Jak melatonina może odgrywać rolę neuroprotekcyjną w mitochondriach?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 i James L. Kennedy1,2,3

Abstrakcyjny

Melatoninato starożytna cząsteczka, która jest widoczna w wysokich stężeniach w różnych tkankach w całym ciele. Można go podzielić na dwie pule; z których jeden jest syntetyzowany przez szyszynkę i można go znaleźć we krwi, a drugi przez różne tkanki i jest w tych tkankach obecny. Poziomy melatoniny w szyszynce wykazują rytm dobowy, podczas gdy melatonina tkankowa nie. Od dziesięcioleci melatonina odgrywa rolę w promowaniu i utrzymywaniu snu. Niedawno dowody wskazują, że odgrywa również ważną rolę w neuroprotekcji. Na początku naszego przeglądu podsumujemy tę literaturę. Jako amfifilna, plejotropowa indoloamina, melatonina ma zarówno działanie bezpośrednie, jak i działanie receptorowe. Na przykład melatonina ma ustalone działanie jako przeciwutleniacz i wymiatacz wolnych rodników zarówno in vitro, jak i na modelach zwierzęcych. Jest to również widoczne w znaczącej roli melatoniny w mitochondriach, która jest omówiona w następnej sekcji. Melatonina jest syntetyzowana, pobierana i skoncentrowana w mitochondriach, elektrowni komórkowej. Mitochondria są również głównym źródłem reaktywnych form tlenu jako produkt uboczny mitochondrialnego metabolizmu oksydacyjnego. Ostatnia część naszego przeglądu podsumowuje potencjalną rolę melatoniny w starzeniu się i zaburzeniach psychicznych. Poziom melatoniny w szyszynce iw tkankach spada wraz z wiekiem. Melatonina szyszynkowa spada u osób cierpiących na zaburzenia psychiczne. Zdolność melatoniny do działania jako neuroprotektant otwiera nowe możliwości eksploracji cząsteczki, ponieważ może ona stanowić potencjalne leczenie przypadków choroby neurodegeneracyjnej.

korzyści zdrowotne cistanche tubolosa

Wstęp

Melatoninajest plejotropową indoloaminą, która jest amfifilowa, dzięki czemu może łatwo przenikać z krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) do tkanek i komórek, a także przez barierę krew-mózg.

Od lat krążymelatoninajest dobrze znany z tego, że sprzyja zasypianiu, podtrzymuje sen, resetuje zegar dobowy i wprowadza wolne rytmy dobowe1–7. Jednakże,melatoninaobecnie uznaje się, że jego pochodne mają również bardzo silne działanie jako zmiatacze wolnych rodników i przeciwutleniacze8. Melatonina jest bardzo szeroko obecna w organizmie.

Korespondencja: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Kanada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada Pełna lista informacji autora znajduje się na końcu artykułu tkanki i prawie wszystkie z nich syntezują enzymy N-acetylotransferazy aryloalkiloaminy (AANAT) i O-metylotransferazy acetyloserotoniny (ASMT) zostały znalezione9. Ponieważ mitochondria są motorem napędowym organizmu, syntetyzując ATP poprzez fosforylację oksydacyjną, obecnośćmelatoninazostał wyszukany i znaleziony w organelli10. W rzeczywistości mitochondria z oocytów matki gryzoni mogą syntetyzowaćmelatoninaz serotoniny, co jest zgodne z faktem, że mitochondria pochodzą od matki11,12. Tak więc ten silny przeciwutleniacz ma znaczącą obecność ochronną w głównym źródle wolnych rodników w organizmie13-15.

Naszym celem jest przedstawienie krótkiego przeglądumelatoninai jegoneuroprotekcyjnyrola, z naciskiem na mitochondrialną melatoninę. Ze względu na mnóstwo dowodów na udział mitochondriów w procesie starzenia się, a także w zaburzeniach psychicznych16, zwięźle omówimymelatoninapotencjalną rolę jako czynnika i markera starzenia się i zaburzeń psychicznych, aby zamknąć ten przegląd.

cistanche phelypaes

Historia i przegląd melatoniny

Melatoninato starożytna cząsteczka występująca w bakteriach, roślinach i pleśni17. U różnych gatunków, zanim pojawiła się jakakolwiek rola hormonalna, pełniła lokalną funkcję regulacyjną18. U gadów i ptaków występował w kilku miejscach, w tym w oczach. Trzecie oko ciemieniowe, które służyło jako czujnik obecności światła, było jednym z oczu zawierających melatoninę19.

