Odporność humoralna po szczepieniu MRNA SARS-CoV{1}} u allogenicznych biorców HCT — pole do poprawy i wiele do nauczenia się

„Czy szczepionka zadziała? Czy powinienem sprawdzić miano przeciwciał? Jak interpretować wyniki”? Takie pytania zadawane przez biorców przeszczepów komórek krwiotwórczych (HCT) i ich lekarzy są obecnie codziennością hematologów/onkologów i lekarzy chorób zakaźnych.

Naszym wyzwaniem jest dostarczenie pacjentom z obniżoną odpornością odpowiedzi opartych na dowodach dotyczących podstaw wznowienia życia w stale zmieniającym się świecie, w którym SARS-CoV-2 już pozostanie. W przypadku allogenicznych biorców HCT odpowiedzi na te pytania są szczególnie pilne, biorąc pod uwagę zaobserwowany całkowity wskaźnik przeżycia wynoszący zaledwie 68 procent w ciągu 1 miesiąca po rozpoznaniu COVID{5}}.

Allogeniczny odnosi się do domieszki między osobnikami tego samego gatunku, ale różniącymi się genetycznie. Allotypy o tej samej grupie krwi mają zwykle wyższy stopień wzajemnego rozpoznawania i mniejsze odrzucenie pod względem odporności. Dzieje się tak dlatego, że ich antygeny leukocytarne (HLA) są podobne, co czyni je mniej heterogennymi antygenowo względem siebie. Jednak alloprzeszczepy różnych grup krwi zwykle mają wysoką reakcję odrzucenia pod względem odporności. Dzieje się tak, ponieważ ich różnice w HLA są duże i powodują między sobą oczywiste heterogeniczne reakcje antygenowe, co powoduje, że układ odpornościowy wytwarza reakcje zapalne i odrzutowe. W przypadku alloprzeszczepów biorcy otrzymują leki immunosupresyjne w celu zmniejszenia odrzucenia.

Ponadto wybór dawcy allogenicznego o wysokim stopniu dopasowania HLA zwiększa prawdopodobieństwo udanego przeszczepu. Dlatego można powiedzieć, że związek między odpornością allogeniczną a odpornością determinowany jest głównie przez ich dopasowanie HLA. Tak więc w naszym życiu musimy zrozumieć znaczenie poprawy odporności. Cistanche może wzmocnić odporność w naszym życiu. Cistanche zawiera różnorodne biologicznie aktywne składniki, takie jak polisacharydy, dwa grzyby i Huang Li. itp. Składniki te mogą stymulować różne komórki układu odpornościowego i zwiększać ich aktywność immunologiczną.

Kliknij korzyści zdrowotne cistanche

Le Bourgeois i współpracownicy2 przedstawiają niektóre z pierwszych danych, które pozwalają odpowiedzieć na te ważne pytania. Przeprowadzili jednoośrodkowe prospektywne badanie obserwacyjne 2 dawek szczepionki informacyjnego RNA (mRNA) BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) podanych 117 allogenicznym biorcom HCT ponad 3 miesiące po HCT i bez aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi ( GVHD). Odpowiedzi przeciwciał wiążących (IgG) na domenę wiążącą receptor białka kolczastego SARS-CoV{12}} badano za pomocą testu półilościowego (Elecsys® anti-SARS-CoV-2-S) bezpośrednio przed i medianę 35 dni po drugiej dawce szczepionki.

Po pierwszej dawce 54 procent uczestników uzyskało serokonwersję (miano 0,8 arbitralnych jednostek [AU]/ml) z medianą mian wynoszącą 15,8 AU/ml. Po drugiej dawce 83 procent uczestników było seropozytywnych. Miana powyżej górnej granicy oznaczania ilościowego (250 AU/ml) zaobserwowano u 3,4 procent uczestników po pierwszej szczepionce w porównaniu z 61,5 procentami po drugiej, chociaż nie wykonano rozcieńczeń w celu określenia zakresu rzeczywistych mian.

U wszystkich 4 pacjentów z wcześniejszą infekcją COVID{1}} rozwinęło się miano powyżej 250 AU/ml. Po rozwarstwieniu według cech klinicznych i immunologicznych odpowiedzi były znacznie niższe (50 procent -65 procent) u pacjentów zaszczepionych w ciągu 12 miesięcy od HCT i u pacjentów z limfopenią (<1000 cells/μL) or on immunosuppression; these individuals also had lower absolute titers. There were no serious adverse events based on questionnaires administered for the first 7 days after each vaccine dose, although no details were provided about the incidence of GVHD exacerbations.

