Hiperurykemia i cukrzyca, gdy występują razem, wiążą się z większym ryzykiem niż osobno w przypadku śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek Ⅲ

Wyniki

Charakterystyka podstawowa

Z 4380Pacjenci z PChNśredni czas obserwacji wynosił 7 lat. Wśród nich 40,5% miało cukrzycę, a 66,4% miało hiperurykemię. Ich średni wiek wynosił 71 lat, a 63% stanowili mężczyźni. Wyjściowe wyniki kliniczne i charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 1 dla populacji i subpopulacji w zależności od cukrzycy lub hiperurykemii. Średni wiek z nich wynosił 71±14,8 lat. Pacjenci z PChN byli przeważnie w stadium 3 (47,4%). Średnie SBP i DPP wynosiły 134±18,7 i 75±11,1 mmHg. Zarówno wartość wyjściowa, jak i rok później UA wynosiła około 8 mg/dl (odpowiednio 8,1 ± 2,5 i 8,0 ± 2,1 mg/dl). W CKD związanej z cukrzycą pacjenci z hiperurykemią byli młodsi (71±12,2 vs. 73±18,8, p=0,001), w późniejszych stadiach PChN (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Związek między hiperurykemią a śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny i ESKD

W okresach obserwacji doszło do 356 (8,1%) zgonów, a 932 (21,3%) uczestników było regularnie dializowanych przez co najmniej 3 miesiące (ESKD). Współczynniki ryzyka (HR) z 95% przedziałami ufności (CI) dla każdej kombinacji czynników predykcyjnych podsumowano w Tabeli 2. W przypadku śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny analiza jednoczynnikowa wykazała następujące powiązane czynniki: DM (HR=1.49, 95% CI=1,21–1,83)(p=0,0002), hiperurykemia (HR=1,39, 95%CI=1,1–1,75)(p =0.0058), starszy wiek (HR=1.06, 95%CI=1.05–1.07)(p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74,95%CI=1.41-2.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hiperurykemia(HR=1.44,95%CI=1.09-1.91)(p=0.0114), starszy wiek(HR=1.05, 95%CI=1.04-1.06)(str<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33,95%CI=3.29-5.7)(p<0.0001),Etap PChN5w porównaniu do etapu 3(HR=24.16,95%CI=18.59-31.38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

Analizy wpływu cukrzycy i hiperurykemii na śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny orazESKD Dalejanalizę DM, hiperurykemii i zarówno DM, jak i hiperurykemii pod kątem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, ESKD i śmierci przedstawiono w tabeli uzupełniającej 1. Wyniki modeli proporcjonalnego hazardu Coxa przedstawiono w tabeli 3 (analizy jednoczynnikowe i wieloczynnikowe). Al porównano z referencją (ani DM, ani hiperurykemia). W analizach jednoczynnikowych sama hiperurykemia, sama cukrzyca oraz cukrzyca i hiperurykemia łącznie wykazały wyższe ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (HR=1.46,95%C1=1.05-2.02 (p=0.0228); HR=1.59,95%CI=1.07-2.36(p=0.023)HR{{20 }}.13,95%CI=1.53-2.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

Proporcjonalny wieloczynnikowy współczynnik ryzyka Coxa dla śmiertelności całkowitej pacjentów i ESKD podzielony przez DM i hiperurykemię w różnych stadiach PChN (stadia 3, 4 i 5) pokazano w tabeli dodatkowej 2 (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny) i tabeli 3 (ESKD ). Jeśli chodzi o śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (tabela uzupełniająca 2), znaleźliśmy następujące powiązane czynniki: sama hiperurykemia w CKD w stadium 4, HR=2.32, 95%CI=1.03–5.21 (p{ {17}}.0418); sama DM w 4. stadium PChN, HR=3.282, 95%CI=1.35–7.97 (p=0.0087); cukrzyca i hiperurykemia łącznie w 4. stadium PChN, HR=3.99, 95%CI=1.77–8.99 (p=0.0009); DM i hiperurykemia w 5. stadium PChN, HR=3.105, 95%CI=1.04–9.30 (p=0.0429). Co się tyczyESKD(Tabela uzupełniająca 3) znaleźliśmy następujące powiązane czynniki: sama cukrzyca w stadium 3 PChN, HR=3.061, 95%CI=1.235–7.586 (p=0.0157 ); cukrzyca i hiperurykemia łącznie w 3. stadium PChN, HR=3.556, 95%CI=1.616–7.824 (p=0.0016); sama DM w 4. stadium PChN, HR=2.396, 95%CI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM i hiperurykemia łącznie w 4. stadium PChN, HR=2.862, 95%CI=1.668–4,910 (p=0.0001);DM i hiperurykemiarazem wPChN, etap 5, HR=1,815, 95%CI=1,296–2,541 (p=0,0005).

