Zaburzenie odporności skóry związane z zakażeniem wirusem HIV: przyczyna nadmiernego stanu zapalnego i nadwrażliwości

Abstrakcyjny

Choroby skóry są cechą charakterystyczną postępującej immunosupresji związanej z zakażeniem wirusem HIV, przy czym ciężkie niezakaźne stany zapalne i nadwrażliwości są równie częste jak infekcje oportunistyczne. Stany takie jak świąd grudkowy definiują AIDS, podczas gdy opóźnione reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym, głównie skórne, występują nawet 100-krotnie częściej podczas zakażenia wirusem HIV. Skóra będąc w ciągłym kontakcie ze środowiskiem zewnętrznym posiada kompleksową odporność. Gęsta, ściśle połączona bariera z podstawnymi keratynocytami i naskórkowymi komórkami Langerhansa, posiadająca od pierwszej linii funkcje antybakteryjne, wrodzoną aktywację i prezentację antygenu. Rezydujące w skórze dendrytyczne, maszt, makrofagi i wrodzone komórki limfoidalne odgrywają kluczową rolę w kierowaniu i polaryzacji odpowiednich adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych oraz kierowaniu ruchem efektorowych komórek odpornościowych. Trwała replikacja wirusa prowadzi do postępującego spadku liczby limfocytów T CD4, podczas gdy Langerhansa i komórki dendrytyczne skóry służą jako rezerwuary wirusa i punkty pierwszego kontaktu wirusa w błonie śluzowej. Skórne odpowiedzi cytokin i zmniejszona populacja limfoidalna tworzą tygiel dla nadmiernego stanu zapalnego i nadwrażliwości. Jednakże poza opisem histopatologicznym objawy te są słabo scharakteryzowane. W tym przeglądzie szczegółowo opisano prawidłową immunologię skóry, zmiany związane z postępującą immunosupresją związaną z zakażeniem HIV oraz charakterystyczne warunki rozregulowania układu odpornościowego nasilające się w przypadku zakażenia wirusem HIV. Zwracamy uwagę na główne luki badawcze i kilka nowatorskich strategii ukierunkowanych na tkanki, aby zdefiniować mechanizmy, które zapewnią ukierunkowane podejście do zapobiegania lub leczenia.

cistanche tubulosa – działa przeciwzapalnie

WSTĘP

Skóra jest narządem o największej zachorowalności podczas zakażenia wirusem HIV, przy czym często występują patologie infekcyjne i zapalne. Niektóre objawy skórne, takie jak wykwity grudkowo-świądowe (PPE) lub oportunistyczne infekcje skóry, uważa się za objawy AIDS (Garg i Sanke, 2017). Ciężkie zakażenia skórne, a także opóźnione działania niepożądane o podłożu immunologicznym, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wiążą się z dużą zachorowalnością i mogą zagrażać życiu (Peter i in., 2017). Skóra i błony śluzowe, będąc w stałym kontakcie ze środowiskiem zewnętrznym, posiadają kompleksową odporność i są jednocześnie najczęstszym miejscem przedostawania się wirusa HIV. Patologia immunologiczna związana z HIV, definiowana najdokładniej przez spadek liczby limfocytów T CD4, postępuje wraz ze specyficznymi zmianami na powierzchni skóry i błon śluzowych. W tym przeglądzie szczegółowo opisano normalną immunologię skóry i naszą obecną wiedzę na temat zmian skórnych związanych z postępującą infekcją związaną z HIV i immunosupresją, a w konsekwencji nasilonymi stanami rozregulowania układu odpornościowego u osób żyjących z HIV. Zwracamy uwagę na główne luki badawcze w naszej patofizjologicznej charakterystyce tych schorzeń, w szczególności opóźnionych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, i omawiamy kilka nowych miejsc stosowania technik chorobowych w celu rozszyfrowania konkretnych zaangażowanych szlaków immunologicznych.

NORMALNA IMMUNOLOGIA SKÓRY

Bariera skórna

Skóra składa się z trzech głównych warstw: naskórka, skóry właściwej i tkanki podskórnej. Keratynocyty (KC) są głównym typem komórek naskórka. Warstwa rogowa naskórka, która składa się ze stosów martwych KC (korneocytów) i lipidów międzykomórkowych, tworzy najbardziej zewnętrzną warstwę naskórka i w największym stopniu odpowiada za funkcję barierową (Kabashima i in., 2019). W głębszej warstwie ziarnistej naskórka fizyczny kontakt z KC jest utrzymywany przez ścisłe połączenia, tworząc kolejną warstwę ochronną, która jest prawie nieprzepuszczalna dla drobnoustrojów (Coates i in., 2019). Jednakże obecność przydatków skóry, takich jak mieszki włosowe i kanały potowe, powoduje osłabienie pancerza i punkt wejścia dla związków o niskiej masie cząsteczkowej, takich jak hapteny, mikroorganizmy lub małocząsteczkowe leki i chemikalia (Kabashima i in., 2019). W związku z tym skóra wymaga silnego układu odpornościowego, gotowego do działania przeciwko patogenom.

