Wykorzystanie metabolomiki do opisania patofizjologii leżącej u podstaw progresji cukrzycowej choroby nerek

Szo Hasegawa^1,2& Reiko Inagi¹

Abstrakcyjny

Cel przeglądu Diabetyknerkachoroba(DKD), główna przyczyna schyłkowej fazynerkachoroba, jest wynikiem zmian w sieci metabolicznej wnerka. Dlatego metabolomika jest skutecznym narzędziem do zrozumienia jej patofizjologii, znalezienia kluczowych biomarkerów i opracowania nowej strategii leczenia. W tym przeglądzie podsumowujemy zastosowanie metabolomiki w badaniach nad DKD.

Ostatnie odkrycia We wczesnym stadium DKD obserwuje się zmiany w metabolizmie energii nerek, w tym akumulację cyklu kwasów trójkarboksylowych i metabolitów glukozy, które ostatecznie prowadzą do dysfunkcji mitochondriów w zaawansowanej DKD. Nierównowaga mitochondrialna i rozregulowany przesłuch organelli mogą przyczyniać się do tego procesu. Ponadto metabolomika zidentyfikowała kilka toksyn mocznicowych, w tym pochodne fenylosiarczanu i tryptofanu, jako obiecujące biomarkery, które pośredniczą w progresji DKD.

Podsumowanie Ostatnie postępy w metabolomice wyjaśniły rolę rozregulowanego metabolizmu energetycznego i toksyn mocznicowych w patofizjologii CKD. Integracja danych multi-omicznych zapewni dodatkowe informacje do identyfikacji krytycznych czynników wywołujących DKD.

Słowa kluczoweCukrzycowynerkachoroba. Metabolomika. Mitochondria. Przesłuch organelli. Uremiktoksyna. Biomarker

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche herbaDeserticola zapobieganerkachoroba, kliknij tutaj, aby pobrać próbkę

Wstęp

Cukrzycowynerkachoroba(DKD) jest powikłaniem cukrzycy i jedną z głównych przyczyn schyłkowej fazynerkachoroba(ESKD) [1]. Ponieważ patofizjologia DKD jest złożona, wieloczynnikowa i niejednorodna, trudno jest opracować skuteczne strategie terapeutyczne. W ostatnich latach w kilku badaniach klinicznych inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2) wykazywały silną ochronę przed progresją DKD [2–6]. Inhibitory SGLT2 zmniejszają zużycie energii w kanalikach proksymalnych poprzez zapobieganie reabsorpcji przefiltrowanej glukozy, co sugeruje rozregulowanie metabolizmu energetycznego wnerkamoże odgrywać bezpośrednią rolę w progresji DKD.

Metabolom to kompletny zestaw małych cząsteczek znajdujących się w preparacie biologicznym i odzwierciedla fenotyp czynności biologicznych [7]. Systematyczna analiza metabolitów nazywana jest metabolomiką. DKD jest spowodowane zmianami sieci metabolicznej wnerka, czyniąc z metabolomiki skuteczne narzędzie do zrozumienia jej patofizjologii, znalezienia kluczowych biomarkerów i opracowania nowej strategii leczenia [8]. W tym przeglądzie podsumowujemy zastosowanie metabolomiki, koncentrując się na roli rozregulowanego metabolizmu energetycznego i toksyn mocznicowych w progresji DKD.

Rozregulowany metabolizm energii i zaburzenia mitochondrialne w DKD

Mitochondria to ośrodki produkcji energii. Substraty energetyczne, w tym glukoza, aminokwasy i kwasy tłuszczowe, wchodzą w cykl kwasów trójkarboksylowych (TCA) (ryc. 1). Cykl TCA dostarcza do łańcucha transportu elektronów zredukowane formy dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADH) i dinukleotydu flawinoadeninowego (FADH2). Łańcuch transportu elektronów, seria transporterów elektronów (kompleks I–IV) w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, przenosi elektrony z NADH i FADH2 do tlenu cząsteczkowego. Powstający podczas tego procesu gradient protonowy między macierzą mitochondrialną a przestrzenią międzybłonową jest wykorzystywany przez syntetazę adenozynotrójfosforanu (ATP) do produkcji energii. Proces ten nazywa się oddychaniem mitochondrialnym lub fosforylacją oksydacyjną (OXPHOS)

Mitochondria są obfite w proksymalne komórki kanalikównerkize względu na dużą ilość energii potrzebnej do reabsorpcji glukozy i sodu. Ponieważ zmiany metaboliczne w tkankach nerek wywołane przez hiperglikemię i dyslipidemię odgrywają kluczową rolę w progresji DKD, metabolomika jest skuteczną strategią kompleksowego zrozumienia dynamiki metabolizmu mitochondriów i energii wnerka[7].