Istnieją dowody na to, że prymitywne trzecie oko wyewoluowało u ssaków w szyszynkę20. Pozostał połączony z systemem wykrywania światła przez łącze neuronowe, ale następnie przekazuje te informacje za pomocą sygnału neuroendokrynnego,melatonina. W tkankach organizmu występuje w dużych stężeniach w wielu tkankach, w tym w gruczole twardym, siatkówce, podwzgórzu, wątrobie, okrężnicy, całym przewodzie pokarmowym i układzie odpornościowym9,19,21-25. Te dwa układy, hormonalny i tkankowy, to osobne pule. Od 1980 roku wiadomo, że poziom tkanki żołądkowo-jelitowej jest niezależny od poziomu we krwi; pinealektomia nie obniża poziomu tkanek, ale znosi praktycznie wszystkie poziomy we krwi23,26. Jedna pula jest syntetyzowana w szyszynce, druga jest obecna praktycznie w każdej tkance9,27-29. Pula melatoniny tkankowej jest znacznie większa (10–400×) niż ta pochodząca z szyszynki26,30,31.

Szyszkowatymelatoninapoziomy w osoczu i surowicy wykazują rytm dobowy (około 24 godzin), w którym poziomy są znikająco niskie w ciągu dnia i wzrastają w okresie ciemności, osiągając maksimum około 2–4 nad ranem, po czym ponownie spadają32–34. Synteza i wydzielaniemelatoninasą kontrolowane przez jądro nadskrzyżowaniowe (SCN), główny zegar ciała. SCN zawiera zestaw genów, które oddziałują w samodzielnej pętli negatywnego sprzężenia zwrotnego transkrypcji-translacji z luźnym cyklem 24-h35,36. Uszkodzenie SCN eliminuje rytmiczność endogennej melatoniny i powoduje niezdolność egzogennej melatoniny do ponownej synchronizacji układu37,38. Rytm ten jest zsynchronizowany z cyklem światło-ciemność (LD) poprzez wejście z siatkówki za pośrednictwem drogi siatkówkowo-podwzgórzowej, która powstaje z małego zestawu wrodzonych światłoczułych komórek zwojowych (IPGC). Te IPGC zawierają fotopigmentową melanopsynę, która jest szczególnie wrażliwa na światło w widmie niebieskim. Neurony te przekazują informacje o cyklu LD do SCN, do regionów regulujących reakcje źrenic oraz do systemów snu i czuwania39. Projekcja do szyszynki jest początkowo wielosynaptyczna do autonomicznego odcinka jądra przykomorowego podwzgórza, a następnie prowadzi do projekcji do górnej części klatki piersiowej między-bocznej kolumny komórkowej. Stamtąd przedzwojowe współczulne włókna noradrenergiczne wędrują do górnego zwoju szyjnego, który wysyła włókna pozazwojowe do szyszynki, inicjując w ten sposóbmelatoninasynteza. W AANAT następuje niezwykle szybka reakcja na produkcję N-acetyloserotoniny, która wzrasta 10-100-krotnie w nocy40. Substancja ta jest następnie przekształcana w melatoninę przez enzym ASMT [dawniej zwany hydroksyindolo-O-metylotransferazą (HIOMT)]41.Melatoninanie jest magazynowany, jest wydzielany bezpośrednio do krwiobiegu, gdzie jest w dużej mierze związany z białkiem.

Melatoninapomiar w płynie mózgowo-rdzeniowym wskazuje, że zawartość w komorze trzeciej jest nie tylko wyższa niż w komorze bocznej, ale także wyższa niż w osoczu, co wskazuje, że prawdopodobny jest bezpośredni dostęp z szyszynki do płynu mózgowo-rdzeniowego, a nie tylko z krwi w splocie naczyniówkowym42, 43.

Dwa białka G1-połączonemelatoninareceptory MT1 i MT2 są znane44,45. Podobnie jak inne receptory związane z białkiem G1- (GPCR), często łączą się jako dimery; heterodimer MT1/MT2 występuje tak samo często jak homodimer MT1, podczas gdy homodimer MT2 jest prawie 4-razem rzadszy. Trzeci receptor, GPR-50, ma sekwencję powiązaną w 45 procentach, ale nie będzie się wiązaćmelatonina. Jednak utworzy heterodimery z MT1, które znoszą

wiążące i dlatego mogą mieć znaczenie funkcjonalne. Jeszcze czwarty spokrewniony ssakmelatoninaznaleziono miejsce wiązania. Wykazuje raczej nanomolarne niż pikomolowe powinowactwo do melatoniny i jest obecnie charakteryzowany jako analog reduktazy chinonowej typu 2 w nerkach chomika46. W SCN obecne są zarówno receptory MT1, jak i MT2. MT1 hamuje wypalanie, podczas gdy oba mogą powodować przesunięcie fazowe i różnicowo regulować funkcję GABAA47,48. Zarówno receptory MT1, jak i MT2 są szeroko rozpowszechnione w mózgu i wydają się mieć różne funkcje w szybkim ruchu gałek ocznych (REM) w porównaniu ze snem nieREM, lękiem i czujnością49-53. Oba receptory znajdują się również w wielu innych częściach ciała i wykazano, że pośredniczą/aktywują niektóreneuroprotekcyjnyefekty54,55.