cistanche tubulosa – działa przeciwzapalnie

Wrodzone mechanizmy obronne

Wrodzone i nabyte populacje komórek odpornościowych zamieszkujące normalną skórę oraz ich interakcje ochronne przedstawiono na rycinie 1a. KC pełnią wiele funkcji immunologicznych, wyrażając receptory rozpoznające wzorce, na przykład receptory Toll-podobne, które indukują wydzielanie prozapalnych cytokin i chemokin, które dodatkowo aktywują komórki odpornościowe rezydujące w skórze lub rekrutują je do skóry (Nestle i in., 2009; Richmond i Harris, 2014). Obecność komensali skórnych, takich jakStaphylococcus epidermidiskieruje również odpowiedziami immunologicznymi KC i może indukować aktywację immunologiczną lub tłumić niewłaściwe odpowiedzi immunologiczne (Lai i in., 2009; Linehan i in., 2018). Komórki tuczne niosące receptor MRGPRX2, który jest receptorem dla peptydów przeciwdrobnoustrojowych obrony gospodarza (Chompunud Na Ayudhya i in., 2020), są również ważne dla obrony immunologicznej. Aktywacja komórek tucznych za pośrednictwem MRGPRX2-pomaga usunąć infekcję bakteryjną skóry, wspomaga gojenie i chroni przed ponownym zakażeniem (Chompunud Na Ayudhya i in., 2020). Wrodzone komórki limfoidalne (ILC), które obejmują populacje ILC1, ILC2 i ILC3, zostały niedawno zidentyfikowane jako ważny pośrednik między wrodzoną i nabytą odpowiedzią immunologiczną. Pełnią wiele funkcji równoległych do adaptacyjnych limfocytów T CD4 i wytwarzają cytokiny związane z komórkami T bez stymulacji przez specyficzny antygen (Panda i Colonna, 2019; Polese i in., 2020).

Skóra jest domem dla kilku populacji komórek prezentujących antygen (APC), w tym podzbiorów rezydentnych i tych rekrutowanych podczas reakcji zapalnych. Podstawową rolą populacji APC rezydentnych na skórze jest wywoływanie odpowiedzi immunologicznych podczas spotkań z antygenami poprzez aktywację rezydentnych komórek odpornościowych, a także łączenie wrodzonego z nabytym układem odpornościowym (Kupper i Fuhlbrigge, 2004). W stanie stacjonarnym komórki Langerhansa (LC) stanowią główny podzbiór komórek dendrytycznych (DC) w naskórku, podczas gdy CD1a+CD1c+ i CD141hiCD14− DC stanowią DC skóry (Haniffa i in., 2015). LC wyrażają CD207 (langerynę), receptor lektyny typu C, który rozpoznaje wzorce molekularne związane z patogenem, jak również CD1a i cząsteczki głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II, które aktywują odpowiedzi pomocniczego T (Th) i antygeny obecne krzyżowo wobec CD8 T komórek (Klechevsky i in., 2008; Zaba i in., 2009). Podobnie jak LC, DC CD1a+CD1c+ są zdolne do polaryzacji odpowiedzi Th1 i Th2 oraz krzyżowej prezentacji egzogennych antygenów limfocytom T CD8+ (Clausen i Stoitzner, 2015; Haniffa i in., 2015), podczas gdy CD141hiCD14− DC są lepszymi komórkami prezentującymi krzyżowo (Haniffa i in., 2012). Makrofagi to kolejna populacja APC zamieszkująca skórę jako podzbiory CD14+AF-mo-Mac (monocyt) i FXIIIa+CD14+AFhiMac (makrofagi) (Haniffa i in., 2015).

Obrona adaptacyjna: rezydentna i krążeniowa

Aktywacja limfocytów T w węzłach chłonnych drenujących skórę powoduje wytwarzanie specyficznych dla antygenu efektorowych komórek T (Teff). Komórki Teff migrujące do skóry wykazują ekspresję receptorów zasiedlających skórę, w szczególności antygenu epitopu węglowodanowego limfocytów skóry (CLA), który wiąże się z E-selektyną (Kupper i Fuhlbrigge, 2004). Te komórki Teff dalej różnicują się w komórki T pamięci, które obejmują komórki pamięci centralnej, pamięci efektorowej (TEM) i komórki pamięci rezydentnej tkanki (TRM) (Sallusto i in., 1999). Komórki TRM są podzbiorem komórek T pamięci rezydującym w tkance bariery nabłonkowej, a ich rola w zdrowiu i chorobie jest coraz bardziej doceniana (Park i Kupper, 2015). Brakuje im cząsteczek komórkowych, które umożliwiają im migrację do węzłów chłonnych (CCR7 i CD62L) i ekspresję markerów przebywania w tkankach (CD69 ± CD103) (Schunkert i in., 2021), co pozwala na strategiczne umiejscowienie ich w celu zapewnienia szybkiej ochrony immunologicznej na miejscu przed znanymi patogenami (Nestle i in., 2009). Najlepiej scharakteryzować je fenotypowo jako CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow i CD103+ / − (Schunkert i in., 2021). Podobnie jak komórki T, komórki B są rekrutowane do skóry poprzez śródbłonkową cząsteczkę adhezyjną i interakcje receptor chemokin–ligand (Egbuniwe i in., 2015) i odgrywają rolę w syntezie przeciwciał swoistych dla antygenu, które są kluczowe w obronie przed patogennymi bakteryjnymi infekcjami skóry Jak na przykładStaphylococcus aureus. 

IMMUNOLOGIA SKÓRY HIV

Główne skórne zmiany immunologiczne po zakażeniu wirusem HIV przedstawiono na rycinie 1b.

Zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ jest cechą charakterystyczną zakażenia wirusem HIV (Okoye i Picker, 2013). Ponadto następuje znaczny spadek zdolności proliferacyjnej komórek T CD4+, zwiększona ekspresja cząsteczek hamujących CTLA-4 i PD-1 oraz zwiększony odsetek CD{{7} } Limfocyty T przechodzące apoptozę (Boasso i in., 2009). Donoszono także o ekspansji CD8+ i końcowych efektorowych komórek T w normalnej skórze zakażonej wirusem HIV (Galhardo i in., 2004). Komórki te próbują kontrolować trwającą infekcję retrowirusową, ale także pośredniczą w uszkodzeniu komórek/tkanek, co może przyczyniać się do wystąpienia chorób skóry. Na przykład wydzielanie granulizyny za pośrednictwem komórek T CD8+ indukuje śmierć komórek KC, co zaobserwowano w TEN (Chung i in., 2008; Yang i in., 2014). Spadek liczby limfocytów T CD4+ związany z zakażeniem wirusem HIV powoduje zmianę polaryzacji cytokin Th1 na Th2, co objawia się postępującym spadkiem poziomu funkcjonowania IFN- i cytotoksycznych limfocytów T oraz kolejnym wzrostem IL{ {21}}, IL-5 i IgE (Clerici i Shearer, 1994, 1993; Klein i in., 1997).

Istnieje coraz więcej poszlak na to, że komórki TRM odgrywają rolę w pośredniczeniu w chorobach skóry, przy czym najlepiej opisanymi są łuszczyca i alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (Cheuk i in., 2014; Clark, 2015; Guide i in., 2015; Suárez-Fariñas i in. ., 2011). W przypadku reakcji na leki najlepiej jak dotąd scharakteryzowano ich rolę w utrwalonych wykwitach polekowych (Mizukawa i in., 2002; Schunkert i in., 2021; Teraki i Shiohara, 2003). Pomimo niewielkiej liczby dowodów w kontekście zakażenia wirusem HIV, w przypadku innych infekcji wirusowych, takich jak wirus opryszczki pospolitej (HSV), donoszono, że komórki CD8+ specyficzne dla HSV zatrzymują się w błonie śluzowej narządów płciowych jako komórki TRM i pośredniczą w działaniu przeciwwirusowym (Zhu i in., 2013, 2007); dlatego też podczas zakażenia wirusem HIV może wzrosnąć liczba komórek TRM swoistych dla wirusa HIV w skórze, co może przyczynić się do wystąpienia chorób skóry. Zaproponowano, że specyficzne dla wirusa komórki TRM (tj. rodzina ludzkich herpeswirusów) mogą reagować krzyżowo z indukowanymi lekami autopeptydami prezentowanymi przez allel ryzyka HLA, powodując reakcje nadwrażliwości na lek (Schunkert i in., 2021; White i in., 2015). Funkcja immunosupresyjnych regulatorowych limfocytów T (Tregs) w zapalnych zmianach skórnych jest słabo scharakteryzowana w kontekście zakażenia wirusem HIV. Poza zakażeniem wirusem HIV w chorobach skóry, takich jak łuszczyca i TEN, stwierdza się zmniejszenie liczby Treg i zmniejszenie ich aktywności supresorowej (Takahashi i in., 2009; Wölfer i in., 1998). W przypadku zakażenia wirusem HIV zgłoszono sprzeczne dane na temat wpływu wirusa HIV na częstość występowania Treg i zdolności tłumienia w krążeniu (Chevalier i Weiss, 2013).

LC i DC skóry są pierwszymi komórkami, które napotykają HIV w miejscach błony śluzowej i dlatego są preferowanymi celami zakażenia wirusem HIV (Gray i in., 2020; Miller i Bhardwaj, 2013). Komórki Th17, które przyczyniają się do integralności bariery nabłonkowej, są również celem zakażenia wirusem HIV, ponieważ donoszono, że ich ubytek w tkance śluzowej przewodu pokarmowego (Brenchley i in., 2008; Klatt i Brenchley, 2010). Jednakże istnieją ograniczone dowody na zmniejszenie liczby komórek Th17 w skórze w przebiegu zakażenia wirusem HIV. Chociaż DC odgrywają kluczową rolę w przenoszeniu wirusa, infekcji komórek docelowych i prezentacji antygenów HIV (Manches i in., 2014), inne APC, takie jak makrofagi, również przyczyniają się do zwiększonego miana wirusa. Wykazano, że aktywacja TREM-1 na makrofagach przez HIV przedłuża przeżycie makrofagów, czyniąc je odpowiednimi gospodarzami dla rezerwuarów utajonego wirusa HIV (Campbell i in., 2019; Yuan i in., 2017). Chociaż KC nie zakażają się bezpośrednio wirusem HIV, są one zdolne do wydzielania cytokin immunomodulujących, które mogą ułatwiać replikację i rozprzestrzenianie się wirusa (Galhardo i in., 2004). Komórki tuczne wyrażają również CCR5 i CXCR4 i są źródłem utajonego zakażonego wirusa HIV (Marone i in., 2016; Sundstrom i in., 2007). Stwierdzono, że w szczególności u pacjentów z nieleczonym wirusem HIV występuje nasilona odpowiedź niezależna od IgE na fluorochinolony, takie jak cyprofloksacyna, która jest drobnocząsteczkowym ligandem MRGPRX2 (Kelesidis i in., 2010). Wykazano również, że TAT, fragment białka TAT wirusa HIV-1, aktywuje MRGPRX2 (Grimes i in., 2019).

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

AKTUALNY STAN WIEDZY: CHOROBY SKÓRY ZWIĄZANE Z HIV

Zapalne choroby skóry

PPE i eozynofilowe zapalenie mieszków włosowych.-PPE często pojawia się podczas wczesnego zakażenia wirusem HIV i dlatego jest stosowany jako marker wczesnej diagnostyki zakażenia wirusem HIV (Samanta i in., 2009), a częstość występowania i ciężkość choroby są odwrotnie proporcjonalne do CD 4+ Liczba limfocytów T (Uthayakumar i in., 1997). Sugeruje się, że PPE jest wynikiem nadmiernej reakcji immunologicznej na ukąszenia lub użądlenia stawonogów, przy czym u pacjentów, u których rozwinęła się ta choroba, stwierdza się zwiększone całkowite IgE (Jiamton i in., 2014). Objawy kliniczne PPE pokrywają się z eozynofilowym zapaleniem mieszków włosowych (EF) wirusa HIV. Uważa się, że w EF pośredniczy odpowiedź Th2 na nieznany patogen lub czynnikiPityrosporum owalneLubDemodex folliculorum(roztocze mieszkowe), reakcję autoimmunologiczną na sebocyty lub składnik sebum (Brenner i in., 1994; Oladokun i in., 2018b). Donoszono o podwyższonych poziomach IL-4, IL-5, RANTES i eotaksyny w zmienionej chorobowo skórze, co sugeruje wzór Th2 (Amerio i in., 2001; McCalmont i in., 1995).

