z leptospirozą z AKI wynikającą z utraty magnezu [28]. W jednym badaniu eksperymentalnym stwierdzono również utratę magnezu w nerkach wtórną do zmniejszonego poziomu NKCC2 na błonie wierzchołkowej mTAL [27] (ryc. 2). W związku z tym w czasie zakażenia leptospirozą należy ściśle monitorować hipomagnezemię i hipofosfatemię spowodowane odpowiednio hipermagnezurią i hiperfosfaturią. Hipomagnezemia wynikająca z dysfunkcji kanalików w leptospirozie może powodować dramatyczne zmiany w homeostazie magnezu, która wymaga uzupełnienia znacznych ilości magnezu, szczególnie u pacjentów z bólami mięśni, letargiem i arytmią. Z drugiej strony, szybka korekta hipomagnezemii może w sposób niezamierzony zwiększyć poziom magnezu w krążeniu, ponieważ leptospiroza może przyczyniać się do rozwoju AKI, która może zmniejszać klirens magnezu. Podobnie ciężka hipofosfatemia (definiowana jako stężenie fosforanów w surowicy<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Co ciekawe, AKI związana z leptospirozą czasami wymaga wspomagającej terapii nerkozastępczej w ostrej fazie zakażenia. Nerki mogą w pełni wyzdrowieć po pełnym cyklu wczesnej terapii przeciwdrobnoustrojowej. W badaniu in vitro skuteczne leczenie leptospirozy spowodowało odwrócenie dysfunkcji kanalików nerkowych [27]. U pacjentów z leptospirozą wyniki leczenia są również korzystniejsze w przypadku AKI nieoligurycznej niż w przypadku AKI oligurycznej [17].

Rycina 2. Ilustracja patogenezy hipokaliemii, hipomagnezemii i hipokalcemii w chorobie nerek związanej z leptospirozą. (A) Kotransporter chlorku sodu i potasu-2 (specyficzny dla nerek kotransporter sprzężony z kationem Cl, NKCC2) jest ważnym kotransporterem, który utrzymuje homeostazę kationów i anionów w świetle jelita. (B) NKCC2 współpracuje z kanałami potasowymi (ROMK) i parakomórkowymi selektywnymi kanałami białkowymi magnezu (głównymi) i wapniowymi (podrzędnymi), zwanymi klaudyną 16 i 19, w celu utrzymania wewnątrz światła dodatniego ładunku elektrycznego. (C) Podobnie jak w przypadku farmakologicznego hamowania NKCC2 przez furosemid, utrata kontroli nad NKCC2 z powodu uszkodzenia kanalików spowodowanego przez Leptospira prowadzi do utraty dodatniego ładunku elektrycznego w świetle jelita, co powoduje zmniejszoną wchłanianie zwrotne magnezu i wapnia. Zatem niski poziom zarówno magnezu (hipomagnezemia), jak i wapnia (hipokalcemia) w krążeniu z kolei zapewnia dodatnie sprzężenie zwrotne (zielona strzałka) i zwiększa wydalanie potasu do światła w celu utrzymania homeostazy. Receptor Ca/Mg znajduje się na błonie podstawno-bocznej, zwany dotychczas receptorem wykrywającym wapń (CaSR), który jest kluczowym czynnikiem molekularnym zaangażowanym w transport sodu, potasu i chlorków przez grubą kończynę wstępującą. Podczas hipokalcemii i/lub hipomagnezemii inaktywacja podstawno-bocznego CaSR nasila ROMK. Ostatecznie duża ilość potasu zostanie utracona z moczem

3.2. Leptospiroza z zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS)

Ciężką leptospirozę powikłaną sepsą i wstrząsem septycznym [29,30]. We wczesnej fazie leptospiroza jest związana z przeważającą aktywacją inflammasomów i cytokin prozapalnych, powodując zapalenie nerek i późniejsze uszkodzenie. Leptospira można znaleźć w komórkach kanalików proksymalnych w 10. dniu zakażenia, a następnie w świetle kanalików w 14. dniu zakażenia [31]. Jego antygeny znajdują się także w komórkach kanalików bliższych, makrofagach i komórkach śródmiąższowych [32].