doświadczenie cistanche

Melatonina i neuroprotekcja

Istnieje wiele dowodów na poparciemelatoninarola w neuroprotekcji. Koncepcja została po raz pierwszy opracowana przez Tan i in. (1993)56, którzy odkryli jego zdolność do wymiatania wolnych rodników, a dokładniej rodników hydroksylowych in vitro56. Koncepcja melatoniny, która jest zdolna do wymiatania wolnych rodników, została dalej pokazana zarówno w warunkach in vitro, jak i na modelach zwierzęcych57,58. W rzeczywistości badania na zwierzętach wykazały, że melatonina jest skuteczna w wymiataniu wolnych rodników zarówno podczas reperfuzji po niedokrwieniu, jak i po urazie głowy59,60. Należy zauważyć, że czasmelatoninapodawanie ma kluczowe znaczenie w leczeniu urazów głowy. Melatonina redukuje jedynie dialdehyd malonowy, marker stresu oksydacyjnego, gdy melatonina została podana w ciągu pierwszych dwóch godzin po urazie. Jeśli podano 8 godzin lub nawet 48 godzin po wystąpieniu urazu, tomelatoninatylko zwiększa poziom dialdehydu malonowego, choć przyczyna pozostaje niejasna60,61. Co ciekawe, Zang i in. (1998)62 nie byli w stanie powtórzyć wyników z rodnikami hydroksylowymi. Postulują, że to negatywne odkrycie było spowodowane tym, że wszystkie przeprowadzone eksperymenty były prowadzone w obecności nadtlenku wodoru, dla którego melatonina jest zmiataczem zależnym od dawki 62. Jednak wzrost poziomu melatoniny powoduje większe możliwości zmiatania 62 .

Serummelatoninawykazano również, że wykazuje zdolność przeciwutleniającą, a zatem szczyt zdolności przeciwutleniającej jest zależny od wzrostu melatoniny63. Zdolność antyoksydacyjna może mieć również istotne implikacje dla neuropoznania u osób z zaburzeniami depresyjnymi64-66.

Melatoninamożna go również znaleźć w całym układzie odpornościowym i obecnie wiadomo, że jest również modulatorem odporności o podwójnym działaniu67. Z jednej strony wzmacnia odporność na obce inwazje, az drugiej moduluje reakcje tkanek, obniżając poziom cytokin prozapalnych i podwyższając poziom cytokin przeciwzapalnych.Melatoninawykazano, że poprawia zachorowalność i śmiertelność zarówno w przypadku sepsy u zwierząt, jak i u dzieci68. Wykazano również, że ma bardzo duży margines bezpieczeństwa, au zwierząt podawanie nigdy nie było śmiertelne, gdy podano doustnie lub podskórnie, stąd LD50 określono jako nieskończoność68,69.

W niedawnej kompleksowej recenzji wskazano na tomelatoninadziała zarówno poprzez szlaki zależne od receptora, jak i niezależne, chroniąc przed neurodegeneracją55. Na przykład agomelatyna, niespecyficzny agonista receptora MT1/2, jest stosowany w leczeniu dużej depresji (MDD), a także poprawia wzorce snu i normalizuje rytmy okołodobowe54,70,71. Dodatkowo,

Administracjamelatoninau myszy z nokautem MT1/2 po perfuzji mózgu (w celu wywołania ogniskowego niedokrwienia mózgu) doprowadziło do pewnej neuroprotekcji, mierzonej przez zmniejszenie objętości zawału72. Receptory melatoniny mogą również odgrywać istotną rolę w ochronie przed neurodegeneracją. W ludzkiej linii komórkowej SH-SY5Y (która ma ekspresję białka podobną do tej w chorobie Alzheimera) wykazano, że podawanie melatoniny hamowało enzym rozszczepiający APP w miejscu -sekretazy 1

(BACE1) i ekspresja preseniliny 1 (PS1) przy jednoczesnym zwiększeniu dezintegryny i metaloproteinazy 10

(ADAM10), z których każdy bierze udział w tworzeniu peptydów amyloidowych związanych z chorobą Alzheimera. Wszystkie zmiany znalezione w BACE1, PS1 i ADAM10 były za pośrednictwem receptora; podawanie inhibitora białka G przedmelatoninakuracja zniosła działanie melatoniny. Podkreśla to znaczeniemelatoninareceptorów w hamowaniu neurodegeneracji poprzez aktywację melatoniny73. Istnieje jednak wiele receptorów, w których pośrednicząneuroprotekcyjnyefekty, które zostały ostatnio obszernie omówione w innym miejscu (patrz pozycje piśmiennictwa 74, 75), więc pozostała część przeglądu skupi się na działaniach, w których pośredniczą mitochondria.