Łojotokowe zapalenie skóry. Łojotokowe zapalenie skóry (SD) to stan zapalny, który występuje u aż 40% pacjentów zakażonych wirusem HIV (Mathes i Douglass, 1985) i tylko u około 3% pacjentów niezakażonych wirusem HIV (Fröschl i in., 1990; Mathes i Douglass, 1985; Valia, 2006). U osób zakażonych HIV SD często ma nagły początek, jest cięższa i często jest oporna na leczenie. Występuje wcześnie podczas zakażenia wirusem HIV i nasila się wraz ze spadkiem liczby limfocytów T CD4 i jest stosowany jako wczesny marker zakażenia wirusem HIV i postępu choroby (Ippolito i in., 2000; Uthayakumar i in., 1997). Chociaż patogeneza SD nie jest dobrze poznana, istnieje związek z kolonizacją skóry drożdżakami z tego rodzajuMalassezia (Malassezia). W wyniku rozregulowania układu odpornościowego u pacjentów zakażonych wirusem HIV układ odpornościowy nie jest w stanie usunąć drożdżaków, co prowadzi do ich nadmiernego wzrostu i ciężkiego stanu zapalnego (Garg i Sanke, 2017). W dodatku bez przeszkódMalassezia (Malassezia)proliferację, zgłaszano zaburzenia mikroflory skóry dotkniętej chorobą SD w porównaniu z mikrobiomem występującym na zdrowych obszarach i uważa się, że to zaburzenie przyczynia się do wielu innych zapalnych chorób skóry, w tym atopowego zapalenia skóry (AD) (Fercek i in., 2021 ).

Atopowe zapalenie skóry (w przypadku wirusa HIV). Atopowe zapalenie skóry to przewlekła choroba skóry charakteryzująca się suchością skóry, świądem i stanem zapalnym skóry u osób podatnych genetycznie (Oladokun i in., 2018b). Występuje u około 30–50% pacjentów zakażonych wirusem HIV w porównaniu z 2–20% osób niezakażonych wirusem HIV (Cedeno-Laurent i in., 2011; Lin i Lazarus, 1995), częściej u dzieci (Sodré i in. ., 2020). Nie ma określonego etapu postępu choroby HIV powiązanego z początkiem choroby; dlatego nie jest stosowany jako wskaźnik diagnostyczny ani prognostyczny (Garg i Sanke, 2017). Jest to związane z profilem cytokin Th2 ze zwiększonym poziomem IgE, zwiększoną liczbą eozynofili oraz podwyższonymi poziomami cytokin IL-4 i IL-5 (Dlova i Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors i in., 1997 ). Niedawno wykazano, że u pacjentów z AD występuje niedobór komórek NK, który wydaje się ustępować po leczeniu (Kabashima i Weidinger, 2020; Mack i in., 2020), a istotna może być również genetyka HLA i receptorów zabójczych Ig-podobnych czynniki ryzyka (Margolis i in., 2021). Wiremia HIV jest powiązana z nieprawidłowościami funkcjonalnymi komórek NK i może przyczyniać się do tworzenia sprzyjającego środowiska dla atopowego zapalenia skóry (Fauci i in., 2005).

Przewlekłe słoneczne zapalenie skóry. Przewlekłe słoneczne zapalenie skóry (CAD) to rzadka, uporczywa i szpecąca fotodermatoza obejmująca spektrum chorób skóry. Zakażenie wirusem HIV wiąże się z większym ryzykiem rozwoju nadwrażliwości na światło (Bilu i in., 2004; Pappert i in., 1994; Vin-Christian i in., 2000), przy czym najczęściej występuje CAD, fotorozdzielone wykwity polekowe, pelagra i porfiria skórna widma fotodermatozy, które odnotowano (Isaacs i in., 2013; Koch, 2017). Cechy kliniczne CAD, w tym rozmieszczenie i morfologia, są nie do odróżnienia u osób zakażonych wirusem HIV i osób niezakażonych. Dotyczy to głównie mężczyzn zakażonych wirusem HIV o typie skóry V i VI według Fitzpatricka (Meola i in., 1997; Mercer i in., 2016; Wong i Khoo, 2005, 2003), a w ciężkich przypadkach późnego stadium choroby wieńcowej związanej z zakażeniem HIV. może objawiać się hipopigmentacją lub depigmentacją przypominającą bielactwo nabyte (Meola i in., 1997; Mercer i in., 2016). U osób zakażonych wirusem HIV w chwili rozpoznania zwykle występuje znaczna immunosupresja (liczba CD4 < 200 komórek/mm3) (Meola i in., 1997; Wong i Khoo, 2003). Patogeneza choroby wieńcowej związanej z HIV nie została określona, ​​chociaż uważa się, że limfocyty T CD8+ odgrywają kluczową rolę. We wszystkich postaciach CAD zgłaszano zmniejszenie stosunku CD4:CD8 w zmienionej chorobowo skórze (Hamada i in., 2017; Hawk, 2004; Pappert i in., 1994). Postuluje się, że cząsteczkami antygenowymi w CAD są DNA, RNA lub cząsteczki z nimi spokrewnione (Hawk, 2004; Paek i Lim, 2014).

Łuszczyca (w przypadku wirusa HIV). Łuszczyca jest przewlekłą ogólnoustrojową chorobą zapalną z objawami skórnymi. U osób zakażonych wirusem HIV częstość występowania łuszczycy jest większa, często objawia się ona nietypowo, z bardziej intensywnymi objawami klinicznymi i często jest oporna na leczenie (Cedeno-Laurent i in., 2011). Nasilenie choroby koreluje ze stopniem immunosupresji (Garg i Sanke, 2017; Wölfer i in., 1998). Łuszczyca niezwiązana z zakażeniem wirusem HIV jest powiązana z profilem cytokin Th1 (Alpalhão i in., 2019). Biorąc pod uwagę zmianę Th2 obserwowaną w zaawansowanym zakażeniu HIV, łuszczycę u zakażonych wirusem HIV uważa się za paradoksalną (Alpalhão i in., 2019; Morar i in., 2010), a badania wykazały, że limfocyty T CD8+, zwłaszcza podzbiór pamięci, odgrywają rolę w patogenezie choroby, a zatem przesunięcie Th2 może być nadmiernym uproszczeniem (Cheuk i in., 2014; Fife i in., 2007; Morar i in., 2010; Smoller i in., 1990; Vissers i in., 2004). Ciekawą obserwacją jest to, że pacjenci chorzy na łuszczycę wydają się być bogatsi w warianty genetyczne chroniące przed chorobą wywołaną wirusem HIV-1 (Chen i in., 2012). Obejmuje to allele B HLA klasy 1, które powiązano z kontrolą replikacji wirusa HIV-1, a także zwiększoną ekspresją HLA–C. Ponadto HLA Bw4-80I i aktywujący KIR3DS1 są powiązane z długotrwałym brakiem progresji wirusa HIV, a także zwiększoną podatnością na łuszczycę (Jiang i in., 2013).