Białka błony zewnętrznej (OMP) Leptospira zawierają związki antygenowe i zjadliwe, w tym lipoproteiny, lipopolisacharydy (LPS) i peptydoglikany, które determinują odpowiedź gospodarza. W zwierzęcych modelach posocznicy LPS lub endotoksyny powodują szkodliwe skutki dla żywiciela [33,34]. Leptospira LPS, zlokalizowana na OMP, wydaje się być głównym antygenem wpływającym na odporność na Leptospira i uważa się, że jej funkcje są istotne dla interakcji żywiciel-patogen, które determinują zjadliwość i patogenezę. Aby wyjaśnić mechanizmy uszkodzenia śródmiąższowego kanalików spowodowanego przez Leptospira, Leptospiralne OMP wyekstrahowano z hodowanych mysich komórek nabłonka nerek, które wykazywały ekspresję różnych genów związanych z uszkodzeniem i zapaleniem komórek kanalików [35]. Leptospiralne OMP aktywują jądrowy czynnik transkrypcyjny kappa B (NF-KB), białko aktywatorowe-1 i kilka dalszych genów ulegających ekspresji w komórkach kończyny wstępującej grubej rdzenia [35]. LipL32, główna patogenna lipoproteina w OMP, indukuje ekspresję genów za pośrednictwem kanalikowo-śródmiąższowego zapalenia nerek w komórkach kanalików bliższych myszy i jest głównym immunogenem podczas zakażenia leptospirozą u ludzi [36]. Ponadto LipL32 jest hemolizyną, która powoduje hemolizę erytrocytów podczas zakażenia Leptospira [37] i bezpośrednio wpływa na komórki kanalików proksymalnych poprzez znaczne zwiększenie ekspresji genów i białek kilku cytokin prozapalnych, w tym indukowalnego tlenku azotu (iNOS), monocytów białko chemoatraktacyjne-1 (MCP-1) i czynnik martwicy nowotworu (TNF-). Dlatego też identyfikacja nowych OMP Leptospira powinna pozostać głównym celem zwiększania wiedzy na temat patogenezy i leczenia leptospirozy.

Receptory Toll-podobne (TLR) to białka rozpoznające specyficzne wzorce molekularne patogenów i reprezentujące pierwszą linię mechanizmów obronnych w ramach wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Wpływ receptorów TLR oceniano w celu ustalenia, czy receptory TLR mogą pośredniczyć w odpowiedzi zapalnej indukowanej przez Leptospiral OMP w komórkach kanalików bliższych nerek. Co ciekawe, tylko TLR2, ale nie TLR4, zwiększał ekspresję iNOS i MCP-1. W związku z tym odkrycia wskazują, że stymulacja iNOS i MCP-1 wywołana przez patogenne leptospiralne OMP, w szczególności LipL32, w komórkach kanalików proksymalnych wymaga TLR2 (zwykle ulegającego wspólnej ekspresji z TLR1) do wczesnej odpowiedzi zapalnej [5].

Następnie w komórkach kanalików nerkowych aktywowana jest kaskada stanu zapalnego, ponieważ leptospiroza indukuje wydzielanie interleukiny (IL)-1 i IL-18 z ludzkich komórek makrofagów poprzez reaktywne formy tlenu i aktywację inflamasomu NLRP3 za pośrednictwem katepsyny B [38]. Inne krążące cytokiny i chemokiny, w tym IL-6, IL-10, białko chemoatraktantu monocytów-1 (MCP-1) ​​i TNF- [39], są również wytwarzane podczas leptospirozy infekcja. Ostry wzrost poziomu cytokin i chemokin występujący u pacjentów z leptospirozą może powodować szkodliwy zespół posocznicy i ciężką sepsę z powodu braku równowagi pomiędzy odpowiedzią pro- i przeciwzapalną. Podwyższony poziom MCP-1, IL-11 i małej indukowalnej cytokiny A2 występuje podczas leptospirozy z małopłytkowością [40]. Odkrycia te sugerują rolę wytwarzania cytokin i chemokin podczas ostrej i podostrej fazy zakażenia leptospirozą. I odwrotnie, przewlekła aktywacja inflamasomów może być szlakiem prowadzącym do zwłóknienia miąższu nerek lub PChN [41].