korzyści z cistanche na pustyni

Melatonina i mitochondria

Co ważne,melatoninawyświetlaczeneuroprotekcyjnywpływ na mitochondria poprzez jego zdolności wymiatania wolnych rodników. Na przykład wykazano, że podawanie melatoniny chroni przed uszkodzeniem mitochondrialnego DNA (mtDNA), które jest potencjalnie indukowane przez ROS76. Podawanie melatoniny ciężarnej matce szczura zwiększa również aktywność peroksydazy glutationowej (GSH), markera antyoksydacyjnego, w mózgach płodu77. Mitochondria znajdujące się w mózgu i wątrobie zawierają duże ilości melatoniny23,78. Martina i in. (2000)79 stwierdzili, że 100 nanomolowa dawka melatoniny podawana do błon mitochondrialnych z mózgu i wątroby szczura wytwarza poziomy wewnątrzmitochondrialne, które są 100 razy wyższe niż poziomy w osoczu. Biorąc pod uwagę rolę mitochondriów w produkcji ROS, sensowne jest, aby najwyższe stężenie melatoniny występowało w mitochondriach,

miejsce mitochondrialnego metabolizmu oksydacyjnego. Oznacza to, że największa ilość ROS i stresu oksydacyjnego występuje w miejscu, w którym melatonina jest najwyższa, a zatem jest w idealnym położeniu do działania jako zmiatacz tych wolnych rodników23.

Postawiono hipotezę, że wysoki poziom melatoniny w mitochondriach można przypisać (1) transporterom oligopeptydowym (PEPT1/2) i/lub (2) mitochondriom syntetyzującym własnemelatonina78. W rzeczywistości niedawne badanie wykazało, że dwa enzymy zaangażowane w:melatoninasyntezy, AANAT i ASMT były obecne w mitochondriach mózgu10,12,13,80. Należy jednak również zauważyć, że poziom melatoniny w mitochondriach wydaje się osiągać punkt nasycenia23. Jeśli melatonina może osiągnąć nasycenie, czy oznacza to, że jej aktywność wymiatania wolnych rodników również może osiągnąć maksimum? Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą to jeszcze nie zostało zbadane.

Oprócz działania przeciwutleniającego,melatoninapromuje aktywność enzymów antyoksydacyjnych i redukuje enzymy prooksydacyjne78. Jednym z przykładów enzymu antyoksydacyjnego jest GSH, którego synteza jest stymulowana przez melatoninę81. Aktywność enzymu antyoksydacyjnego, dysmutazy ponadtlenkowej 2 (SOD2) jest regulowana w górę przezmelatoninapoprzez promocję aktywności sirtuiny 3 (SIRT3), która deacetyluje SOD2, tym samym go aktywując82,83. Należy zauważyć, że okres półtrwania wysoce reaktywnych ROS jest bardzo, bardzo krótki (np. dla –OH, 10-9 s), więc pokonują one bardzo krótkie odległości przed utlenieniem sąsiednich cząsteczek81. Dlatego zestawienie przeciwutleniaczy i zmiataczy z miejscem produkcji ROS w mitochondriach, podobnie jak w przypadku melatoniny i jej drugorzędnych efektów, ma kluczowe znaczenie dla ich wysokiej skuteczności.

Melatoninawpływ na mitochondria może być bezpośrednio pośredniczony przez receptory MT1/2. Na przykład leczenie szczurów agomelatyną po niedokrwieniu mózgu doprowadziło do zmniejszenia wytwarzania ROS w mózgu, lepszych właściwości przeciwutleniających i mniejszej apoptozy neuronów z powodu wzrostu czynnika 2 związanego z jądrowym czynnikiem erytroidalnym 2- (NRF2)84.Melatoninaaktywuje NRF2, który jest uważany za mechanizm obronny przed ROS, ponieważ kontroluje ekspresję zbioru genów zaangażowanych w obronę antyoksydacyjną i odpowiedzi zapalne85-88. Leczenie melatoniną zapobiega apoptozie i uszkodzeniom mitochondriów powodowanym przez nadtlenek wodoru w barwnikowych komórkach nabłonka siatkówki poprzez aktywacjęmelatoninapoprzez receptor MT189. Co godne uwagi, wykazano również, że receptor melatoniny MT1 jest obecny na błonach zewnętrznych mitochondriów i że melatonina działa na ten receptor, hamując uwalnianie cytochromu C za pośrednictwem stresu, podkreślając w ten sposób innyneuroprotekcyjnywłaściwość melatoniny10.

Poziom melatoniny jako potencjalny biomarker?