Dyskusja

Głównym wnioskiem z tego badania jest to, żewarunkuje hiperurykemięIDMgdy występowały łącznie, ryzyko ESKD i śmiertelności z dowolnej przyczyny w porównaniu z chorobami występującymi osobno zwiększało ryzyko. Wyniki były niezależne od tradycyjnych czynników ryzyka, takich jak wiek, płeć, ciśnienie krwi i palenie tytoniu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami [15, 31, 32] wykazującymi, że hiperurykemia jest niezależnym czynnikiem ryzyka ESKD w populacji ogólnej i u pacjentów z PChN [33–36]. Wyższe ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny iESKDpozostała istotna po uwzględnieniu wielu czynników zakłócających. Jednakże inne badania epidemiologiczne ujawniły niepewne wnioski ze względu na różnice w metodologii i wpływ nawet subtelnych zmian na stężenie UA w surowicy.czynność nerekw populacji ogólnej [37]. Przyczynowa rola UA w surowicy w chorobach nerek, nadciśnieniu tętniczym lub cukrzycy pozostaje dyskusyjna w odniesieniu do populacji ogólnej [37]. W przypadku pacjentów z CKD w stadium 3–5 pisaliśmy wcześniej w badaniu retrospektywnym, że hiperurykemia wiąże się z większym ryzykiem incydentalnego leczenia nerkozastępczego i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny [33]. Potencjalne mechanizmy, które hiperurykemia przyczynia się do postępu PChN, obejmują gorszą perfuzję nerek poprzez stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich tętnic doprowadzających [16, 38–40]. Hiperurykemia może prowadzić do ostrej nefropatii UA [41], przewlekłej nefropatii moczanowej [42], uszkodzenia nerek związanego z dną moczanową i nefropatii związanej ze znieczuleniem. Wiele schorzeń związanych z hiperurykemią u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek może również mieć na to wpływprogresja PChN.

Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie wykazujące, że hiperurykemia stanowi ryzyko porównywalne z cukrzycą pod względem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (HR=1.48 vs. HR=1.52) i ESKD (HR{{ 5}},34 vs. HR=1,59) u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 3–5. Dna moczanowa jest czynnikiem ryzyka CVD [43], śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych [44] i śmiertelności ogólnej [44, 45]. Możliwy mechanizm jest związany z hiperurykemią [46]. Hiperurykemia przy braku dny moczanowej wiąże się z 1,47 razy większym ryzykiem udaru mózgu [47] i 1,34 razy większym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca [48]. Z retrospektywnego badania dotyczącego bazy danych roszczeń wynika, że ​​ryzyko udaru jest porównywalne z cukrzycą [46]. Hiperurykemia jest powiązana z upośledzoną produkcją tlenku azotu [49, 50] i aktywacją układu renina-angiotensyna [51]. Obydwa powyższe czynniki powodują dysfunkcję śródbłonka [52, 53], a ponadto przyczyniają się do nadciśnienia [54, 55] i hiperurykemii [56, 57]. Badania wykazały, że UA stymuluje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń [58–60]. Kryształy moczanu sodu związane z hiperurykemią [61, 62] mogą powodować miażdżycę z większym krzepnięciem [63]. Zarówno hiperurykemia, jak i cukrzyca są powiązane z chorobami układu krążenia i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny. Ponadto dna moczanowa związana z hiperurykemią zwykle wymaga leczenia niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ). NLPZ wiążą się także z wyższą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i całkowitą śmiertelnością [64–66]. Wreszcie hiperurykemia może być związana ze stosowaniem leków moczopędnych, leków zwykle stosowanych u pacjentów z niewydolnością serca, obrzękiem płuc i niestabilną pracą serca. Zarówno niski rzut serca, jak i leczenie moczopędne zmniejszają wydalanie UA. Dlatego hiperurykemia jest prawdopodobnie dobrym czynnikiem powodującym słabą czynność serca i większe ryzyko śmiertelności [67]. Podsumowując, jeśli chodzi o śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, ryzyko hiperurykemii jest porównywalne z cukrzycą.