AKI po leptospirozie może zatem powstać w wyniku ostrej martwicy kanalików nerkowych (ATN) spowodowanej niedokrwieniem i słabą perfuzją tkanki nerek w wyniku posocznicy i wstrząsu septycznego. Ponadto możliwa jest również AKI związana z sepsą (sepsa-AKI) w leptospirozie, szczególnie u pacjentów z epizodem niskiego ciśnienia krwi. Dowody z badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że wstrząs septyczny rozwija się w stan immunosupresji związany z sepsą, prowadzący do śmierci żywiciela z powodu zaburzeń odporności wrodzonej i nabytej [42]. Dlatego krążące cytokiny i chemokiny mogą zakłócać odpowiedź immunologiczną w ciężkiej leptospirozie; na przykład niski poziom neutrofili w krążeniu może być powiązany z upośledzoną aktywnością przeciwdrobnoustrojową [43–45].

3.3. Przewlekła choroba nerek w leptospirozie

Konsekwencjami ATIN spowodowanego zakażeniem leptospirozą są zanik kanalików nerkowych i śródmiąższowe zapalenie nerek w przypadku nieskutecznego leczenia lub niepełnego wyzdrowienia. Próbując wyjaśnić związek przyczynowy pomiędzy Leptospira i zwłóknieniem nerek, zbadano wpływ OMP z patogennej Leptospira na wytwarzanie i akumulację macierzy zewnątrzkomórkowej [46]. Wiązanie Leptospiralnego OMP z komórkami kanalików proksymalnych, komórkami HK-2, prowadziło do wzrostu poziomu kolagenu typu I i typu IV w sposób zależny od dawki. Podobnie wydzielanie aktywnego transformującego czynnika wzrostu (TGF)- 1 wzrosło dwukrotnie po dodaniu Leptospira OMP, podczas gdy przeciwciała neutralizujące anty-TGF- 1- osłabiały zwiększoną produkcję kolagenu typu I i typu IV, co wskazuje udział TGF- 1 w kaskadzie. Zjawisko to zostało potwierdzone przez zwiększoną translokację jądrową SMAD3 po podaniu Leptospiral OMP, a nadekspresja dominującego negatywnego SMAD3 zapobiegła indukowanemu przez Leptospiral OMP wzrostowi produkcji kolagenu typu I i IV bez żadnego wpływu na aktywność metaloproteinazy [46]. Wykazało to działanie Leptospiralnego OMP w zakresie wzmacniania syntezy macierzy zewnątrzkomórkowej, w której pośredniczy szlak TGF- 1/SMAD.

Chociaż dane z badań in vitro i in vivo wskazują na możliwość wystąpienia PChN i zwłóknienia nerek w wyniku zakażenia leptospirozą [46–48], zarówno wyniki metaanalizy [49], jak i długoterminowej, trzyletniej obserwacji badanie jest niespójne, ponieważ nie zgłoszono żadnych pacjentów z lepleptospirozą uzależnionych od dializy [50]. Przewlekłe cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (CTIN) jest częstą zmianą związaną z długotrwałą leptospirozą, która może prowadzić do przewlekłej choroby nerek o nieznanej etiologii i późniejszej niewydolności nerek. Utrzymujący się naciek limfocytów cewkowo-śródmiąższowych może być kluczowym czynnikiem powodującym progresję do PChN [50]. Być może receptory TLR mogą być zaangażowane w kontinuum AKI–CKD w leptospirozie, ponieważ wiadomo, że receptory TLR są kluczowym czynnikiem pierwotnej odpowiedzi zarówno na odporność wrodzoną, jak i nabytą [47], a także na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, kłębuszkowe zapalenie nerek i posocznicę-AKI . Dlatego dalsze badania powinny mieć na celu identyfikację czynników molekularnych, które mogą działać jako sygnał niebezpieczeństwa, wyzwalając odpowiedź zapalną na różne egzogenne i endogenne szkodliwe bodźce.