Niestety,melatoninapoziomy nie pozostają stałe przez całe życie lub mogą ulec zmianie. Jest to widoczne podczas starzenia się i u osób z zaburzeniami psychicznymi90-92. Zostaną one omówione poniżej.

ekstrakt z cistanche: czyste wolne rodniki

Starzenie się i związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych

Pokaźna literatura wykazała, żemelatoninawiadomo, że poziomy zmniejszają się wraz z wiekiem 92–96 lat. Przypuszczalne skutki przypisywane tym zmianom mogą zatem być związane ze zmianami w obu pulach melatoniny97,98. Analizy moczu wykazały, że osoby w wieku od 20 do 39 lat wydalają średnio około 12 mikrogramów 6- sulfa-melatoniny (6SMT), głównego metabolitu melatoniny, i że u niektórych osób ilość ta stale spada do około 6 ug ponad 8094. W rzeczywistości stwierdzono, że w ciągu dniamelatoninapoziomy w płynie mózgowo-rdzeniowym spadają o około połowę między 15 a 5092 rokiem życia. Patrząc przez cały okres życia, nocne poziomy melatoniny w surowicy wydają się niskie w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia, a następnie osiągają szczyt w wieku 1-3 lat. U osób w wieku 15–20 lat obserwuje się już średnio 80-procentowy spadek poziomu melatoniny, który utrzymuje się do późnego wieku (70–90 lat)95. Młodsze osoby również doświadczają szczytowego wydzielania melatoniny później we śnie niż osoby starsze99,100. Być może dzieje się tak dlatego, że wydzielanie melatoniny jest skorelowane z nawykowymi porami snu uczestników, co ma miejsce później w przypadku młodszych dorosłych99. Inne badanie wykazało, że nocne poziomy melatoniny w surowicy różnią się znacznie u poszczególnych osób<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Istnieją również przypadki, w których korelacja międzymelatoninaw ogóle nie zaobserwowano poziomów i starzenia się. Zeitzer i in. (1999)101 postulują, że ich negatywne wyniki w osoczu wynikały z tego, że zarówno młodsi, jak i starsi uczestnicy przeszli rozległe badania lekarskie i byli wolni od diagnoz, leków, nikotyny, alkoholu i kofeiny, kroków, które nie zostały udokumentowane w innych badaniach. Badanie Zeitzera i in. (1999)101 objęli również tylko osoby w wieku od 18 do 81 lat, podczas gdy większość innych badań obejmowała osoby spoza tego przedziału wiekowego93,94,96. Jedną rzeczą, na którą należy zwrócić uwagę we wszystkich tych badaniach, jest to, że poziomy melatoniny różnią się w zależności od osoby, a wszystkie te badania wykorzystują schemat przekrojowy102-105. Ta zmienność między osobami może być częściowo wyjaśniona przez genetykę106.

Badania na zwierzętach wykazały również, że zmiany związane z wiekiem dotyczą nie tylkomelatoninapochodzi z szyszynki, ale także z melatoniny w tkankach. Stwierdzono obniżoną aktywność mRNA AANAT i ASMT in situ107. Zmniejszona AANAT

Poziomy mRNA były widoczne w śledzionie i wątrobie 12- miesięcznych szczurów (w porównaniu z 3-miesięcznymi szczurami), podczas gdy obniżone poziomy ASMT były obecne tylko w śledzionie. W sercu stwierdzono podwyższony poziom ekspresji mRNA obu enzymów. Ponadto stwierdzono zwiększoną aktywność enzymu AANAT w wątrobie i nerkach, co według autorów może być mechanizmem kompensacyjnym107.

Zgodnie z Wolnorodnikową Teorią Starzenia zaproponowaną przez Harmana, reakcje wolnorodnikowe wytwarzają wolne rodniki, takie jak ROS, które przyczyniają się do procesu starzenia poprzez zmiany oksydacyjne, w tym uszkodzenie jądrowego DNA i mtDNA108. mtDNA jest trzykrotnie bardziej podatne na stres oksydacyjny, który może prowadzić do dysfunkcji mitochondriów i apoptozy109. Dzieje się tak, ponieważ mtDNA nie ma histonów i ze względu na bliskość łańcucha transportu elektronów110. Przeciwutleniacze, takie jakmelatoninainne znalezione w mitochondriach (np. peroksydaza GSH) są mechanizmami obronnymi, które rozwinęły się z biegiem czasu, aby albo bezpośrednio wymiatać wolne rodniki, albo pośrednio je metabolizować lub ich produkty pośrednie w celu ich zneutralizowania, zapobiegając w ten sposób szkodliwym skutkom, jakie mogą powodować110–113. Chociaż inne czynniki, takie jak mitochondrialny czynnik transkrypcyjny A, również mogą być ważne15. Niestety, starzenie się prowadzi również do spadku całkowitej zdolności antyoksydacyjnej równolegle ze spadkiem melatoniny63.