Objawy skórne zespołu zapalnej rekonstytucji immunologicznej. Zespół rekonstytucji immunologicznej to stan zapalny na wcześniej istniejące antygeny drobnoustrojów, gospodarza lub innych, który może wystąpić, gdy pacjent zakażony wirusem HIV rozpoczyna leczenie przeciwretrowirusowe (Lehloenya i Meintjes, 2006). Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa (cART) powoduje supresję replikacji wirusa HIV i spadek miana wirusa, co prowadzi do przywrócenia liczby komórek CD4. Przywrócenie odporności za pomocą cART jest korzystne, ponieważ ogranicza infekcje oportunistyczne i potrzebę ciągłego leczenia. Jednak w wyniku przywrócenia odporności objawia się zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej (IRIS), powodując tymczasowe pogorszenie kilku infekcji i zapalnych chorób skóry (Lawn i in., 2005; Lehloenya i Meintjes, 2006; Oladokun i in., 2018b). IRIS występuje najczęściej u pacjentów rozpoczynających cART z liczbą komórek CD4<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Zaburzenia skóry z nadwrażliwości Wykwity plamisto-grudkowe.-Wykwity plamisto-grudkowe (MPE) lub wysypka odropodobna to wysypka charakteryzująca się płaskimi plamkami i wypukłymi grudkami na tle rumienia. Przyczyny MPE obejmują skórne reakcje niepożądane i infekcje wirusowe. MPE jest najczęstszą manifestacją kliniczną skórnych działań niepożądanych, chociaż zwykle ma charakter łagodny i przemijający. HIV jest dobrze poznanym kofaktorem wywołującym MPE. MPE sklasyfikowano jako reakcję nadwrażliwości typu IVb (Th2) i typu IVc (za pośrednictwem cytotoksycznych komórek T) (Ukoha i in., 2015). Poza zakażeniem wirusem HIV badania immunohistochemiczne (IHC) wykazały, że nacieki komórkowe w MPE składają się głównie z limfocytów T CD4+ i CD8+, wykazujących ekspresję markerów funkcji cytotoksycznej, perforyny i granzymu (Yawalkar i wsp., 2000).

Korzyści z suplementu cistanche – jak wzmocnić układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ciężkie skórne reakcje niepożądane.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 komórek/mm3 jako czynnik ryzyka SJS wywołanego newirapiną (NVP) i polekowego uszkodzenia wątroby (Dube i in., 2013; Hasan i in., 2022; Tseng i in., 2014); jednakże zdarzały się przypadki SJS wywołanego przez NVP z ciężką immunosupresją (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Zaproponowano inne czynniki związane z postępującą dysregulacją układu odpornościowego, takie jak ekspansja komórek CD8+ i końcowych komórek TEM, przewlekła aktywacja immunologiczna związana z nadmiernym poziomem cytokin zapalnych, zmienione stosunki podzbioru Th z wypaczeniem Th2 i możliwy ubytek komórek Treg /wykazano, że zwiększa ryzyko rozwoju SCAR u wirusa HIV (Cardone i in., 2018; Peter i in., 2019; Phillips i Mallal, 2018). Powiązania HLA z genami stwarzają ryzyko rozwoju SCAR i mogą być specyficzne dla populacji ze względu na różnice w częstotliwości alleli; przykładem może być allel ryzyka HLA-B*58:01 dla SJS/TEN i DRESS wywołanego allopurinolem u Chińczyków Han, Afroamerykanów i pacjentów pochodzenia europejskiego (Fontana i in., 2021; Gonçalo i in., 2013; Goodman i Brett, 2021; Hung i in., 2005; Saito i in., 2016; Zhou i in., 2021).

Nadwrażliwość na abakawir.-Abakawir jest analogiem nukleozydu, inhibitorem odwrotnej transkryptazy stosowanym jako część cART w leczeniu wirusa HIV (Borrás-Blasco i in., 2008; Phillips i Mallal, 2007). Nadwrażliwość na abakawir jest rzadką, ale zagrażającą życiu reakcją, występującą u około 3–5% leczonych osób (Borrás-Blasco i in., 2008). Charakteryzuje się gorączką, wysypką skórną, zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi i objawami ze strony układu oddechowego, występującymi w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia abakawirem (Hetherington i in., 2001; Phillips i Mallal, 2007). Nadwrażliwość na abakawir jest ograniczona przez allel HLAB*57:01 (Norcross i in., 2012; Ostrov i in., 2012) i pośredniczy w niej aktywacja limfocytów T CD8+, a następnie uwalnianie cytokin zapalnych. Biopsje zmian skórnych, pochodzące zarówno z reakcji nadwrażliwości na abakawir, jak i dodatniego wyniku testu płatkowego, wykazały naciek limfocytów T CD8+ (Giorgini i in., 2011; Micozzi i in., 2015; Shear i in., 2008). Badania genetyczne pod kątem allelu HLA-B*57:01 pod kątem nadwrażliwości na abakawir są zalecane przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, Europejską Agencję Leków i Canada Health w rutynowej praktyce klinicznej w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji (Mallal i wsp., 2008; Rauch i in., 2006; Wang i in., 2022; Zucman i in., 2007). Jednak głównym obciążeniem związanym z badaniami przesiewowymi HLA pod kątem kilku leków jest to, że chociaż allel ryzyka HLA jest konieczny, nie wystarczy do wystąpienia nadwrażliwości na lek, ponieważ nie u wszystkich pacjentów będących nosicielami alleli ryzyka rozwijają się reakcje (Peter i in., 2017). Cardone i in. (2018) opracowali model myszy transgenicznej HLAB*57:01, który wykazał rolę, jaką komórki T CD4+ odgrywają w pośredniczeniu w tolerancji na zmieniony repertuar peptydów endogennych indukowaną przez abakawir, i zaproponowali mechanizm, dzięki któremu CD{{33} } Limfocyty T hamują dojrzewanie DC (Cardone i in., 2018; Phillips i Mallal, 2018), co potencjalnie wyjaśnia, dlaczego niektórzy nosiciele HLA-B*57:01 tolerują abakawir.