Dane te przedstawiają podobny obraz w porównaniu z niedawno opublikowanymi badaniami prowadzonymi na allogenicznych biorcach HCT i innych pacjentach z wysoce obniżoną odpornością. W porównywalnie zaprojektowanym badaniu obejmującym allogenicznych biorców HCT otrzymujących schemat szczepienia 2-dawką mRNA SARS-CoV{2}} i przetestowanych za pomocą tego samego testu serologicznego, serokonwersję zaobserwowano u 75 procent z 57 badanych uczestników, z medianą miana 178 AU/ml.3 SARS-CoV{8}}-specyficzne odpowiedzi limfocytów T zostały udokumentowane przez enzymatyczny immunoabsorpcyjny punktowy test u 19 procent z 37 badanych osób, z których wszystkie również przeszły serokonwersję. Podobnie jak w obecnym badaniu, większość uczestników była również ponad 12 miesięcy po HCT, a serokonwersja była pozytywnie związana z dłuższym czasem trwania od HCT. Autorzy wykazali również dodatni związek między serokonwersją a wyższą liczbą komórek CD19 plus B (ale nie liczbą limfocytów T CD4 plus).

Około 5 procent pacjentów rozwinęło przemijające cytopenie stopnia 3-4, a 5 procent rozwinęło zaostrzenia GVHD po każdym szczepieniu, ale objawy były łatwo kontrolowane za pomocą leków immunosupresyjnych. Inne badanie wykazało podobne spektrum działań niepożądanych i wykazało, że szczepionki mRNA SARS-CoV-2 wydają się być względnie bezpieczne po allogenicznym HCT.4

Wyniki tych pierwszych raportów obserwacyjnych są zgodne z oczekiwaną odpowiedzią na szczepionkę u allogenicznych biorców HCT na podstawie badań z użyciem innych szczepionek. Wytyczne generalnie zalecają podawanie rutynowych szczepionek nieżywych co najmniej 6 miesięcy po HCT, co dało wzorzec odbudowy immunologicznej i stosunkowo niski odsetek odpowiedzi (<50%) at earlier time points, although earlier vaccination can be considered for pathogens such as influenza in the context of community outbreaks.5 

W randomizowanym badaniu noninferiority, w którym serie dawek 7-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom (PCV7; Prevnar) 3- podano po 3 miesiącach w porównaniu z 9 miesiącami po allogenicznym HCT, wykazano podobny odsetek odpowiedzi wynoszący około 80 procent , chociaż humoralna odpowiedź immunologiczna wydawała się być mniej trwała w kohorcie wczesnego szczepienia.

Wśród uczestników, u których nie wystąpiła odpowiedź, kolejne szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom (PPV23) spowodowało serokonwersję u dodatkowych 41 procent . Na podstawie takich danych historycznych National Comprehensive Cancer Network i inne fundacje zalecają rozważenie szczepienia SARS-CoV-2 już 3 miesiące po HCT.

Przy ponad 10 000 allogenicznych HCT przeprowadzanych rocznie w samych Stanach Zjednoczonych nadal istnieje duża populacja pacjentów z wysokim ryzykiem zachorowalności na COVID{1}}. Podczas gdy ogólne wskaźniki odpowiedzi na szczepionki są zachęcające w zgłoszonych badaniach, kohorty były zdominowane przez pacjentów ponad 12 miesięcy po HCT, a odpowiedzi na szczepionki były mniej uspokajające we wcześniejszych okresach po HCT. Ponadto bezwzględne miana przeciwciał uzyskiwane wśród osób, u których doszło do serokonwersji, są znacznie niższe niż u zdrowych osób kontrolnych, które zazwyczaj przekraczają 1000 AU/ml.6

Chociaż wiele się dowiedzieliśmy o szczepieniu przeciwko SARS-CoV-2 zdrowym pacjentom z obniżoną odpornością, wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. Trwa poszukiwanie progu miana przeciwciał, który dokładnie przewiduje ochronę przed infekcją i chorobą, ale prawdopodobny jest związek dawka-odpowiedź. Żadne z dostępnych badań z udziałem biorców HCT nie podaje mian przeciwciał neutralizujących, które mogą nie korelować całkowicie z mianami przeciwciał wiążących, ale są lepszymi substytutami ochrony przed ciężkim COVID{3}}.7

Nasza wiedza na temat częstotliwości i charakteru specyficznych dla SARS-CoV-2-odpowiedzi komórek T pozostaje ograniczona w tej populacji pacjentów. Ponadto nie ma dobrze ugruntowanych zmiennych klinicznych lub immunologicznych, które przewidywałyby odpowiedź na szczepionkę dla jakiejkolwiek szczepionki u pacjentów z HCT. Wreszcie, wszystkie dostępne dane po HCT pochodzą od pacjentów otrzymujących szczepionki mRNA SARS-CoV-2; immunogenność innych preparatów może się różnić.

Dostępne dane łącznie wskazują, że szczepienie SARS-CoV-2 powinno nadal stanowić priorytet po allogenicznej HCT, ale jest to tylko jeden aspekt szerszej strategii zarządzania.

Na razie pacjenci, którzy są w pierwszym roku po HCT lub pozostają z inną immunosupresją, powinni uważać SARS-CoV-2 za poważne zagrożenie pomimo szczepienia i zachowywać się zgodnie ze znanymi im zachowaniami: unikaniem ekspozycji wysokiego ryzyka, maskowaniem, higieny rąk i zapewnienia, że ​​ich bliskie kontakty są szczepione. Strategie mające na celu lepszą ochronę biorców HCT przed zakażeniem SARS-CoV{4}} pozostają priorytetem dla społeczności medycznej. Badane metody obejmują homologiczne lub heterologiczne szczepienie przypominające, dla którego istnieją precedensy kliniczne przy użyciu szczepionek standardowych (np. przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B) lub SARS-CoV-2 w innych kontekstach. Trwają również próby profilaktycznych wlewów przeciwciał monoklonalnych lub limfocytów T.