Inną częstą konsekwencją starzenia się jest pogorszenie funkcji poznawczych. Ten spadek funkcji poznawczych jest powiązany zarówno ze wzrostem stresu oksydacyjnego, jak i spadkiem szyszynkimelatoninapoziomy. Na przykład niedawne badanie wykazało obniżony poziom GSH na początku badania, co wskazuje na większy stres oksydacyjny i pogorszenie funkcji wykonawczych w ciągu 4 lat114. W innym badaniu osoby z demencją doświadczyły „pogłębienia krzywej okołodobowej osocza”melatoninaw porównaniu do zdrowych psychicznie osób w tym samym wieku115. Ponadto nocna plazmamelatoninaszczyt był istotnie związany z upośledzeniem funkcji poznawczych, co określono w badaniu Mini-Mental State Examination116. Odnotowano również różnice w śliniemelatoninapoziomy. Waller i in. (2016) 117 rozdzielonych osób na podstawie ich wyników wywiadu Komisji Poborowej; osoby, które uzyskały wyjątkowo wysokie wyniki, zostały sklasyfikowane jako grupa dobrze funkcjonująca poznawczo, a te, które uzyskały niskie wyniki, zostały sklasyfikowane jako grupa z zaburzeniami poznawczymi. Korzystając z próbek śliny zebranych w ciągu 24-h, zauważyli, że mediana nocnej odpowiedzi melatoniny o 4 rano była znacznie niższa w grupie z zaburzeniami poznawczymi. Jednak w żadnym innym momencie nie było znaczących różnic117. Powstaje zatem pytanie: czy egzogenna melatonina byłaby korzystna? Chociaż na pytanie nie można odpowiedzieć bezpośrednio, mamy pewien wgląd w modele zwierzęce. Na przykład myszy narażone na formaldehyd cierpią z powodu zaburzeń poznawczych i doświadczają wzrostu stresu oksydacyjnego, co zauważono poprzez wyższy poziom ROS, 50% redukcję GSH i zmniejszenie endogennej melatoniny.

Jednakże,melatoninaleczenie było w stanie złagodzić redukcję GSH, przywrócić poziom melatoniny i poprawić funkcjonowanie poznawcze118. Podsumowując, dowody te potwierdzają spadek melatoniny i wzrost stresu oksydacyjnego podczas spadku funkcji poznawczych, niezależnie od wieku. Sugeruje to również, że egzogenna melatonina może być korzystna w zwalczaniu tych zmian, ale dalsze badania w tej sprawie są uzasadnione. W nowszym badaniu melatonina i mononukleotyd nikotynamidowy (NMN) oddzielnie lub razem odwracały związane z wiekiem zaburzenia poznawcze i zmniejszały mitochondrialne ROS wytwarzane w korze przedczołowej i hipokampie u starzejących się szczurów119. NMN jest prekursorem dinukleotydu nikotynamidoadeninowego, który odgrywa kluczową rolę w OXPHOS. Ogólnie rzecz biorąc, literatura sugeruje, że związek między obniżoną zawartością melatoniny a zwiększonym stresem oksydacyjnym jest złożony i wymaga dalszych badań.

Korzyści Cistanche Tubolosa

Zaburzenia psychiczne

W tej części dokonano przeglądu literatury na temat szyszynkimelatonina. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jak dotąd nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących poziomów melatoniny w tkankach w jakimkolwiek zaburzeniu psychiatrycznym.

Ciężkie zaburzenie depresyjne

Przez dziesięciolecia zmniejszyła się nocnamelatoninaodnotowano zarówno w surowicy, jak i osoczu, co sugeruje mniejsze wydzielanie nocne u osób z MDD120-123. Istnieje jednak niespójność w poziomach porannych, ponieważ jedno z badań wykazało, że one również uległy zmniejszeniu, podczas gdy drugie badanie wykazało, że w rzeczywistości były one podwyższone u osób z MDD121,124. U zdrowych osób obniżony nocny poziom melatoniny powiązano z gorszą jakością snu, w tym zmianami snu REM125. Co ciekawe, te zmienione wzorce snu występują również u pacjentów z MDD126.