Sharma i in. przeanalizowali metabolom moczu pacjentów z zaawansowaną DKD i odkryli, że 13 metabolitów było znacznie niższych u pacjentów z DKD niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej [9]. Większość z 13 metabolitów została zlokalizowana lub przetransportowana do mitochondriów, co sugeruje, że dysfunkcja mitochondriów była związana z progresją DKD. W rzeczywistości ekspresja receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów-koaktywator gamma 1 (PGC1) i cytochromu c została zmniejszona w tkankach nerek pacjentów z DKD. Ponadto w egzosomach moczu uzyskanych od pacjentów z DKD było mniej DNA mitochondriów niż w przypadku osób zdrowych [9].

Dysfunkcja mitochondriów jest powszechną cechą w rozwojuchronicznynerkachoroba(CKD) (ryc. 1). Analiza transkryptomu człowiekanerkapróbki od pacjentów z CKD wykazały, że wadliwe utlenianie kwasów tłuszczowych (FAO) odgrywało kluczową rolę w rozwoju zwłóknienia nerek [10]. Ostatnio sekwencjonowanie jednokomórkowego RNA w mysich modelach zwłóknienia nerek wyjaśniło, że upośledzony metabolizm energetyczny (FAO i OXPHOS) w połączeniu ze słabym różnicowaniem komórek kanalików proksymalnych jest krytyczną przyczyną zwłóknienia nerek [11]. W przeciwieństwie do tego, rozwijająca się DKD różni się od zaawansowanej DKD pod względem metabolizmu energetycznego nerek (ryc. 1). Li i in. analizowali metabolity moczu w 6, 8, 10, 12 i 16 tygodniu u myszy db/db i kontrolnych [12]. Stężenia w moczu półproduktów cyklu TCA, takich jak cytrynian i bursztynian, były niższe u myszy db/db niż u kontroli pod koniec 16. tygodnia.

Jednak te produkty pośrednie cyklu TCA wykazywały stopniowy wzrost od tygodnia 6 do tygodnia 12, co sugeruje, że cykl TCA był aktywny we wczesnym stadium DKD. Ponadto analiza przepływów metabolicznych z użyciem glukozy, pirogronianu i kwasu tłuszczowego (palmitynian) znakowanych izotopowo wykazała, że ​​cykl TCA, glikoliza i przepływy FAO w tkankach nerek były wyższe u myszy db/db niż u myszy kontrolnych [13].

Pozostaje pytanie, kiedy i jak zwiększony przepływ metaboliczny w nerkach we wczesnym stadium cukrzycy ostatecznie prowadzi do dysfunkcji mitochondriów obserwowanych w zaawansowanej DKD. Kilka badań sugerowało, że akumulacja cyklu TCA i produktów pośrednich glikolizy jest toksyczny i bezpośrednio powoduje uszkodzenie nerek. Na przykład bursztynian, produkt pośredni cyklu TCA, jest ligandem receptora sprzężonego z białkiem G GPR 91 i przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi [14-16] i uszkodzenia mitochondriów wywołanego przez NADPH oksydazę 4 (Nox4) [17, 18] aktywacja układów renina-angiotensyna-aldosteron. Ponadto wykazano, że fumaran, inny metabolit cyklu TCA, gromadzi się w tkankach nerek myszy F1 Akita częściowo z powodu indukowanej przez Nox4-regulacji w dół ekspresji hydroksylazy fumaranowej, która stymuluje stres retikulum endoplazmatycznego (ER), gen macierzy ekspresji i sygnalizacji profibrotycznej w nerkach [19]. Ponadto akumulacja metabolitów glukozy, sorbitolu, metyloglioksalu i diacyloglicerolu, może indukować progresję choroby nerek. Według danych proteomicznych dotyczących kłębuszków nerkowych od pacjentów z cukrzycą, enzymy związane z glikolizą były wyższe u osób z długotrwałą cukrzycą, ale bez choroby nerek niż u pacjentów z DKD [20]. W szczególności u tych pacjentów była zwiększona ekspresja i aktywność kinazy pirogronianowej M2 (PKM2), która katalizuje ostatni etap glikolizy. W badaniach na zwierzętach u myszy Pkm2-knockout specyficznych dla podocytów z cukrzycą wystąpiły poważne uszkodzenia kłębuszków nerkowych. Ponadto, farmakologiczna aktywacja Pkm2 odwróciła wywołany hiperglikemią wzrost metabolitów glukozy wraz z zapobieganiem dysfunkcji mitochondriów i uszkodzeniom kłębuszków nerkowych.