Hiperurykemia była również ryzykiem równoważnym z cukrzycą w przypadku ESKD w tej kohorcie CKD na Tajwanie, gdzie występuje najwyższa częstość występowania ESKD na świecie [68]. Oprócz potencjalnych mechanizmów, według których hiperurykemia przyczynia się do postępu PChN poprzez zmniejszenie perfuzji nerek poprzez stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich tętnic doprowadzających naczynia [16, 38–40], nadużywanie NLPZ w leczeniu napadu dny moczanowej również zagraża postępowi PChN. Po ataku dny moczanowej pacjenci przyzwyczajają się do przyjmowania NLPZ w celu złagodzenia bólu, nawet jeśli występują wyraźne oznaki toksycznego działania NLPZ na nerki. Z ogólnokrajowego badania przeprowadzonego na Tajwanie (109 400 pacjentów z przewlekłą ESKD z incydentami w latach 1998–2009) [69] skorygowany iloraz szans (OR) wyniósł 2,73 (95% CI: 2,62–2,84) dla nieselektywnych NLPZ i 2,17 (95% CI: 1,83 –2,57) dla celekoksybu. W porównaniu z osobami niestosującymi terapii, osoby stosujące doustne NLPZ były 3,74 razy bardziej narażone na rozwój ESKD wymagającej dializy. To poważne ryzyko dla nerek może być jeszcze większe w przypadku osób, które niedawno stosowały pozajelitową postać NLPZ (skorygowany OR: 8,66) [69]. Około 30% pacjentów dializowanych nadal przyjmowało NLPZ na rok przed rozpoczęciem dializy (dane roczne za 2018 r.Raport o chorobie nerek, Tajwan) [70]. Co więcej, liczba pacjentów przyjmujących NLPZ była prawdopodobnie niedoszacowana ze względu na ich dostępność bez recepty na Tajwanie.

U naszych pacjentów zarówno z cukrzycą, jak i hiperurykemią ryzyko wystąpienia ESKD (HR=2.46) było wyższe niż w przypadku samej cukrzycy lub hiperurykemii. Łączny efekt był większy niż addytywny HR (1,59*1,34=2,13) cukrzycy i hiperurykemii. Rozbieżność może wynikać z efektów synergistycznych lub wzmacniających. Po pierwsze, DM i hiperurykemia mają podobne mechanizmy uszkodzenia nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, ale inne mechanizmy uszkodzenia nerek związane z UA mogą być niezależne od DM (takie jak ostra nefropatia UA [41], przewlekła nefropatia moczanowa [42], dna moczanowa związane z uszkodzeniem nerek i nerczakiem związanym z NLPZ [69]). Takie dodatkowe mechanizmy hiperurykemii i uszkodzenia nerek związanego z dną moczanową mogą prowadzić do większego ryzyka ESKD w przewlekłej chorobie nerek związanej z cukrzycą. Dlatego też, mimo że urykemia i DM mają podobne mechanizmy progresji PChN, łączne ryzyko cukrzycy i mii hiperurykemicznej w przypadku ESKD wydaje się wyższe niż w przypadku samej cukrzycy lub mii hiperurykemicznej. Po drugie, istnieje kilka rodzajów synergistycznego wpływu cukrzycy i hiperurykemii na progresję PChN. Początkowa hiperurykemia jest niezależnym czynnikiem ryzyka progresjicukrzycowa choroba nerek(DKD) [71]. Wysokie stężenie UA w surowicy nasila progresję PChN u pacjentów z cukrzycą typu 2 [72]. Początkowo aktywacja układu renina-angiotensyna powoduje hiperfiltrację kłębuszkową [51, 73], co charakteryzuje cukrzycową chorobę nerek (DKD) i PChN. Zatem hiperfiltracja jest silnie nasilona w stosunku do hiperurykemii u pacjentów zarówno z przewlekłą chorobą nerek, jak i cukrzycą typu 2. Ponadto UA stymuluje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń i ich stres oksydacyjny [59], co prowadzi do progresji PChN. Stres oksydacyjny i stan zapalny są typowymi objawami DKD [74, 75]. Ponadto allele SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 i ABCG2 rs2231142 związane z UA wpływają na podatność na DKD u chińskich pacjentów z cukrzycą typu 2 [76]. Badanie kliniczne obejmujące 15-letnią obserwację potwierdziło udział hiperurykemii w postępie PChN [71]. W innym badaniu klinicznym febuksostat konserwuje eGFR u pacjentów z DKD na poziomach wykraczających poza kontrolę glikemii [77]. Niskie dawki allopurinolu zmniejszają nasilenie białkomoczu w cukrzycy typu 2, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie UA w surowicy [78]. Dlatego UA można uznać za mediator DKD [79], a łączny wpływ hiperurykemii i cukrzycy na ESKD może mieć charakter synergistyczny.

Istnieją pewne ograniczenia naszego obecnego badania. Po pierwsze, nie można ustalić związku przyczynowego hiperurykemii na ESKD i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Po drugie, nie rejestrowaliśmy stanu dny moczanowej ani stosowania NLPZ. Po trzecie, naszych wyników nie można uogólniać na pacjentów cierpiących na wszystkie etapy PChN. Wreszcie, w przypadku pacjentów z PChN w stanie krytycznym wyników nie można uogólniać na tę populację. Pomimo tych ograniczeń, DM i hiperurykemia mają wspólny wpływ na ESKD i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, pozostaje solidnym odkryciem

Wnioski

Referencje

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Przewlekła choroba nerek: globalne wyzwanie. Lancet (Londyn, Anglia) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU i in..Przewlekła choroba nerekjako globalny problem zdrowia publicznego: podejścia i inicjatywy - stanowisko w sprawie choroby nerek poprawiające globalne wyniki. Nerka Int. 2007;72(3):247–59.