Brak zmian wmelatoninapoziomy w płynie mózgowo-rdzeniowym zostały zidentyfikowane u pacjentów z MDD2124

Schizofrenia

W kilku badaniach, w tym niedawnej metaanalizie, stwierdzono, że osoby ze schizofrenią mają obniżony poziom melatoniny w nocy zarówno w surowicy, jak i osoczu, niezależnie od tego, czy były leczone psychotropami127-131. Spadek średnich poziomów w surowicy jest widoczny przez całą dobę128. Porównując poziom przed i po skutecznym leczeniu przeciwpsychotycznym, leki przeciwpsychotyczne nie wpływały na nocnemelatoninawydzielanie129. Należy zauważyć, że trzy z czterech pozytywnych badań obejmowały tylko osoby z przewlekłą schizofrenią. Jedno badanie, które obejmowało zarówno osoby z przewlekłą schizofrenią, jak i osoby, które dopiero zaczęły doświadczać objawów psychotycznych, wykazało, że grupa, której objawy dopiero się pojawiły, miała zwiększone wydzielanie nocne w porównaniu z osobami przewlekle chorymi127. Czwarte badanie przeprowadzone przez Afonso et al. (2011)132, którzy mieli negatywne wyniki, nie podali, czy grupa osób ze schizofrenią cierpiała

(1982)127 wskazał, że masa ciała również odgrywa rolę w:melatoninawydzielanie. W rzeczywistości, kiedy masa ciała została użyta jako współzmienna, różnica w poziomach melatoniny między przypadkami a grupą kontrolną stała się nieznaczna127. Co ciekawe, porównując nocne poziomy w osoczu osób ze schizofrenią i MDD, stwierdzono, że poziomy w MDD są niższe niż te obserwowane w schizofrenii130. Nie było różnic w poziomach melatoniny w CSF133. Biorąc pod uwagę rolę melatoniny we śnie i zmienione wzorce snu, których doświadcza aż 78% osób ze schizofrenią, badania nad melatoniną w kontekście schizofrenii mogą mieć krytyczne znaczenie125,134.

Choroba afektywna dwubiegunowa (BD)

Wczesne badania dotyczące stężenia melatoniny w osoczu u pacjentów z ChAD sugerowały, że nie było żadnych zmian135. Jednak wstępne dowody sugerują obecnie obniżone poziomy melatoniny w surowicy wśród pacjentów z ChAD we wszystkich punktach czasowych w okresie 24-h. Kiedy badano w różnych stanach nastroju, stwierdzono znaczny spadek poziomu melatoniny u osób z ChAD w stanie depresji w porównaniu ze zdrowymi kontrolami o godzinie 1 w nocy (szczyt początku melatoniny) i wczesnym rankiem. Poziomy melatoniny obniżyły się tylko u pacjentów w stanie eutymii w porównaniu ze zdrowymi kontrolami o 1 w nocy, ale nie stwierdzono żadnych zmian przy porównywaniu pacjentów z manią i zdrowych kontroli. Nie stwierdzono również zmian w poziomie melatoniny w moczu na podstawie poziomu 6SMT136. Nowsze badania potwierdzają obniżone stężenie melatoniny wieczorem w ślinie i płynie mózgowo-rdzeniowym, ale badania nie były w stanie powtórzyć wyników we krwi124,137.

W rzeczywistości wydzielanie melatoniny w ślinie było prawie dwa razy niższe podczas zwykłego zasypiania u nastolatków i młodych dorosłych z ChAD w porównaniu z MDD137. Obniżony poziom melatoniny można częściowo wytłumaczyć:

podwyższony poziom interleukiny-6, prozapalnej cytokiny, która indukuje monoaminooksydazę A, co prowadzi do zwiększenia rozpadu serotoniny, prekursora melatoniny138,139.

Chociaż nie można tego powiedzieć z całą pewnością, jednym z potencjalnych wyjaśnień spadku melatoniny wśród trzech omawianych zaburzeń psychicznych mogą być różnice genetyczne. Dokładniej, genetykamelatoninasynteza. Dwa ważne geny to AANAT i ASMT, które kodują enzymy odpowiedzialne za przekształcanie serotoniny w melatoninę. Soria i in. (2010)140 zidentyfikowali dwa markery AANAT, rs3760138 i rs4238969, z których oba mają różnice w dystrybucji alleli i genotypu (model dominujący) między pacjentami z depresją (w tym osobami jednobiegunowymi i dwubiegunowymi) a zdrowymi. Zidentyfikowano również trzy haplotypy, z których dwa chroniły przed depresją, a jeden był haplotypem podatności140. W innych badaniach markery ASMT powiązano również z depresją, takie jak genotyp „AA” rs4446909 i genotyp „GG” rs5989681 będące genotypami ochronnymi w dwóch próbach osób polskiego pochodzenia141,142. W badaniu odnotowano również zróżnicowane poziomy ekspresji mRNA we krwi dla ASMT, takie jak przypadki depresji, które miały allel „G” dla rs4446099 lub allel „G” dla rs5989681 miał obniżony poziom ekspresji mRNA141. W BD zidentyfikowano różnice alleliczne między przypadkami i kontrolami dla markerów ASMT („G” dla rs4446099, „G” dla rs5989681 i „A” dla rs56690322), chociaż tylko odkrycie dla rs4446909 pozostało istotne w niezależnej próbce replikacyjnej. Zidentyfikowano również haplotyp ochronny wykorzystujący trzy wspomniane już markery oraz rs6644635. Osoby z genotypem „GG” rs4446909 wykazywały niższą aktywność enzymatyczną i poziomy mRNA143.