Zatem akumulacja cyklu TCA i metabolitów glukozy w tkankach nerek może być celem terapeutycznym we wczesnym stadium DKD. Hipoteza ta została dodatkowo potwierdzona przez analizę metabolomiczną myszy BTBR ob/ob przez naszą grupę, w której stwierdziliśmy, że inhibitory SGLT2 odwracają akumulację metabolitów cyklu TCA i zmniejszają stres oksydacyjny w tkankach nerek [21]. Ten efekt metaboliczny występuje głównie dlatego, że inhibitory SGLT2 zmniejszają zapotrzebowanie na energię w kanalikach proksymalnych poprzez zmniejszenie reabsorpcji glukozy i sodu.

Potencjalne korzyści ze zmniejszenia przepływu cyklu TCA we wczesnym stadium DKD obserwowane w badaniach na zwierzętach potwierdzają hipotezę, że przeprogramowanie metaboliczne za pomocą inhibitorów hydroksylazy prolilowej czynnika indukowanego hipoksją (HIF-PH), nowych środków terapeutycznych w anemii nerek [22], może osłabiać szkodliwe skutki obciążenia metabolicznego u pacjentów z rozpoczynającą się DKD. W środowisku hipoksji HIF jest aktywowany i indukuje przeprogramowanie metaboliczne z cyklu TCA do glikolizy w celu zmniejszenia zużycia tlenu przez każdą komórkę. Ponieważ inhibitory HIFPH indukują aktywację HIF w środowisku normoksycznym, przeprogramowanie metaboliczne może odwrócić akumulację metabolitów cyklu TCA. W naszych badaniach na zwierzętach ujawniono analizę transkryptomu i metabolomu tkanek nerek

że inhibitory HIF-PH przeciwdziałają zmianom metabolizmu nerek występującym we wczesnych stadiach DKD. Akumulacji cyklu TCA i metabolitów glukozy zapobiegano przez podawanie inhibitorów HIF-PH. Dodatkowo ta zmiana metaboliczna była związana z poprawą patologicznych nieprawidłowości nerek, takich jak przerost kłębuszków nerkowych i pogrubienie błony podstawnej [23]. Nasze wyniki nie mogą być potwierdzone w warunkach klinicznych, ponieważ inhibitory HIF-PH są środkami leczniczymi stosowanymi w niedokrwistości nerek i podawanymi tylko u pacjentów z niedokrwistością w późnym stadium DKD. Jednak nasze badanie sugeruje, że przeprogramowanie metaboliczne w kierunku zmniejszenia cyklu TCA i akumulacji metabolitów glukozy może służyć jako potencjalna interwencja ukierunkowana na rozregulowany metabolizm energetyczny nerek we wczesnych stadiach DKD.

Chociaż potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić dokładny mechanizm, w jaki sposób rozregulowany metabolizm energetyczny w początkowej DKD prowadzi do dysfunkcji mitochondriów w zaawansowanej DKD, jednym z możliwych mechanizmów jest brak równowagi między rozszczepieniem mitochondriów a fuzją w stanie cukrzycowym (ryc. 1). Mitochondria stale zmieniają swoją morfologię poprzez powtarzające się rozszczepienie i fuzję, które są regulowane przez różne cząsteczki, takie jak białko 1 związane z dynaminą (Drp1), białko rozszczepienia mitochondriów 1 (Fis1), mitofuzyna 1 (Mfn1), mitofuzyna 2 (Mfn2) i mitochondria OPA1 dynaminopodobna GTPaza (OPA1). Wzrost rozszczepienia mitochondriów obserwuje się w kanalikach proksymalnych DKD, w związku ze spadkiem potencjału błonowego, zmniejszoną produkcją ATP i apoptozą komórek [24]. Wang i in. wykazali, że rozszczepienie mitochondriów jest indukowane przez rekrutację Drp1 do mitochondriów w podocytach DKD, w której częściowo pośredniczy kinaza białkowa typu coiled coil 1 (ROCK1) związana z Rho. Delecja ROCK1 w podocytach hamowała rozszczepienie mitochondriów i progresję DKD [25]. Jednak rozszczepienie mitochondriów może być nie tylko czynnikiem nasilającym, ale także adaptacyjną odpowiedzią na stres metaboliczny wywołany cukrzycą. Wang i in. ujawnili, że usunięcie Drp1 w wątrobie chroni myszy przed otyłością wywołaną dietą i pogorszeniem metabolizmu [26]. Tak więc rozszczepienie mitochondriów jest uważane za kompensacyjną odpowiedź na stres metaboliczny, a dysfunkcja mitochondriów może wystąpić, gdy kompensacja osiągnie granicę. Istnieje możliwość, że przeprogramowanie metaboliczne w kierunku zmniejszenia cyklu TCA i metabolizmu glukozy w stanie cukrzycowym może zmniejszyć obciążenie mitochondriów i złagodzić potrzebę odpowiedzi adaptacyjnych, w tym rozszczepienia mitochondriów.

Co ciekawe, mitochondrialne białko fuzyjne Mfn2 jest głęboko zaangażowane w tworzenie miejsc kontaktu organelli między ER a mitochondriami [27], zwanych błonami mitochondrialnymi (MAM) (ryc. 1). Ostatnie badania wyjaśniły, że MAM utrzymują homeostazę komórkową poprzez regulację transportu lipidów i transdukcję sygnalizacji wapniowej między ER a mitochondriami [28]. W związku z tym przenikanie organelli między ER a mitochondriami może odgrywać ważną rolę w homeostazie mitochondriów, w tym w równowadze fuzyjnej rozszczepienia. Wyjaśnienie interakcji między stresem metabolicznym, homeostazą mitochondrialną i przesłuchem organelli dostarczyłoby ważnych informacji na temat tego, w jaki sposób rozregulowany metabolizm energetyczny w początkowej DKD prowadzi do dysfunkcji mitochondriów w zaawansowanej DKD.

Korzyści z łodygi cistanche dla nerek

Toksyna mocznicowa jako biomarkery i patologia Czynniki w DKD

Podczas progresji PChN stopniowo zmniejsza się wydalanie produktów przemiany materii z moczem. Produkty przemiany materii mające zły wpływ na organizm człowieka nazywane są toksynami mocznicowymi. Ponieważ większość toksyn mocznicowych to metabolity wytwarzane z treści pokarmowej przez mikrobiotę jelitową [29], metabolomika jest silną strategią zrozumienia zmian poziomu toksyn mocznicowych w przebiegu chorób nerek, w tym DKD. Niewczasetal przeanalizował profile metabolomiczne osocza pacjentów z cukrzycą typu 2 i PChN. Niektóre metabolity osocza, w tym siarczan p-krezolu (pochodna aminokwasów), pseudourydyna (pochodna nukleotydów) i mio-inozytol (pochodna węglowodanów) zostały zidentyfikowane jako substancje rozpuszczone mocznicowe związane z progresją do ESKD po dostosowaniu do funkcji nerek oraz kontrolę glikemii [30]. Dodatkowo przeanalizowali profile metabolomiczne surowicy pacjentów z cukrzycą typu 1 i PChN. Poziomy 7 metabolitów w surowicy, w tym tryptofanu i pochodnych tyrozyny, były związane z pogorszeniem funkcji nerek i czasem do ESKD, niezależnie od odpowiednich współzmiennych klinicznych [31]. Chociaż trudno jest ocenić, czy przyczyną czy skutkiem są zwiększone toksyny mocznicowe, ostatnie badania sugerują, że siarczan fenylu, jedna z pochodnych tyrozyny, jest markerem predykcyjnym i pośredniczy również w progresji DKD [32]. Poziomy siarczanu fenylu wykazały istotną korelację z 2-letnią progresją albuminurii u pacjentów z cukrzycą z mikroalbuminurią. Co więcej, hamowanie fenololazy tyrozynowej, enzymu bakteryjnego odpowiedzialnego za wytwarzanie fenolu z tyrozyny, obniżyło poziom albuminy w moczu w badaniach na zwierzętach, co sugeruje, że mikroflora jelitowa może być celem terapeutycznym.

Pochodne tryptofanu są uważane za kolejny obiecujący cel terapeutyczny przeciwko progresji DKD. Stężenie kinureniny wytwarzanej z tryptofanu w surowicy wiązało się z jawną proteinurią w DKD [33]. W miarę pogarszania się czynności nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 obserwowano wzrost poziomu kinureniny w surowicy i spadek poziomu tryptofanu w surowicy [34]. Korstanje i in. wykazali, że kłębuszkowa ekspresja 3-monooksygenazy kinureniny (KMO) jest zmniejszona u pacjentów z cukrzycą [35]. KMO to enzym, który katalizuje hydroksylację kinureniny. Zatem utrata KMO prowadzi do wzrostu kinureniny i kwasu kinureninowego. Ponieważ myszy z nokautem KMO wykazywały zatarcie procesu racicowego i białkomocz, szlak kinureninowy może odgrywać ważną rolę w progresji choroby nerek u pacjentów z cukrzycą.

W przyszłości ważna będzie analiza sieci z wykorzystaniem danych multiomicznych od pacjentów. Saito i in. zidentyfikowali mysi dwuminutowy homolog 2 (MDM2) jako kluczowy czynnik w patofizjologii DKD poprzez zintegrowanie ich danych metabolomicznych moczu z publicznie dostępną bazą danych interakcji białko-białko człowieka [36]. W rzeczywistości ekspresja genu MDM2 była znacznie zmniejszona w tkankach nerek pacjentów z DKD w porównaniu z kontrolami. Co więcej, myszy Mdm2-knockout specyficzne dla podocytów i kanalików wykazywały odpowiednio poważną dysfunkcję kłębuszków i kanalików. W związku z tym integracja informacji omicznych może być dobrą strategią identyfikacji krytycznych czynników wpływających na choroby nerek. Najlepiej byłoby, gdyby zebrano dane multiomiczne z tej samej kohorty pacjentów w celu pełnego zrozumienia patofizjologii DKD.

Ulepszyćnerkafunkcjonowaći złagodzić cukrzycową chorobę nerek za pomocącistanche herba

Wnioski

Ostatnie postępy w metabolomice wyjaśniły rolę rozregulowanego metabolizmu energetycznego i toksyn mocznicowych w patofizjologii CKD. Warto zauważyć, że stan metabolizmu energetycznego nerek jest różny we wczesnej i późnej fazie DKD.

Wyjaśnienie interakcji między stresem metabolicznym, homeostazą mitochondrialną i przesłuchami organelli w nerkach jest niezbędne do dalszego zrozumienia dynamiki metabolizmu energii podczas progresji DKD. Chociaż metabolomika zidentyfikowała kilka toksyn mocznicowych, w tym pochodne fenylosiarczanu i tryptofanu, jako obiecujące biomarkery pośredniczące w progresji DKD, analiza sieciowa z wykorzystaniem danych multiomicznych dostarczy dodatkowych informacji do znalezienia krytycznych czynników wpływających na choroby nerek.

FinansowanieWydział patofizjologii PChN Uniwersytetu Tokijskiego jest wspierany finansowo przez Kyowa Kirin. Praca była wspierana przez Grant-in-Aid for Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) Research Fellow (grant JSPS KAKENHI 19J11928 dla SH), Grant-in-Aid for Early Career Scientists (grant JSPS KAKENHI 21K16159 dla SH) , Grant na badania naukowe (B) (grant JSPS KAKENHI 18H02727 i 21H02824 dla RI), MSD Life Science Foundation (dla SH), The Cell Science Research Foundation (dla SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( do RI) i Kyowa Kirin (do RI).