LUKI BADAWCZE

Poza zakażeniem wirusem HIV patogeny większości zapalnych chorób skóry opisanych wcześniej są dobrze scharakteryzowane immunohistologicznie. Natomiast niewiele jest dowodów na zmiany immunologiczne w miejscu choroby w kontekście współzakażenia wirusem HIV. Pomimo istniejących dowodów na wpływ wirusa HIV na powierzchnie błon śluzowych, istnieje potrzeba dalszej ekspansji na skórę z wyraźnymi barierami nabłonkowymi, definiującymi zarówno mikrośrodowisko normalne, jak i związane z chorobą. Podsumowanie związanych z HIV zapalnych i nadwrażliwych chorób skóry, proponowany mechanizm rozregulowania wirusa HIV oraz obecne techniki stosowane w obszarach badawczych opisano w Tabeli 1, a obrazy makroskopowe podkreślają te charakterystyczne stany pokazane na Rycinie 2a – i. Większość danych ogranicza się do badań histopatologicznych i IHC, brakuje też zaawansowanych, najnowocześniejszych miejsc w zakresie technik chorobowych stosowanych do zrozumienia patogenezy chorób w przebiegu zakażenia wirusem HIV i poza nim.

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

PODEJŚCIE TECHNICZNE

Rozszerzona immunohistochemia i multipleksowa mikroskopia fluorescencyjna

Podstawowa immunohistochemia okazała się nieoceniona we wczesnym definiowaniu zapalnych chorób skóry, pomagając zidentyfikować główne populacje komórek odpornościowych i niektóre cząsteczki, które wytwarzają/wyrażają, i które mogą pośredniczyć w chorobie. Poszerzenie zakresu celów immunobarwienia poprawia charakterystykę choroby i zapewni wykrycie wszystkich możliwych mediatorów choroby w miejscu jej wystąpienia. Obejmuje to zwiększanie populacji docelowych komórek odpornościowych (zarówno wrodzonych, jak i adaptacyjnych) oraz powiązanych z nimi cytokin, chemokin i receptorów na powierzchni komórki. Co więcej, zdefiniowanie ich w obrębie zakażenia wirusem HIV i poza nim zapewniłoby doskonały wgląd w rolę wirusa HIV w postępie choroby. Należy zauważyć, że identyfikacja niektórych populacji komórek odpornościowych, takich jak komórki TRM, pozostaje wyzwaniem ze względu na ich heterogeniczność fenotypową i ekspresję wielu markerów powierzchniowych, co wyklucza zastosowanie standardowych podejść immunofluorescencyjnych z potrójną kolokalizacją (Schunkert i in., 2021). Niedawne postępy w obrazowaniu za pomocą multipleksowej mikroskopii immunofluorescencyjnej pomagają pokonać tę barierę (Phillips i in., 2021; Willemsen i in., 2022).

Podejścia immunologiczne jednokomórkowe: przejście od masowych podejść transkryptomicznych do analiz jednokomórkowych

Sekwencjonowanie jednokomórkowego RNA (scRNA-seq) to kolejna potężna technika, którą zastosowano do scharakteryzowania transkryptomu populacji komórek odpornościowych i nieimmunologicznych ze skóry ze zmianami i bez zmian w stanach zapalnych i nadwrażliwości. Zmiany transkryptomiczne w miejscu choroby nie tylko dostarczają wglądu w aktualne zrozumienie mechanizmów patogenetycznych chorób, ale także pomagają zidentyfikować kluczowe populacje patogennych komórek T, geny ulegające nadekspresji i zmienione szlaki komórkowe; wszystko to można przełożyć na kliniczne wdrożenie medycyny spersonalizowanej (Shalek i Benson, 2017). W przypadku zmian skórnych związanych z łuszczycą technikę tę zastosowano do wyjaśnienia profili ekspresji genów patogennych i regulacyjnych podzbiorów komórek odpornościowych w porównaniu z podzbiorami komórek odpornościowych w normalnej skórze oraz do określenia spersonalizowanych i ukierunkowanych podejść terapeutycznych (Kim i in., 2021). Ponadto w przypadku zmian skórnych DRESS zastosowano analizy szlaków w celu zidentyfikowania przetwornika sygnału Jak i aktywatora szlaków transkrypcji jako potencjalnych celów terapeutycznych (Kim i in., 2020). Zrozumienie profilu transkryptomicznego normalnej skóry w przebiegu zakażenia wirusem HIV i poza nim zapewni lepszy wgląd w komórki odpornościowe i profile ekspresji genów w stanie stacjonarnym. Dalsze profilowanie chorej skóry zakażonej wirusem HIV pomoże scharakteryzować populacje komórek chorobotwórczych.

Cistanche przynosi korzyści - wzmacnia układ odpornościowy

Transkryptomika przestrzenna

Pomimo ostatnich postępów w scRNA-seq w identyfikacji izolowanych subpopulacji komórek w tkance, głównym ograniczeniem jest niemożność uchwycenia przestrzennej lokalizacji komórek w obrębie tkanki chorobowej. Ta informacja przestrzenna ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia komunikacji wewnątrzkomórkowej leżącej u podstaw normalnej i chorej skóry (Longo i in., 2021; Rao i in., 2021). Transkryptomika przestrzenna rozwiązuje to wyzwanie poprzez fizyczne mapowanie zestawów genów ulegających ekspresji w określonych podzbiorach komórek w rzeczywistej tkance, rzucając światło na nisze wzbogacone o różne zestawy genów. Technika ta jest coraz częściej wykorzystywana do charakteryzowania innych chorób skóry, takich jak rak (Ma i in., 2021), ale według naszej wiedzy nie była wcześniej stosowana do charakteryzowania zapalnych i nadwrażliwych chorób skóry opisanych w tym przeglądzie. Dlatego zintegrowanie podejścia scRNA-seq z fizycznie zmapowanym atlasem transkryptomicznym normalnej skóry w HIV i poza nim dodatkowo uzupełni charakter i lokalny rozkład zmian transkryptomicznych obserwowanych w chorej skórze.

WNIOSKI I KIERUNKI NA PRZYSZŁOŚĆ

Powszechnie wiadomo, że zakażenie wirusem HIV zwiększa ryzyko rozwoju różnych zapalnych chorób skóry. Zaproponowano i opisano kilka zmian immunologicznych wywołanych wirusem HIV, systemowo i na poziomie skóry. Funkcja homeostatyczna, zarówno podzbiorów komórek odpornościowych (wrodzonych i adaptacyjnych), jak i nieimmunologicznych znajdujących się w skórze, ulega zmianie podczas zakażenia wirusem HIV, a to lokalne rozregulowanie układu odpornościowego jest główną przyczyną wystąpienia zapalnych chorób skóry. Bezpośredni mechanistyczny szlak zakażenia wirusem HIV w miejscu choroby w rozwoju określonych chorób skóry pozostaje nieuchwytny, a w celu zbadania tego problemu stosuje się ograniczone podejścia badawcze w miejscu choroby. Przyszłe wysiłki badawcze muszą koncentrować się na zastosowaniu bardziej zaawansowanych podejść do transkryptomii jednokomórkowej i przestrzennej, oprócz rozszerzonej immunohistochemii i podejść multipleksowych, aby lepiej zrozumieć specyficzne zmiany w odporności skóry, które powodują zaburzenia zapalne i nadwrażliwość, z możliwością rozwoju nowe biomarkery i strategie interwencyjne.

PODZIĘKOWANIE

Projekt Immune-mediated Adverse Drug Reactions-Afryka jest częścią programu Partnerstwa Europy i krajów rozwijających się w zakresie badań klinicznych 2 wspieranego przez Unię Europejską (numer grantu TMA2017SF-1981). Rejestr i biorepozytorium immunologicznych działań niepożądanych leków w Republice Południowej Afryki jest wspierane przez Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) pod numerem nagrody R01AI152183. JGP jest wspierana przez nagrodę za rozwój kariery NIH Fogarty (K43TW011178-04). TC otrzymuje wsparcie finansowe od Departamentalnej Komisji ds. Badań Wydziału Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu w Kapsztadzie oraz stypendium magisterskie ufundowane przez NIH (5 D43 TW010559). CB i RS otrzymują wsparcie finansowe od Partnerstwa Europy i Krajów Rozwijających się na rzecz Badań Klinicznych. PC jest wspierany przez stypendium doktoranckie NIH Fogarty (5 D43 TW010559) oraz Radę ds. Badań Medycznych Republiki Południowej Afryki za pośrednictwem jej Wydziału Rozwoju Potencjału Badawczego w ramach Narodowego Programu Badaczy Zdrowia Bongani Mayosi. Prace RL są wspierane przez Południowoafrykańską Radę ds. Badań Medycznych oraz wsparcie dla nieuprawnionych badaczy przez Południowoafrykańską Narodową Fundację Badań. EJP zgłasza dotacje z NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) oraz Australijską Narodową Radę ds. Zdrowia i Badań Medycznych. Otrzymuje tantiemy od Uptodate oraz opłaty za doradztwo od firm Janssen, Vertex, Biocryst i Regeneron. Jest współdyrektorem ID Pty i posiada patent na badanie HLA-B*57:01 w kierunku nadwrażliwości na abakawir oraz posiada zgłoszony patent na wykrywanie ludzkiego antygenu leukocytowego-A*32:01 w związku z diagnostyką reakcji na lek z eozynofilią i Objawy ogólnoustrojowe bez żadnego wynagrodzenia finansowego i niezwiązanego bezpośrednio z nadesłaną pracą. Dziękujemy Karen Adamson, niezależnej projektantce graficznej z Kapsztadu w Republice Południowej Afryki, która pomogła przy ilustracjach postaci.

BIBLIOGRAFIA

Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Świądowe wykwity grudkowe i eozynofilowe zapalenie mieszków włosowych związane z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV): badanie porównawcze histopatologiczne i immunohistochemiczne. J Am Acad Dermatol 2012;67:269–75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Łuszczyca w zakażeniu wirusem HIV: aktualizacja. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G i in. Rola cytokin Th2, RANTES i eotaksyny w eozynofilowym zapaleniu mieszków włosowych związanym z AIDS. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [PubMed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL i in. Kliniczna i epidemiologiczna charakterystyka nadwrażliwości na światło u osób zakażonych wirusem HIV. Fotodermatol Fotoimmunol Photomed 2004;20:175–83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Rozregulowanie układu odpornościowego w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności: wiedzieć, naprawić, zapobiec? J Intern Med 2009;265:78–96. [PubMed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Działania niepożądane skórne związane z najnowszymi lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności. J Antimicrob Chemother 2008;62:879–88. [PubMed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE i in. Zróżnicowane zmniejszenie liczby limfocytów T CD4 Th17 w patogennych i niepatogennych infekcjach lentiwirusowych. Krew 2008;112:2826–35. [PubMed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Eozynofilowe krostkowe zapalenie mieszków włosowych: sterylne zapalenie mieszków włosowych o nieznanej przyczynie? J Am Acad Dermatol 1994; 31: 210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Śluzówkowo-skórne objawy zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) u dzieci na temat stopnia immunosupresji. Int J Dermatol 2019;58:1165–71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, Do RK, Spector SA. TREM-1 chroni makrofagi-1-zakażone wirusem HIV przed apoptozą poprzez utrzymanie funkcji mitochondriów. mBio 2019;10. e02638–19. [PubMed: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M i in. Transgeniczny mysi model dla HLA-B*57:01-połączona tolerancja i reaktywność leku abakawir. J Clin Invest 2018;128:2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA i in. Nowe spojrzenie na pierwotne choroby skóry wywołane wirusem HIV. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [PubMed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV i in. Pacjenci z łuszczycą są wzbogaceni w warianty genetyczne chroniące przed chorobą HIV-1. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M i in. Komórki naskórka Th22 i Tc17 tworzą zlokalizowaną pamięć choroby w klinicznie wyleczonej łuszczycy. J. Immunol 2014;192:3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Rozdwojenie jaźni regulatorowych limfocytów T w zakażeniu wirusem HIV. Krew 2013;121:29–37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Role receptora MRGPRX2 specyficznego dla komórek tucznych w obronie gospodarza i zapaleniu. J Dent Res 2020;99:882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY i in. Granulizyna jest kluczowym mediatorem rozsianej śmierci keratynocytów w zespole Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka. Nat Med 2008;14:1343–50. [PubMed: 19029983]

Clark RA. Komórki T pamięci rezydentnej w zdrowiu i chorobie człowieka. Sci Transl Med 2015;7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Specjalizacja funkcjonalna podzbiorów komórek dendrytycznych skóry w regulacji odpowiedzi komórek T. Przedni Immunol 2015;6:534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>Przełącznik TH2 jest krytycznym krokiem w etiologii zakażenia wirusem HIV. Immunol Dzisiaj 1993; 14: 107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. Hipoteza Th1-Th2 dotycząca zakażenia wirusem HIV: nowe spostrzeżenia. Immunol Dzisiaj 1994;15:575–81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Mikroflora skóry i jelit oraz ich specyficzny wrodzony układ odpornościowy. Przedni Immunol 2019;10:2950. [PubMed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. Zapalne niezakaźne dermatozy wirusa HIV. Dermatol Clin 2006;24:439e48. VI. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Ryzyko zespołu Stevensa-Johnsona związanego ze stosowaniem newirapiny wśród kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV: Narodowe Centrum Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii Medunsa, 2007e2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [PubMed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Ponowny przegląd roli limfocytów B w nadzorze odporności skóry. Trendy Immunol 2015;36:102–11. [PubMed: 25616715]

Ekpe O Świądowa wysypka grudkowa wirusa HIV: artykuł przeglądowy. Nasz Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. Komórki NK w zakażeniu wirusem HIV: paradygmat ochrony lub cele zasadzki [opublikowana korekta pojawia się w Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [PubMed: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I i in. Zawiera mikroflorę skóry, powszechne choroby zapalne skóry. Życie (Bazylea) 2021;11:962. [PubMed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Odkrywanie paradoksów łuszczycy związanej z HIV: przegląd podzbiorów komórek T i profili cytokin. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D i in. Hepatotoksyczność allopurinolu jest powiązana z allelami klasy I ludzkiego antygenu leukocytowego. Wątroba Int 2021;41:1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Łojotokowe zapalenie skóry i wyprysk atopowy w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C i in. Wspólne pochodzenie klonalne komórek T pamięci centralnej i rezydentnej po immunizacji skóry. Nat Med 2015;21:647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H i in. Normalna skóra osób zakażonych wirusem HIV zawiera zwiększoną liczbę skórnych limfocytów T CD8 i prawidłową liczbę komórek Langerhansa. Braz J Med Biol Res 2004; 37: 745–53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Dermatozy zapalne w ludzkim wirusie niedoboru odporności. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2017;38:113–20. [PubMed: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V i in. Zastosowanie testów płatkowych w diagnostyce reakcji nadwrażliwości na abakawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dermatol Ther 2011;24:591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R i in. HLA-B*58:01 jest czynnikiem ryzyka wywołanego allopurinolem zespołu DRESS i zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznej martwicy naskórka w populacji portugalskiej. Br J. Dermatol 2013;169:660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Medycyna spersonalizowana pod kątem rasy i farmakogenomiki czy błędna praktyka? JAMA 2021;325:625–6. [PubMed: 33492362]

Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N i in. Wpływ ligandu chemokiny CC 27, anatomii napletka i infekcji przenoszonych drogą płciową na dostępność komórek docelowych HIV-1 u dorastających mężczyzn z Republiki Południowej Afryki. Immunol śluzówkowy 2020;13:118–27. [PubMed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A i in. MrgX2 jest rozwiązłym receptorem dla zasadowych peptydów powodującym reakcje pseudoalergiczne i anafilaktoidalne komórek tucznych. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Analiza fenotypowa krążącego podzbioru komórek T i jego związek z obciążeniem chorobami skóry u pacjentów z przewlekłym aktynicznym zapaleniem skóry: badanie hematologiczne i kliniczno-patologiczne przeprowadzone na 20 osobach. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Komórki dendrytyczne ludzkiej skóry w zdrowiu i chorobie. J. Dermatol Sci 2015;77:85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, See P i in.. Tkanki ludzkie zawierają CD141hi prezentujące krzyżowo komórki dendrytyczne z funkcjonalną homologią do nielimfoidalnych komórek dendrytycznych mysich CD103+. Immunitet 2012;37:60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Częstość występowania i czynniki predykcyjne wysypki związanej z newirapiną i efawirenzem wśród indonezyjskich pacjentów z HIV. Asian Pac J. Immunol dla alergików 2022;40:141–6. [PubMed: 32061245]