Obecnie dostępne są różne terapie dla zakażonych osób, ale nadal rozpaczliwie potrzebne są skuteczne leki przeciwwirusowe, które można łatwo podawać zarówno w warunkach szpitalnych, jak i poza nimi. Przedstawione tutaj wstępne wyniki dają powody do optymizmu, ale jest oczywiście miejsce na ulepszenia i dużo więcej informacji na temat zapobiegania COVID{0}} i radzenia sobie z nim po allogenicznym HCT.

INFORMACJE O ARTYKULE

Opublikowano: 14 września 2021 r. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.27454

Otwarty dostęp: To jest artykuł o otwartym dostępie rozpowszechniany na warunkach licencji CC-BY. © 2021 Wzgórze JA. Sieć JAMA otwarta.

Autor korespondujący: Joshua A. Hill, MD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, 1100 Fairview Ave N, Mail Stop E4-100, Seattle, WA 98109 (jahill3@fredhutch.org).

Afiliacje autorów: Wydział ds. Szczepionek i Chorób Zakaźnych, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Waszyngton; Wydział Alergii i Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Waszyngtońskiego w Seattle.

Ujawnienie konfliktu interesów:

Dr Hill zgłosił dotacje i opłaty osobiste od Gilead Sciences; opłaty osobiste od firmy Amplyx; stypendia i honoraria osobiste od Allovir; opłaty osobiste od leków Allogene, leków CRISPR, CSL Behring, Optum Health i Octapharma; stypendia i opłaty osobiste od firmy Takeda; oraz granty od Kariusa poza nadesłaną pracą.

Dodatkowe składki:

Autor dziękuje Paulowi Carpenterowi, MBBS i Ashley Sherrid, Ph.D. (oboje z Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Waszyngton), za ich spostrzeżenia i przegląd manuskryptu. Nie otrzymali odszkodowania.

BIBLIOGRAFIA

1. Sharma A, Bhatt NS, St Martin A i in. Charakterystyka kliniczna i wyniki COVID{1}} u biorców krwiotwórczych komórek macierzystych po przeszczepie: obserwacyjne badanie kohortowe. Lancet Hematol. 2021;8(3):e185-e193. doi: 10. 1016/S2352-3026(20)30429-4

2. Le Bourgeois A, Coste-Burel M, Guillaume T i in. Bezpieczeństwo i odpowiedź przeciwciał po 1 i 2 dawkach szczepionki mRNA BNT162b2 u biorców allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych. JAMA Netw Open. 2021;4(9): e2126344. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26344

3. Ram R, Hagin D, Kikozashvilli N i in. Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki BNT162b2 mRNA COVID{3}} u pacjentów po allogenicznej HCT lub CART opartej na CD{4}} — jednoośrodkowe prospektywne badanie kohortowe. Przeszczep Komórki Ther. 2021;(czerwiec):S2666-6367(21)01027-7. doi:10.1016/J.JTCT.2021.06.024

4. Ali H, Ngo D, Aribi A i in. Bezpieczeństwo i tolerancja SARS-CoV{2}} biorców allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych dopuszczonych do stosowania w nagłych wypadkach szczepionek. Przeszczep Komórki Ther. 2021;(lipiec):S2666-6367(21)01073-3. doi: 10. 1016/j.jtct.2021.07.008

5. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H i in.; Centrum Międzynarodowych Badań Krwi i Szpiku; Narodowy Program Dawców Szpiku; Europejska Grupa ds. Przeszczepów Krwi i Szpiku; Amerykańskie Towarzystwo Transplantacji Krwi i Szpiku; Kanadyjska Grupa ds. Transplantacji Krwi i Szpiku; Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych; Amerykańskie Towarzystwo Epidemiologii Opieki Zdrowotnej; Kanadyjskie Stowarzyszenie Mikrobiologii Medycznej i Chorób Zakaźnych; Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom. Wytyczne dotyczące zapobiegania powikłaniom infekcyjnym wśród biorców przeszczepów komórek krwiotwórczych: perspektywa globalna. Przeszczep szpiku Biol. 2009;15(10):1143-1238. doi: 10. 1016/j.bbmt.2009.06.019

6. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A i in. Skuteczność szczepionki BNT162b2 mRNA COVID-19 u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Krew. 2021;137(23):3165-3173. doi:10.1182/krew.2021011568

7. Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF i in. Odpowiedzi przeciwciał neutralizujących na SARS-CoV-2 u objawowego COVID{3}} są trwałe i mają kluczowe znaczenie dla przeżycia. Nat Komuna. 2021;12(1):2670. doi:10,1038/s41467-021-22958-8

For more information:1950477648nn@gmail.com