Otwarty dostępTen artykuł jest objęty licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0 Licencją międzynarodową, która zezwala na używanie, udostępnianie, adaptację, dystrybucję i powielanie w dowolnym medium lub formacie, pod warunkiem, że podałeś odpowiednie uznanie oryginalnemu autorowi (autorom). ) i źródło, podać link do licencji Creative Commons i wskazać, czy dokonano zmian. Obrazy lub inne materiały stron trzecich w tym artykule są objęte licencją Creative Commons tego artykułu, chyba że zaznaczono inaczej w limicie kredytowym do materiału. Jeśli materiał nie jest zawarty w artykule

Licencja Creative Commons i zamierzone użycie nie jest dozwolone przez przepisy ustawowe lub przekracza dozwolone użycie, musisz uzyskać pozwolenie bezpośrednio od właściciela praw autorskich.

gdzie mogę kupić korę cistanche:do sklepu Wecistanche

Bibliografia

Szczególnie interesujące artykuły, opublikowane w ostatnim czasie, zostały wyróżnione jako:

1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodovicz KG. Związek między szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego, albuminurią i ryzykiem hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych a śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Powikłanie cukrzycy J. 2018;32(3):291–

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M i in. Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2016;375(4):323-34.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N i in. Kanagliflozyna oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe i nerkowe w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57.

4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM i in. Kanagliflozyna a wyniki leczenia nerek w cukrzycy typu 2 i nefropatii. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–306.

5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A i in. Dapagliflozyna a wyniki sercowo-naczyniowe w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.

6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozyna u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.

7. Kalim S, Rhee EP. Przegląd metabolomiki nerek. Nerka wewn. 2017;91(1):61-9.

8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metabolomika w cukrzycowej chorobie nerek: odkrywanie biochemii cichego zabójcy. Jestem J Nephrol. 2016;44(2):92–103.

9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R i in. Metabolomika ujawnia podpis dysfunkcji mitochondriów w cukrzycowej chorobie nerek. J Am Soc Nefrol. 2013;24(11):1901– 12.

10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, China F i in. Wadliwe utlenianie kwasów tłuszczowych w komórkach nabłonka kanalików nerkowych odgrywa kluczową rolę w rozwoju zwłóknienia nerek. Nat Med. 2015;21(1):37–46.

11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S i in. Receptor jądrowy ESRRA chroni przed chorobą nerek poprzez sprzężenie metabolizmu i różnicowania. Metab. 2021;33(2): 379–94 e8. W analizie sekwencjonowania pojedynczych komórek RNA na mysich modelach CKD, FAO i OXPHOS w kanalikach proksymalnych wykazały najsilniejszy związek z różnicowaniem komórek kanalika proksymalnego i chorobą, potwierdzając kluczową rolę metabolizmu energii w progresji PChN.

12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y i in. Analiza GC/TOFMS metabolitów w surowicy i moczu ujawnia metaboliczne zaburzenia cyklu TCA u myszy db/db zaangażowanych w nefropatię cukrzycową. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317-24.

13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J i in. Przeprogramowanie metaboliczne specyficzne dla tkanki napędza przepływ składników odżywczych w powikłaniach cukrzycowych. Wgląd JCI. 2016;1(15):e86976.

14. On W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, et al. Produkty pośrednie cyklu kwasu cytrynowego jako ligandy dla sierocych receptorów sprzężonych z białkiem G. Natura. 2004;429(6988):188–93.

15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F i in. Receptor bursztynianu GPR91 zapewnia bezpośredni związek między wysokim poziomem glukozy a uwalnianiem reniny w nerkach myszy i królika. J Clin Invest. 2008;118(7):2526–34.

16. Peti-Peterdi J. Wysokie uwalnianie glukozy i reniny: rola bursztynianu i GPR91. Nerka wewn. 2010;78(12):1214–7.

17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. Od mitochondriów do choroby: rola układu renina-angiotensyna. Jestem J Nephrol. 2007;27(6):545–53.

18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K i in. Oksydaza NOx4 NADPH pośredniczy w zależnym od peroksyazotyny rozprzęganiu śródbłonkowej syntazy tlenku azotu i ekspresji fibronektyny w odpowiedzi na angiotensynę II: rola mitochondrialnych reaktywnych form tlenu. J Biol Chem. 2013;288(40): 28668–86.

19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomics ujawnia kluczową rolę fumaranu w pośredniczeniu w działaniu oksydazy NADPH 4 w cukrzycowej chorobie nerek. J Am Soc Nefrol. 2016;27(2):466–81.

20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T i in. Aktywacja kinazy pirogronianowej M2 może chronić przed postępem cukrzycowej patologii kłębuszków nerkowych i dysfunkcji mitochondriów. Nat Med. 2017;23(6):753-62.