W tym momencie nie jest jasne, jakie badania tkanekmelatoninamogą ujawnić się w tych grupach pacjentów i możemy jedynie spekulować na temat ich potencjalnego znaczenia klinicznego. Można jednak oczekiwać, że zmiany genów syntetycznych melatoniny wpłyną na obie znane pulemelatoninaw podobny sposób.

Wniosek

Nie ma wątpliwości, żemelatoninato niezwykle wszechstronna indoloamina, pełniąca różne role i funkcje w organizmie. Oprócz jego dobrze znanej roli jako hormonu, przedstawiono mnóstwo dowodów na poparcie jego roli jako neuroprotektanta, modulatora odporności, a nawet przeciwutleniacza dla mózgu i ciała. Przedstawiliśmy krótki przegląd niektórych z tych badań. Dla uproszczenia stworzyliśmy diagram (ryc. 1) podsumowującyneuroprotekcyjnywłaściwościmelatoninarecenzowane w tym artykule. TheneuroprotekcyjnyEfekty, jakie wykazuje melatonina, są podobne w szlakach niezależnych i zależnych od receptora. Oba szlaki mogą promować obronę antyoksydacyjną, mają zdolność wymiatania wolnych rodników i są w stanie chronić mitochondria.Melatoninapodawanie może również wywoływać jego efekty w sposób niezależny lub zależny od receptora. Co więcej, ze względu na tę nowszą rolę odkrytą dla melatoniny, ważne jest zbadanie implikacji, jakie może mieć jako biomarker w różnych okolicznościach.

Na podstawie ogromnej ilości literatury, zmniejszenie szyszynki i tkankimelatoninawydaje się być biomarkerem starzenia. Redukcja melatoniny szyszynkowej również wydaje się być biomarkerem zaburzeń psychicznych, co najmniej trzech omawianych w tym przeglądzie (MDD, schizofrenia i ChAD) i może wskazywać na obecność procesów neurodegeneracyjnych analogicznych do starzenia się144.

W trosce o psychiatrię, kryteria diagnostyczne obecnie grupują pacjentów w kategorie o różnych cechach patologicznych. Podtypowanie tych zaburzeń powinno być wykonane, aby uwzględnić systemy patofizjologiczne, w tym:melatoninapod uwagę w celu udoskonalenia i dostosowania leczenia. Istnieją co najmniej trzy przyczyny spadkumelatonina: zmiany w kluczowych genach syntetycznych melatoniny, jak wspomniano powyżej; zmniejszona dostępność serotoniny z powodu zwiększonego stresu i prozapalnych cytokin, które kierują tryptofan w dół szlaku kinureninowego i zwiększenie ekspozycji na światło podczas normalnego czasu snu65. Mogłyby one zmniejszyć neuroprotekcję obserwowaną u niektórych pacjentów. Aby uniknąć niszczącej degeneracji, melatonina może być podawana jako lek przywracający neuroprotekcję.

W związku z tym zalecamy, aby w przyszłych badaniach zbadać zmiany w genach zaangażowanych w:melatoninasyntezy (np. ASMT), szczególnie w związku z pojawieniem się deficytów poznawczych w tej populacji psychiatrycznej140–143. Ponadto miara nocnych poziomów 6SMT może być również istotna dla oszacowania całego ciała w nocymelatoninazarówno poprzez jego produkcję, jak i utylizację. Można to osiągnąć, pobierając próbkę moczu z pierwszego ranka i określając poziom 6SMT i normalizując go do stężenia kreatyniny. Co więcej, próby leczenia można łatwo przeprowadzić na osobach ze zmniejszoną zawartością melatoniny w celu zapobiegania pogorszeniu neuroprotekcji.

Wreszcie, poziom melatoniny w mitochondriach jest około 100 razy wyższy niż poziom we krwi. Kiedymelatonina, a co za tym idzie brak jej działania ochronnego, uszkodzenia oksydacyjne są niezwykle wysokie79. Dlatego pole powinno zainwestować więcej wysiłku w tę potężną rolęmelatoninaw kontrolowaniu metabolizmu oksydacyjnego poprzez badanie np. korelacji między poziomami metabolitów melatoniny a markerami dysfunkcji mitochondriów czy stresu oksydacyjnego145.

Cistanche ma działanie neuroprotekcyjne

Podziękowanie

Frederick Banting i Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry i Judy Tanenbaum Family Foundation.

Dane autora

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Kanada. 2Instytut Nauk Medycznych, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada. 3Klinika Psychiatrii, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów