Wpływ testosteronu na chorobę Alzheimera
Jun 29, 2023
Choroba Alzheimera (AD) jest chorobą neurodegeneracyjną odpowiedzialną za prawie połowę wszystkich przypadków demencji na świecie i stopniowo rosnącą. Etiopatologia obejmuje dziedziczność, czynniki genetyczne, starzenie się i odżywianie, ale istotną rolę odgrywają hormony płciowe. Modele zwierzęce wykazały, że testosteron (T) wywierał działanie neuroprotekcyjne, zmniejszając wytwarzanie beta-amyloidu (A), poprawiając sygnalizację synaptyczną i przeciwdziałając śmierci neuronów. To badanie ma na celu ocenę wpływu pozbawienia T i podawania T u ludzi na początek demencji i AD. W MEDLINE i Scopus przeprowadzono wyszukiwanie „terapii deprywacji androgenów” i „terapii testosteronem” z „demencją” i „chorobą Alzheimera”. Wzięto pod uwagę badania trwające dwadzieścia lat z niskim ryzykiem błędu systematycznego, randomizowane badania kliniczne i badania kliniczno-kontrolne. Pobrano dwanaście artykułów na temat wpływu terapii deprywacji androgenów (ADT) i AD oraz siedemnaście na temat terapii T i AD. Mężczyźni z rakiem prostaty pod wpływem ADT wykazywali większą częstość występowania otępienia i AD. Wpływ podawania T u mężczyzn z hipogonadyzmem z AD i zaburzeniami poznawczymi wykazał pewne pozytywne wyniki. Większość badań wykazała, że podawanie T poprawia pamięć i funkcje poznawcze w AD, podczas gdy inne nie wykazały żadnych korzyści. Chociaż pewne błędy w badaniach są oczywiste, terapia T u pacjentów z AD może stanowić niezbędną terapię kliniczną w celu zmniejszenia częstości występowania otępienia i progresji AD. Konieczne są jednak bardziej szczegółowe badania z grupą kontrolną dotyczące wpływu terapii androgenami u mężczyzn i kobiet na zmniejszenie częstości występowania AZS.
Korzyści z cistanche tubulosa-anty choroba Alzheimera
Słowa kluczowe: Choroba Alzheimera; beta-peptydy amyloidu; Demencja; estradiol; neuroprotekcja; Testosteron
WSTĘP
Choroba Alzheimera (AD) jest wyniszczającą chorobą neurodegeneracyjną odpowiedzialną za prawie połowę przypadków demencji [1] i stopniowo zwiększającą się, aż do 50 milionów osób nią dotkniętych. Etiopatologia AD jest wieloczynnikowa i obejmuje czynniki genetyczne i dziedziczność, zaburzenia odżywiania, dysfunkcję mitochondriów, stres oksydacyjny i starzenie [2]. AD charakteryzuje się nieprawidłowym odkładaniem się A w neuronach i tworzeniem blaszek pozakomórkowych odpowiedzialnych za zdarzenia patologiczne, powodujące degenerację neuronów [3] i dysfunkcję synaps [4]. Odkładanie i regulacja prekursora białka amyloidu-beta (A ) są regulowane głównie przez szlaki testosteronowe (T) i zostały opisane w innym przeglądzie [5]. Hormony płciowe odgrywają istotną rolę w rozwoju AZS, o czym świadczy większa częstość występowania u kobiet niż u mężczyzn [6]. W modelach komórkowych [7] i zwierzęcych AD [8,9] wykazano, że poziom T był ściśle związany z wydajnością neuronów i zmniejszał odkładanie A w mózgu. Aktywując szlak sygnałowy AR, T stymuluje fagocytozę mikrogleju, usuwając złogi A i hamując odpowiedź zapalną [10]. W szczurzym modelu AD wykazano, że T zapobiega spadkowi funkcji poznawczych poprzez wychwytywanie wolnych rodników, zwiększając w ten sposób plastyczność synaptyczną [9,11] i reguluje bioenergetykę neuronów, zwiększając funkcję mitochondriów [12], zwiększając aktywność przeciwutleniającą, zapobiegając zaburzeniom neurodegeneracyjnym. Ponadto T zmniejsza oporność na insulinę w otyłości, poprawiając funkcje poznawcze [13]. Ponadto T zapobiegał starzeniu się naczyń i neuronów poprzez zwiększanie aktywności eNOS i stymulację ekspresji SIRT1 [14]. Wydajność behawioralna i uczenie się były związane ze zwiększonym poziomem ekspresji SYN [15]. Dihydrotestosteron (DHT) okazał się bardziej skutecznym sposobem leczenia zmniejszającym początek demencji [16]. U mężczyzn niski poziom T w surowicy jest związany z patogenezą AZS [17]. Natomiast wyższy poziom wolnej T w surowicy u obu płci wydaje się chronić przed występowaniem i rozwojem AZS [18]. Lee i wsp. [18] u starszych osób, oceniani za pomocą pozytonu B i rezonansu magnetycznego, stwierdzili, że wysoki poziom wolnej T u kobiet i mężczyzn był skorelowany z niższym odkładaniem się A w mózgu i mniejszymi zaburzeniami funkcji poznawczych, podczas gdy wolny estradiol nie był związany do A lub neurodegeneracji u obu płci. Badanie to wykazało, że T jest aktywny we wczesnym stadium patologicznej akumulacji A. Inne badania wykazały, że niski poziom T w surowicy mężczyzn był związany ze zwiększonym odkładaniem się A, powodującym rozwój AD [18,19] i dysfunkcję synaptyczną z wynikającym z tego spadkiem funkcji poznawczych [4]. Biorąc pod uwagę duży wpływ T na utrzymanie zdrowia mózgu, niniejsze badanie ma na celu ocenę wpływu deprywacji androgenów i leczenia na ewolucję AD.
Korzyści z Cistanche Tubulosa-Choroba przeciw Alzheimerowi
WPŁYW TESTOSTERONU NA CHOROBĘ ALZHEIMERA
Szeroka dystrybucja receptorów androgenowych (AR) w mózgu sugeruje, że androgeny mogą odgrywać istotną rolę w funkcjonowaniu neuronów. AR występuje głównie w podwzgórzu i ciele migdałowatym, obszarach odpowiedzialnych za uczenie się i pamięć, w kresomózgowiu, ciele migdałowatym i rdzeniu kręgowym [20]. Działanie neurotroficzne T polega na aktywacji AR i zapobieganiu odkładania się A na neuronach bezpośrednio oraz poprzez działanie jego metabolitu 17 -estradiolu [21]. T poprawia metabolizm energetyczny i zmniejsza stres oksydacyjny w neuronach [22] oraz zmniejsza aktywność enzymu beta-sekretazy (BACE1), enzymu, który zmniejsza odkładanie się A, co sugeruje, że endogenny T, niezależnie od estrogenu, może chronić przed AD u mężczyzn [23 ]. Wpływ T na bioenergetykę komórkową jest skuteczniejszy niż innych hormonów płciowych, takich jak progesteron i estrogeny [24]. Działanie T na neurony jest złożone i regulowane przez jego bezpośrednie działanie związane z wpływem różnych metabolitów pochodzących z cząsteczki T. T i pokrewne neurosteroidy (neurosteroidy zróżnicowane strukturalnie, takie jak progesteron, estradiol, estron, T, 3alfa-androstanodiol [3 -Diol], DHEA i allopregnanolon) biorą udział w regulacji aktywności neuronów [25]. T można aromatyzować w 17 -estradiolu, w DHT po efekcie 5 -reduktazy, a w androstendionie po częściowej redukcji przez 3 -HSOR przekształcony w 3 -Diol, który ma działanie estrogenowe, które aktywuje receptory GABA. 17 -estradiol aktywuje receptory estrogenowe (ER), wzmagając niektóre efekty T. Metabolity T, takie jak DHT i androstenodiol, wykazują interesujące różnice w ich względnych efektach biologicznych w aktywacji AR. Jednak T ma bezpośrednie działanie neuroprotekcyjne, niezależne od jego konwersji do estradiolu [23], wzmacniając efekt anty-A i zmniejszając śmierć neuronów z 80% do 90% [26]. Metabolit 3 -Diol jest przedmiotem istotnego zainteresowania, ponieważ jest silnym neurosteroidem modulującym receptor GABA(A) o właściwościach przeciwdrgawkowych, a wytwarzanie 3 -diolu, ale nie T, przywraca sprawność poznawczą i afektywną [27] . Androstenodiol działa na receptory GABA i N-metylo-d-asparaginianu (NMDA) odpowiedzialne za pamięć, zaburzenia uczenia się i psychozy. Warto zauważyć, że 5 -androstan, 3 ,{31}}diol (3 -Diol) aktywuje ER, a nie AR. Na RNA receptora NMDA ma również wpływ poziom GH i insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF{35}}), które zwiększają ekspresję i są bardziej zależne od wieku chronologicznego niż od hormonów płciowych (ryc. 1) [28]. T wpływa na funkcje poznawcze, zwiększając plastyczność synaptyczną [11] oraz zwiększając liczbę nienaruszonych komórek i gęstość kolców dendrytycznych w obszarze hipokampa [8]. Konstrukcja zmniejszyła gęstość kręgosłupa dendrytycznego hipokampu, która jest przywracana przez podawanie androgenów. Niski poziom T w surowicy upośledza wiele biochemicznych i metabolicznych funkcji mózgu (ryc. 1). Metaanaliza wykazała, że niski poziom T w osoczu był istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem AZS i należy go uznać za czynnik ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych u starszych mężczyzn [17].
Suplement Cistanche blisko mnie-poprawa pamięci
Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Improve Memory
【Zapytaj o więcej】 E-mail: cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
ROLA ESTRADIOLU
Model mysi wykazał, że estradiol odgrywał kluczową rolę w regulacji endogennej neurogenezy, plastyczności synaptycznej i funkcji poznawczych we wczesnym stadium AD [29] i chronił młode myszy APP/PS1 przed pogorszeniem funkcji poznawczych [30]. U kobiet estrogeny pełnią rolę ochronną przed neurodegeneracją, a wraz z początkiem menopauzy spadek ich poziomu w osoczu jest uważany za czynnik determinujący rozwój AZS. U kobiet w okresie menopauzy stężenie androgenów w osoczu i SHBG zmniejsza się stopniowo wraz z wiekiem [31,32]. W konsekwencji estradiol pochodzi głównie z aromatyzacji T w tkance pozagonadalnej i jest regulowany przez ekspresję aromatazy w tkankach [33]. Średni poziom androgenów w osoczu u kobiet istotnie spada wraz z wiekiem. Stężenie całkowitej i wolnej T w osoczu w wieku od 65 do 74 lat w porównaniu z przedziałem od 18 do 24 lat waha się odpowiednio od 1,8 do 0,66 nmol/l i od 23,61 do 10,81 pmol/l. DHEAS i Androstendion również zmniejszają się o jedną trzecią [31]. Jednak to, czy podawanie estrogenów kobietom w okresie menopauzy w celu zapobiegania AZS było skuteczne, pozostaje wątpliwe. Chociaż niektóre badania obserwacyjne wykazały zmniejszoną częstość występowania AZS i demencji wśród kobiet stosujących terapię estrogenową [34-36], inne nie wykazały żadnego pozytywnego efektu [37,38]. Niedawne badanie przeprowadzone na dużej populacji 84 739 kobiet po menopauzie wykazało, że systematyczne podawanie estrogenów wiązało się z ogólnym zwiększeniem częstości występowania AZS [39]. Chociaż być może korzystna, jeśli zostanie podjęta w krytycznym oknie przed menopauzą, terapia estrogenami (zwłaszcza związkami przeciwstawnymi) rozpoczęta w późniejszym życiu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem AZS. końskiego estrogenu niezależnie od asocjacji octanu medroksyprogesteronu [40]. Tolppanen i wsp. [41] nie stwierdzili żadnych różnic w ogólnoustrojowym stosowaniu estrogenów wśród fińskich kobiet z AD w porównaniu z kobietami bez AD. Związek ryzyka AZS z czasem i rodzajem hormonalnej terapii zastępczej zasługuje na dalsze badania [42]. Większa częstość występowania AZS u kobiet jest związana nie tylko z aktywnością estrogenów, ale także z poziomem androgenów w osoczu, co może wyjaśniać, dlaczego kobiety są bardziej narażone na pogorszenie funkcji poznawczych i AZS w porównaniu z mężczyznami. Estrogeny wywierają inny, jeśli nie przeciwny, wpływ na mózg u mężczyzn i kobiet [43]. Działanie estrogenów jest związane nie tylko z ich stężeniem w osoczu, ale także z tymi, które są syntetyzowane w tkankach niezwiązanych z reprodukcją, zwłaszcza w mózgu, i ma specyficzną komórkowo syntezę estrogenów i sygnalizację ER [44]. Tibolon, syntetyczny hormon o działaniu estrogennym, androgennym i progestagenowym, wykazał działanie neuroprotekcyjne [45]. Chociaż niewiele badań dotyczyło wpływu tibolonu na ośrodkowy układ nerwowy, poprawiał on pamięć i uczenie się [46-48]. Badania te sugerują, że związek T z estrogenem może prawdopodobnie mieć znaczenie w leczeniu AD, biorąc pod uwagę, że T może być aromatyzowany na poziomie komórkowym. Ponadto działania neuroprotekcyjne indukowane przez estrogeny są powiązane ze szlakiem sygnałowym IGF{38}} [49], który należy uwzględnić w ewolucji AD. Podsumowując, wpływ 17 -estradiolu na mózg sam w sobie jest złożony, ponieważ można go ocenić nie tylko na podstawie jego poziomu w surowicy, ale tworzenie się na poziomie komórkowym wydaje się bardziej skuteczne i można je ocenić pod kątem poziomu w osoczu androgeny i IGF{41}}.
Ryc. 1. Testosteron, efekt β-reduktazy, jest redukowany do DHT, najsilniejszego androgenu niearomatyzującego. DHT jest wtedy w androstenodiolu, z którego metabolity 3 - i 3 -diol mają słaby wpływ na AR, podczas gdy są bardziej aktywne na Er i Er. 3 -diol aktywuje receptory GABA, które regulują stany lękowe, depresję i drgawki. Testosteron jest również aromatyzowany w 17 -estradiolu, który aktywując Er i , stymuluje funkcje mitochondriów, neurotransmisję i działanie przeciwzapalne, co w konsekwencji poprawia funkcje poznawcze. DHT i DHEAS aktywują receptory NMDA, które regulują pamięć, zaburzenia uczenia się i psychozę. DHT: dihydrotestosteron, NMDA: N-metylo-asparaginian, AR: receptor androgenowy.
METODY
Przeprowadzono wyszukiwanie, znajdując w MEDLINE i Scopus od roku 2000 do chwili obecnej badania kliniczne z następującymi słowami kluczowymi: „terapia deprywacji androgenów” z „chorobą Alzheimera”, „demencja” i „choroba Alzheimera” oraz „terapia testosteronem” z OGŁOSZENIE.
WYNIKI
W przypadku terapii deprywacji androgenów (ADT) i demencji pobrano dwadzieścia artykułów (Tabela 1) i siedemnaście artykułów dotyczących terapii T i AD (Tabela 2). Kryteriami włączenia był brak historii raka przed rozpoznaniem raka gruczołu krokowego lub osoby, które otrzymały zarówno orchiektomię, jak i agonistę GnRH.
TERAPIA DEPRYWACJI ANDROGENÓW I DEMENCJI
Wybrano dwadzieścia badań przeprowadzonych na dużych kohortach pacjentów, oceniających wpływ ADT na ryzyko rozwoju AD lub demencji [50-69]. Badania podsumowano w Tabeli 1. Większość (13 badań) wykazała istotny związek między ADT a funkcjami poznawczymi i otępieniem [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], podczas gdy inni nie [55,58- 62,65,67]. Rodzaj terapii ma rozpaczliwy wpływ na AD [51]. Badania podłużne wykazały, że u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego (PC) leczonych terapią antyandrogenową poziom T w osoczu obniżył się, podczas gdy poziom A wzrósł [19,70]. Przeglądy systematyczne wykazały, że mężczyźni z PC pod ADT mają większe ryzyko zaburzeń funkcji poznawczych i otępienia [71] oraz nasilenia depresji [72], co zostało potwierdzone w niedawnej metaanalizie [73]. Kontrowersyjne wyniki, które wyłoniły się z badań, pokazują złożoność badania wpływu ADT na wydajność mózgu i demencję. Baik i wsp. [60] przebadali populację 1 238 879 pacjentów, z których 35 procent przeszło chemiczną lub chirurgiczną ADT w okresie obserwacji trwającym średnio 5,5 roku i nie znaleźli żadnej korelacji między ADT a AD. Jednak w badaniu brakowało istotnych informacji; nie uwzględniono stosowania antyandrogenów, wywiadu rodzinnego w kierunku AD, nawyków związanych z paleniem oraz informacji o stopniu zaawansowania PC i biomarkerów. Warto zauważyć, że rutynowa terapia stosowana przez pacjentów nie została wzięta pod uwagę. Ponadto nie przeprowadzono specyficznego testu oceniającego stan poznawczy. Chung i wsp. [67] wykazali na dużej populacji, że ADT nie było skorelowane ze zwiększoną częstością występowania AD czy choroby Parkinsona. Jednak dane pobrano z obszernej bazy danych ubezpieczeń (5340 osób), a pacjentów śledzono przez 5 lat i otrzymywano diagnozę z ich bazy danych indeksów. Nie podano konkretnych informacji o pacjentach, znajomości, korekcie pod kątem czynników zakłócających, takich jak masa ciała lub cukrzyca. Indywidualnie śledziliśmy każdego pacjenta (n{35}},340) przez 5 lat (od 2001 do 2013) w celu rozróżnienia tych, u których następnie zdiagnozowano AD, począwszy od daty indeksu. Dane te sugerują złożoność wyciągania znaczących wniosków z badania dużej populacji. Badanie Nead i wsp. [73] przeprowadzone na populacji 16 888 osób z PC potwierdziło statystycznie istotny związek między stosowaniem ADT a AD oraz czasem trwania ADT. Metodologia badania była prawidłowa. Mężczyźni, którzy otrzymali chemioterapię, zostali wykluczeni, ponieważ chemioterapia wiązała się z dysfunkcjami poznawczymi i oczekiwaną wysoką korelacją między otrzymywaniem chemioterapii a stosowaniem ADT. Wzięto pod uwagę pacjentów z otępieniem w wywiadzie i uwzględniono tylko tych, którzy rozpoczęli obserwację po rozpoczęciu ADT. Wybór grupy badawczej pacjenta jest niezbędny, aby ograniczyć ryzyko błędu systematycznego. Duże kohorty pacjentów cierpiących na PC analizowały heterogeniczne populacje, w tym pacjentów z różnymi stadiami progresji raka, a leczenie paliatywne może obejmować różne czynniki zakłócające, takie jak ból, chemioterapia oraz stres psychospołeczny i emocjonalny. Pamięć spada w warunkach emocjonalnych, takich jak depresja i lęk oraz przewlekły stres psychospołeczny [74], który może wywołać AD [75]. Ponadto testy mające na celu zbadanie zaburzeń psychicznych nie były regularnie stosowane przy użyciu tej samej metodologii. Wreszcie, choć znacząco, potrzeby żywieniowe i hormony, takie jak estradiol i IGF{46}}, które generalnie nie są brane pod uwagę w badaniach, znacząco wpływają na pogorszenie pamięci. Odmienna modalność leczenia wiąże się z dużym ryzykiem błędu systematycznego w badaniach i fałszywych wyników. Nie stwierdzono istotnych zmian pogorszenia funkcji poznawczych u mężczyzn z PC, którzy otrzymali radioterapię ADT [59]. ADT obejmuje różne metodologie, w tym obustronną orchiektomię lub farmakoterapię z użyciem agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), antyandrogeny lub terapię skojarzoną [50]. Różne formy ADT mają inny wpływ na oś podwzgórze-przysadka-gonady niż na rozwój demencji. Kao i wsp. [62] w populacji chińskiej nie stwierdzili korelacji między ADT a częstością występowania otępienia, zwłaszcza ADT z agonistami GnRH i bez agonistów GnRH. Może to przyczynić się do zmienności efektów w badaniach oceniających demencję. Hong i wsp. [50] stwierdzili, że pogorszenie funkcji poznawczych było większe u pacjentów otrzymujących terapię antyandrogenową niż u pacjentów poddanych złożonej blokadzie androgenów, obustronnej orchiektomii, agonistom GnRH i leczeniu bez ADT. U mężczyzn po terapii z blokadą androgenową z powodu PC stwierdzono znaczny wzrost stężenia A w osoczu oraz wzrost wskaźników depresji i lęku [19]. Czynniki wpływające na pogorszenie funkcji poznawczych, które wchodzą w interakcję z ADT, są nie tylko fizjologiczne, ale obejmują również nastrój i zmęczenie, szczególnie u pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko zgonu z powodu choroby, a pogorszenie funkcji neuropoznawczych jest uzasadnione [76]. Spadek funkcji poznawczych u osób starszych jest trudnym do oceny aspektem klinicznym, a wiele czynników emocjonalnych i psychologicznych może być uwarunkowanych. Szczególnie w badaniach prowadzonych na dużej populacji należy brać pod uwagę ryzyko błędu systematycznego. Objawy poznawcze wykryte testem neurofizjologicznym można łatwo pomylić z objawami psychicznymi [66].
Tabela 1. Wpływ ADT na zaburzenia poznawcze i rozwój AD
Tabela 2. Wpływ terapii testosteronem na AD i zaburzenia funkcji poznawczych
WPŁYW TERAPII TESTOSTERONEM NA POZNANIE PACJENTÓW Z CHOROBĄ NA ALZHEIMERA
Wpływ podawania T na poprawę funkcji poznawczych i zmniejszenie postępu AD badano w wybranych siedemnastu badaniach (tabela 2) [77-93]. Niektóre badania wykazały pozytywny wpływ terapii T na niektóre domeny poznawcze u starszych mężczyzn z prawidłowym stanem i hipogonadyzmem [78,81-83,88,91-93], podczas gdy inne nie dały jednoznacznych wyników [77,79,84,85 ,87,90.]. Większość badań, które nie poprawiły funkcji poznawczych i pamięci, przeprowadzono na stosunkowo zdrowej populacji (60–65 lat) z zaburzeniami seksualnymi, ale nie z zaburzeniami funkcji poznawczych. Podawanie T było transdermalnym żelem w okresie od 90 dni do 4 lat. Resnick i wsp. [77] na dużej populacji 788 mężczyzn w wieku 65 lat z zaburzeniami seksualnymi nie stwierdzili żadnego wpływu terapii T na pamięć i funkcje poznawcze. Leczenie polegało na podawaniu żelu T przez 90 dni w celu przywrócenia fizjologicznego poziomu T w osoczu. Huang i wsp. [79] Leczenie żelem T u mężczyzn w wieku 60 lat z niskimi poziomami T w osoczu nie poprawiło pamięci. Asih i wsp. [80] uzyskali podobne wyniki u 61--letnich mężczyzn z przezskórnym podawaniem T. Emmelot-Vonk i wsp. [84] badali zdrowych mężczyzn przez 6 i 36 tygodni, podając doustnie 80 mg undecenianu T i nie wykazali żadnej poprawy funkcji poznawczych. Cherrier i wsp. [81] ocenili niewielką grupę mężczyzn z hipogonadyzmem z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i stwierdzili jedynie niewielką poprawę pamięci werbalnej. Terapia T obejmuje szeroki zakres dawek, począwszy od podawania przezskórnego (żel 7,5 g 1 procenta), doustnego (80 mg/dzień) i domięśniowego (200 mg/tydzień), co przyczynia się do zasadniczo różnych wyników klinicznych. Maki i wsp. [86] stwierdzili, że Tenanthate (200 mg domięśniowo co drugi tydzień u zwykłych mężczyzn zmniejsza pamięć werbalną. Jednak liczba pacjentów była bardzo ograniczona; tylko 15 osób, a badanie obarczone jest pewnym ryzykiem błędu systematycznego) W różnych systematycznych przeglądach wykazano, że niski poziom T w osoczu może być związany z obniżoną zdolnością poznawczą, a terapia T wywiera pozytywny wpływ na funkcje poznawcze u starszych mężczyzn z prawidłowym stanem i hipogonadyzmem [94-96].Verdile i wsp. [97], w 427 mężczyzn z upośledzeniem funkcji poznawczych stwierdzili, że LH i wolny T w osoczu odwrotnie korelują z poziomem A w osoczu i odkładaniem amyloidu w mózgu na podstawie wysokiego obrazowania, biomarkerów i tem tkanki mózgowej u kobiet po menopauzie nie wykazały zmian w poziomach androgenów i estrogenów. AD poziom androgenów i estrogenów był niski, niezależnie od wieku pacjentów.W męskim mózgu starzenie było skorelowane z niskim poziomem androgenów i estrogenów.U osób z zaawansowaną AD i dysfunkcją mózgu poziomy T w mózgu, ale nie estrogen, były istotnie zmniejszona [98]. Warto zauważyć, że u pacjentów z utratą pamięci poziom A był skorelowany z całkowitymi i wolnymi poziomami T [99]. Wyznacznikiem jest problem ustandaryzowanego podejścia do oceniania.
Główne składniki chemiczne Cistanche deserticola
DYSKUSJA
Chociaż modele zwierzęce wykazały wpływ T na zmniejszenie odkładania się A i rozwój AD w mózgu, ludzie nie pozostają jednorodni. Większość badań wykazała, że ADT u pacjentów z PC upośledza funkcje poznawcze i zwiększa ryzyko PD. Nie wszystkie zabiegi ADT mają taki sam efekt. Chemioterapia i leki depresyjne na androgeny miały najbardziej szkodliwe skutki, podczas gdy inhibitory LHRH wydają się mniej zaangażowane w proces pogarszania funkcji poznawczych. Urolodzy rozpoczynając program terapii powinni wziąć pod uwagę ten aspekt kliniczny. Wiele dowodów klinicznych wykazało, że osoby z niskim poziomem androgenów są bardziej narażone na spadek funkcji poznawczych [100], utratę pamięci, deficyt uwagi i funkcji motorycznych w stwardnieniu rozsianym [100-102] i AD [88]. Postępujące zmniejszanie się stężeń LH i T w surowicy we wczesnym okresie przedklinicznym można uznać za czynnik prognostyczny ryzyka AZS [97]. Rozpowszechnienie badań wyraźnie wykazało, że fizjologiczne poziomy T w osoczu są niezbędne do utrzymania funkcji mózgu, a obniżone poziomy T w osoczu predysponują do otępienia i AD, szczególnie wolne poziomy T, mogą predysponować do pogorszenia funkcji poznawczych i zwiększonego ryzyka AD [103]. Te dysfunkcje neurologiczne obserwowano przed rozpoznaniem [104]. W najbardziej znaczących badaniach kohortowych stwierdzono, że ADT u mężczyzn z PC było skorelowane z większą częstością występowania AZS [50- 53,57]. Należy sprecyzować ADT, w jakiej metodologii to wykonano: antyandrogeny, chemioterapia, GnRH, ponieważ każda terapia daje inny efekt kliniczny. Można przypuszczać, że androgeny pełnią rolę ochronną w utrzymaniu integralności neuronów i integralności funkcjonalnej. Działanie neuroprotekcyjne T wyraża się na poziomie komórkowym poprzez zwiększenie wydajności mitochondriów, poprawiając bioenergetykę komórkową skuteczniej niż inne hormony płciowe, takie jak progesteron i estrogeny [24]. Ekspresja AR, ER i aromatazy jest znacznie zmniejszona u mężczyzn z hipogonadyzmem i cukrzycą typu 2 dotyczącą eugonadii, ale zastąpienie T może odwrócić te deficyty [105], przyczyniając się do znacznego zmniejszenia odpowiedzi komórkowych na hormony płciowe. Zmniejszona aktywność aromatazy jest kluczowym czynnikiem dla produkcji 17 -estradiolu na poziomie komórkowym. Jednak efekty podawania T u pacjentów z AD wykazały kontrowersyjne wyniki. Przy rozbieżności we współczynniku ryzyka lepsze zrozumienie różnic metodologicznych między badaniami powinno być jednolite. Jednym z najbardziej krytycznych aspektów metodologii jest dawka podawanej T i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Przestrzeganie terapii jest niezbędne do utrzymania prawidłowego poziomu hormonów w osoczu. Jednak tylko 38,7 procent pacjentów stosujących terapię T spełniło kryteria, a czas odstawienia różnił się istotnie wśród preparatów, które były najdłuższe wśród biorców leczenia doustnego [106] i miejscowego [107]. Żel T może zapewniać niski poziom w surowicy, a następnie być nieskuteczny, ponieważ wykazano zależną od dawki poprawę pamięci [108]. Jak donosi Skinner i wsp., zastrzyki T mogą być skuteczniejsze niż podawanie miejscowe [109]. Długoterminowa obserwacja, zwłaszcza u mężczyzn z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych, może być możliwa tylko przy zastosowaniu długo działających preparatów (zastrzyki z undekanianu T lub implantów z peletkami T) podawanych przez badacza lub lekarza prowadzącego. Ponadto do oceny efektu terapii konieczne jest oznaczenie stężenia wolnego T i 17 -estradiolu w osoczu. Po podaniu T niezbędne jest określenie jego metabolitów, ponieważ pomagają one w utrzymaniu sprawności neuronów, takich jak 17 -estradiol i DHT. Chociaż pacjenci otrzymują to samo leczenie T, mogą mieć inny efekt kliniczny ze względu na różne wchłanianie i metabolizm T (ryc. 1). Po drugie, efekty podawania T oceniano u zdrowych mężczyzn, mężczyzn z hipogonadyzmem i tylko kilka badań oceniało wpływ pacjentów z AD [88,110]. Obaj stwierdzili poprawę wyników klinicznych. Niedawny przegląd wykazał, że podawanie T pozytywnie wpłynęło na niektóre domeny poznawcze u osób starszych z prawidłowym i hipogonadyzmem [94], a efekt kliniczny był niewielki [111].
Innym krytycznym aspektem tych badań jest analiza związku między globalną oceną funkcji poznawczych a Mini-Mental State Examination (MMSE) i poziomami T. Chociaż test jest szeroko stosowany, oznaczenia nie są wrażliwe na nieznaczne/subtelne zmiany funkcji poznawczych, szczególnie u osób zdrowych i osób mieszkających w społeczności [112]. Ponadto tylko wysokie poziomy wolnego T były związane z globalnym poznaniem ocenianym przez MMSE i zaobserwowano nieliniową zależność między wynikiem MMSE a całkowitym poziomem T. Innym krytycznym aspektem jest depresja, która jest stanem klinicznym szkodliwym dla hipokampu i może wpływać na test psychiczny. Co istotne, poziom T reguluje ekspresję AR i ER w tkankach, a aktywność aromatazy jest znacznie zmniejszona u mężczyzn z niskimi poziomami T [105]. Oprócz T, inne androgeny mogą być stosowane w terapii neuroregeneracyjnej u mężczyzn i kobiet, takie jak syntetyczne androgeny (oksandrolon, stanozolol, nandrolon itp.) oraz selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM), które mają istotne działanie neuroprotekcyjne w AZS [113] ] i te potencjalne zastosowania terapeutyczne są wciąż badane. Jednak leczenie T może być długotrwałe i wymagać monitorowania w celu utrzymania poziomu T w surowicy na poziomie fizjologicznym i jego metabolitów. Możliwe, że połączenie terapii T wraz ze zdrowym stylem życia, w tym poprawioną dietą i ćwiczeniami fizycznymi, może znacznie zmniejszyć ryzyko AD [114]. Zasadniczymi czynnikami zakłócającymi, na ogół nie branymi pod uwagę, są odżywianie, skład ciała [115] i ćwiczenia fizyczne, które mogą znacznie zmniejszyć pogorszenie funkcji poznawczych u starszych osób dorosłych z AD [116, 117] i progresję choroby [118]. Słaby związek między T i AD w niektórych badaniach może odzwierciedlać odwrotne mechanizmy etiologiczne, ryzyko błędu systematycznego lub niewystarczającą lub niewłaściwą kontrolę potencjalnych czynników zakłócających.
Cistanche z ziół Supermana
PERSPEKTYWA NA PRZYSZŁOŚĆ
Badania przeprowadzone na dużej populacji, z bardziej szczegółowym podejściem do oceny adekwatnej sprawności poznawczej i związku przyczynowo-skutkowego podania T w AD, z uwzględnieniem czynników zakłócających i obejmujące ocenę stężeń całkowitej i wolnej T, {{ 1}}estradiol i IGF{2}} są wymagane. Inny istotny problem w badaniach medycznych jest związany z brakiem dedykowanej populacji w badaniach klinicznych.
WNIOSKI
Chociaż istnieją pewne rozbieżności kliniczne między badaniami, androgeny znacząco wpływają na funkcjonowanie mózgu i są korzystne u pacjentów z AD. Niski poziom krążących androgenów należy uznać za istotny czynnik ryzyka rozwoju AD i utraty pamięci. Podawanie T u mężczyzn z niskimi poziomami T w osoczu poprawia ogólną sprawność poznawczą, pamięć i funkcje wykonawcze, a leczenie należy rozpocząć we wczesnej fazie choroby. U mężczyzn i kobiet z AZS lub zaburzeniami psychicznymi androgeny mogą poprawiać stan psychiczny i spowalniać postęp AZS, działając ochronnie
BIBLIOGRAFIA
1. Querfurth HW, LaFerla FM. choroba Alzheimera. N angielski J Med 2010;362:329-44.
2. Tobore DO. O etiopatogenezie i patofizjologii choroby Alzheimera: kompleksowy przegląd teoretyczny. J Alzheimer Dis 2019;68:417-37.
3. Selkoe DJ, Hardy J. Hipoteza amyloidu choroby Alzheimera po 25 latach. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.
4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Przecięcie amyloidu beta i tau w synapsach w chorobie Alzheimera. Neuron 2014;82:756-71.
5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Terapia androgenowa w chorobach neurodegeneracyjnych. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.
6. Baum LW. Seks, hormony i choroba Alzheimera. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.
7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF i in. Androgen łagodzi neurotoksyczność peptydu -amyloidu (A) poprzez promowanie klirensu A z mikrogleju i hamowanie odpowiedzi zapalnej mikrogleju na A. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.
8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX i in. Ochronne działanie testosteronu na zaburzenia funkcji poznawczych u szczurów modelowych z chorobą Alzheimera wywołane przez oligomeryczny peptyd beta-amyloidowy 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.
9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP i in. Mechanizm ochronny testosteronu na zaburzenia poznawcze w szczurzym modelu choroby Alzheimera. Neural Regen Res 2019;14:649-57.
10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K i in. Ochronne działanie testosteronu na zakończeniach presynaptycznych przed oligomerycznym peptydem amyloidowym w hodowli pierwotnej neuronów hipokampa. Biomed Res Int 2014;2014:103906.
11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS i in. Wpływ testosteronu na plastyczność synaptyczną, w której pośredniczą receptory androgenowe u samców myszy SAMP8. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Poprawa bioenergetyki neuronalnej przez neurosteroidy: implikacje dla zaburzeń neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.
13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Niedobór testosteronu, otyłość insulinooporna i funkcje poznawcze. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.
14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S i in. Niedobór testosteronu przyspiesza starzenie się neuronów i naczyń myszy SAMP8: ochronna rola eNOS i SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.
15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H i in. Wpływ leczenia testosteronem na plastyczność synaptyczną i zachowanie myszy z przyspieszonym starzeniem. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.
16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P i in. Leczenie dihydrotestosteronem opóźnia przejście od łagodnych zaburzeń poznawczych do choroby Alzheimera u myszy SAMP8. Horm Behav 2014;65:505-15.
17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X i in. Niski poziom testosteronu i ryzyko choroby Alzheimera u starszych mężczyzn: przegląd systematyczny i metaanaliza. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.
18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H i in.; Grupa Badawcza KBASE. Specyficzne dla płci powiązanie hormonów płciowych i gonadotropin z amyloidem mózgu i neurodegeneracją hipokampa. Starzenie się neurobiolu 2017;58:34-40.
19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Roczne badanie uzupełniające związku między kastracją chemiczną, hormonami płciowymi, beta-amyloidem, pamięcią i depresją u mężczyzn. Psychoneuroendokrynologia 2004;29:1071-81.
20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Dystrybucja komórek zawierających mRNA receptora androgenowego i estrogenowego w mózgu szczura: badanie hybrydyzacji in situ. J Comp Neurol 1990;294: 76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteron stymuluje szybkie wydzielnicze uwalnianie białka prekursorowego amyloidu z komórek podwzgórza szczura poprzez aktywację szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem. Neurosci Lett 2000;296:49-52.
22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X i in. Hamowanie stresu oksydacyjnego przez testosteron poprawia plastyczność synaptyczną u myszy z przyspieszonym starzeniem. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S i in. Ukierunkowana genetycznie aromataza u samców myszy transgenicznych białka prekursorowego amyloidu obniża poziom beta-sekretazy (BACE1) i zapobiega patologii podobnej do choroby Alzheimera i upośledzeniu funkcji poznawczych. J Neurosci 2010;30:7326-34.
24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Neurosteroidy związane z hormonami płciowymi w różny sposób ratują deficyty bioenergetyczne wywołane przez amyloid lub hiperfosforylowane białko tau. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.
25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Zmiany neurosteroidów i neuroprzekaźników w chorobie Parkinsona. Przedni neuroendokrynol 2013;34:132-42.
26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Estrogenowa i androgenowa ochrona ludzkich neuronów przed wewnątrzkomórkową toksycznością amyloidu beta1-42 poprzez białko szoku cieplnego 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.
27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3-alfa-androstanodiol, ale nie testosteron, osłabia związane z wiekiem spadki zdolności poznawczych, lękowych i depresyjnych zachowań samców szczurów. Front Ageing Neurosci 2010;2:15.
28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Poziomy mRNA receptora N-metylo-D-asparaginianu zmieniają się podczas starzenia reprodukcyjnego w hipokampie samic szczurów. Exp Neurol 2001;170:171- 9.
29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Wpływ estradiolu na neurogenezę i funkcje poznawcze w chorobie Alzheimera. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.
30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L i in. Zastąpienie estradiolu w krytycznym okresie chroni neuronalne komórki macierzyste hipokampa, poprawiając funkcje poznawcze u myszy APP/PS1. Front Age Neurosci 2020;12:240.
31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Poziomy androgenów u dorosłych kobiet: zmiany z wiekiem, menopauzą i wycięciem jajników. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.
32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Prospektywne badanie podłużne poziomu testosteronu w surowicy, siarczanu dehydroepiandrosteronu i globuliny wiążącej hormony płciowe w okresie przejściowym menopauzy. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.
33. Simpson ER, Davis SR. Miniprzegląd: aromataza i regulacja biosyntezy estrogenów--niektóre nowe perspektywy. Endokrynologia 2001;142:4589-94.
34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B i in. Wpływ estrogenu w okresie menopauzy na ryzyko i wiek wystąpienia choroby Alzheimera. Lancet 1996;348:429-32.
35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Hormonalna terapia zastępcza i częstość występowania choroby Alzheimera u starszych kobiet: badanie hrabstwa Cache. JAMA 2002;288:2123-9.
36. Piosenka YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS i in. Wpływ estrogenowej terapii zastępczej na chorobę Alzheimera i chorobę Parkinsona u kobiet po menopauzie: metaanaliza. Front Neurosci 2020;14:157.
37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Terapia hormonalna po menopauzie i choroba Alzheimera: prospektywne badanie kohortowe. Neurologia 2017;88:1062-8.
38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Ryzyko choroby Alzheimera wśród użytkowników hormonalnej terapii pomenopauzalnej: ogólnokrajowe badanie kliniczno-kontrolne. Matury 2017;98:7-13.
39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Stosowanie terapii hormonalnej po menopauzie i ryzyko choroby Alzheimera w Finlandii: ogólnokrajowe badanie kliniczno-kontrolne. BMJ 2019;364:l665.
40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen plus progestagen oraz częstość występowania demencji i łagodnych zaburzeń poznawczych u kobiet po menopauzie: badanie pamięci Women's Health Initiative: randomizowane badanie kontrolowane. JAMA 2003;289:2651-62.
41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Ogólnoustrojowe stosowanie i odstawienie estrogenu po rozpoznaniu choroby Alzheimera w Finlandii 2005-2012: ogólnokrajowe badanie kohortowe z dopasowaną ekspozycją. Narkotyki Starzenie się 2018;35:985-92.
42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H i in. Terapia hormonalna i otępienie w chorobie Alzheimera: nowe odkrycia z badania Cache County. Neurologia 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Działania estrogenu w mózgu i podstawa różnicowego działania u mężczyzn i kobiet: przypadek leków specyficznych dla płci. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.
44. Cui J, Shen Y, Li R. Synteza estrogenu i szlaki sygnałowe podczas starzenia: od obwodu do mózgu. Trendy Mol Med 2013;19:197-209.
45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Skutki tibolonu u starszych kobiet po menopauzie. N angielski J Med 2008;359:697-708.
46. Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Wpływ tibolonu w porównaniu z ciągłym połączonym octanem noretysteronu i estradiolem na pamięć, libido i nastrój kobiet po menopauzie: badanie pilotażowe. Matury 2000;36:223-9.
47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Korzystny wpływ tibolonu na nastrój, funkcje poznawcze, dobre samopoczucie i seksualność u kobiet w okresie menopauzy. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolon odwraca efekty poznawcze wywołane podaniem octanu leuprolidu, poprawiając nastrój i jakość życia pacjentek z objawowymi mięśniakami gładkokomórkowymi macicy. Płodna bezpłodność 2008;90:165-73.
49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR i in. Wpływ estrogenu na mózg: czy jest to środek neuroprotekcyjny w chorobie Alzheimera? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.
50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC i in. Różne terapie deprywacji androgenów mogą mieć zróżnicowany wpływ na funkcje poznawcze – analiza z badania populacyjnego z wykorzystaniem modelu ekspozycji zależnej od czasu. Epidemiol raka 2020;64:101657.
51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC i in. Rodzaj terapii deprywacji androgenów i ryzyko demencji wśród pacjentów z rakiem prostaty na Tajwanie. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.
52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Związek między stosowaniem terapii deprywacji androgenów a diagnozą demencji u mężczyzn z rakiem prostaty. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.
53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Ryzyko demencji po terapii deprywacji androgenów w leczeniu raka prostaty. Rak prostaty Choroba prostaty 2020;23:410-8.
54. Jarzemski P, Brzoszczyk, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Funkcje poznawcze, depresja i lęk u pacjentów poddawanych radykalnej prostatektomii z leczeniem uzupełniającym i bez niego. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.
55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Terapia deprywacji androgenów w raku prostaty i ryzyko demencji. BJU Int 2019;124:87-92.
56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Korelacja terapii deprywacji androgenów z dysfunkcjami poznawczymi u pacjentów z rakiem prostaty: ogólnokrajowe badanie populacyjne z wykorzystaniem bazy danych National Health Insurance Service. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.
57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Ryzyko poważnych długoterminowych skutków ubocznych związanych z terapią deprywacji androgenów u mężczyzn z rakiem prostaty. Farmakoterapia 2018;38:999-1009.
58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Wpływ terapii deprywacji androgenów na zgłaszane przez samych siebie funkcje poznawcze u mężczyzn z rakiem prostaty. J Urol 2018;200:327-34.
59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD i in. Związek terapii deprywacji androgenów z demencją u mężczyzn z rakiem prostaty, którzy otrzymali ostateczną radioterapię. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.
60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Ryzyko choroby Alzheimera wśród starszych beneficjentów Medicare leczonych terapią deprywacji androgenów z powodu raka prostaty. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.
61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Wpływ długotrwałej terapii deprywacji androgenów na funkcje poznawcze w ciągu 36 miesięcy u mężczyzn z rakiem prostaty. Rak 2017;123:237-44.
62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Brak zwiększonego ryzyka demencji u pacjentów otrzymujących terapię deprywacji androgenów z powodu raka prostaty: 5-roczne badanie kontrolne. Azjatycki J Androl 2017;19:414-7.
63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P i in. Efekty poznawcze terapii deprywacji androgenów u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty. Urologia 2017;103:167-72.
64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Związek między terapią deprywacji androgenów a ryzykiem demencji. JAMA Oncol 2017;3:49-55.
65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Terapia deprywacji androgenów i ryzyko demencji u pacjentów z rakiem prostaty. J Clin Oncol 2017;35:201-7.
66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ i in. Objawy poznawcze i neurobehawioralne u pacjentów z rakiem prostaty bez przerzutów leczonych terapią deprywacji androgenów lub obserwacją: badanie metodami mieszanymi. Soc Science Med 2016;156:80-9.
67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Terapia deprywacji androgenów nie zwiększała ryzyka choroby Alzheimera i Parkinsona u pacjentów z rakiem prostaty. Andrologia 2016;4:481-5.
68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ i in. Terapia deprywacji androgenów i przyszłe ryzyko choroby Alzheimera. J Clin Oncol 2016;34:566-71.
69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY i in. Przebieg i predyktory funkcji poznawczych u pacjentów z rakiem prostaty otrzymujących terapię deprywacji androgenów: kontrolowane porównanie. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.
70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N i in. Andropauza chemiczna i peptyd beta amyloidu. JAMA 2001;285:2195-6.
71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S i in. Zaburzenia funkcji poznawczych u mężczyzn z rakiem prostaty leczonych terapią deprywacji androgenów: przegląd systematyczny i metaanaliza. J Urol 2018;199:1417-25.
72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Neuropsychiatryczny wpływ terapii deprywacji androgenów u pacjentów z rakiem prostaty: aktualne dowody i zalecenia dla klinicysty. Euro Urol Focus 2020;6:1170-9.
73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Terapia deprywacji androgenów w przypadku raka prostaty i ryzyka demencji: przegląd systematyczny i metaanaliza. Rak prostaty Choroba prostaty 2017;20:259-64.
74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stres jako czynnik ryzyka choroby Alzheimera. Pharmacol Res 2018;132:130-4.
75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Przewlekły stres psychospołeczny wyzwala upośledzenie funkcji poznawczych w nowym zagrożonym modelu choroby Alzheimera. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.
76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Terapia deprywacji androgenów, demencja i zaburzenia poznawcze u mężczyzn z rakiem prostaty: ile dymu, a ile ognia? Rak 2018;124:1326-34.
77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA i in. Leczenie testosteronem i funkcje poznawcze u starszych mężczyzn z niskim poziomem testosteronu i zaburzeniami pamięci związanymi z wiekiem. JAMA 2017;317:717-27.
78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ i in. Wpływ suplementacji testosteronem na funkcjonowanie poznawcze u starszych mężczyzn. Cele lekowe dotyczące zaburzeń neurologicznych OUN 2016;15:337-43.
79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P i in. Wpływ długotrwałego podawania testosteronu na funkcje poznawcze u starszych mężczyzn o niskim lub niskim lub normalnym stężeniu testosteronu: wcześniej określona wtórna analiza danych z randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania TEAAM. Lancet Cukrzyca Endokrynol 2016;4:657- 65.
80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K i in. Terapia zastępcza testosteronem u starszych mężczyzn skarżących się na subiektywną pamięć: podwójnie ślepa, randomizowana, krzyżowa, kontrolowana placebo próba kliniczna oceny fizjologicznej i bezpieczeństwa. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.
81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Leczenie testosteronem mężczyzn z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i niskim poziomem testosteronu. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.
82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR i in. Efekty poznawcze podawania testosteronu i finasterydu u starszych mężczyzn z hipogonadyzmem. Clin Interv Starzenie się 2014;9:1327-33.
83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Funkcje poznawcze nie są modyfikowane przez duże, ale przejściowe zmiany w hormonach płciowych u mężczyzn. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL i in. Wpływ suplementacji testosteronem na mobilność funkcjonalną, funkcje poznawcze i inne parametry u starszych mężczyzn: randomizowana, kontrolowana próba. JAMA 2008;299:39-52.
85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Egzogenny testosteron sam lub z finasterydem nie poprawia pomiarów funkcji poznawczych u zdrowych starszych mężczyzn z niskim poziomem testosteronu w surowicy. J Androl 2007;28:875-82.
86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Domięśniowe leczenie testosteronem u starszych mężczyzn: dowody na spadek pamięci i zmienioną funkcję mózgu. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.
87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER i in. Charakterystyka zmian pamięci werbalnej i przestrzennej od umiarkowanych do ponadfizjologicznych wzrostów testosteronu w surowicy u zdrowych starszych mężczyzn. Psychoneuroendokrynologia 2007;32:72-9.
88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K i in. Wpływ testosteronu na funkcje poznawcze i nastrój u pacjentów płci męskiej z łagodną chorobą Alzheimera i zdrowych starszych mężczyzn. Arch Neurol 2006;63:177-85.
89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Wpływ doustnego undekanianu testosteronu na poznanie wzrokowo-przestrzenne, nastrój i jakość życia u starszych mężczyzn z niskim prawidłowym stanem gonad. Matury 2005;50:124-33.
90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Wpływ testosteronu na zachowanie, depresję i funkcje poznawcze u starszych mężczyzn z łagodną utratą funkcji poznawczych. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.
91. Tan RS, Pu SJ. Badanie pilotażowe dotyczące wpływu testosteronu na starzejących się mężczyzn z hipogonadyzmem z chorobą Alzheimera. Starzejący się mężczyzna 2003;6:13-7.
92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Aktywujące działanie testosteronu na funkcje poznawcze u mężczyzn. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.
93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Suplementacja testosteronem poprawia pamięć przestrzenną i werbalną u zdrowych starszych mężczyzn. Neurologia 2001;57:80-8.
94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Przegląd efektów suplementacji testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem i zaburzeniami funkcji poznawczych. Aktualne cele narkotykowe 2018;19: 898- 906.
95. Beauchet O. Testosteron i funkcje poznawcze: aktualne dowody kliniczne związku. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.
96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Wpływ terapii testosteronem na funkcje poznawcze w starzeniu: przegląd systematyczny. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.
97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA i in.; Grupa Badawcza AIBL. Związki między szpilkami gonadotropowymi, testosteronem i amyloidem u mężczyzn zagrożonych chorobą Alzheimera. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.
98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stańczyk FZ, Pike CJ. Poziomy hormonów steroidowych płciowych w mózgu u mężczyzn i kobiet podczas normalnego starzenia się i choroby Alzheimera. Starzenie się neurobiolu 2011;32:604-13.
99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Związek między testosteronem, globuliną wiążącą hormony płciowe i peptydem beta amyloidu 40 w osoczu u starszych mężczyzn z subiektywną utratą pamięci lub demencją. J Alzheimer Dis 2003;5:267-9.
100. Cai Z, Li H. Zaktualizowany przegląd: androgeny i zaburzenia poznawcze u starszych mężczyzn. Front Endocrinol (Lozanna) 2020;11:586909.
101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R i in. Niski poziom testosteronu jest związany z niepełnosprawnością u mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym. Mult Scler 2014;20:1584-92.
102. Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P i in. Związek między siarczanem dehydroepiandrosteronu a uwagą u długoterminowych osób, które przeżyły ostrą białaczkę limfoblastyczną u dzieci leczonych tylko chemioterapią. Psychoneuroendokrynologia 2017;76:114-8.
103. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Niski poziom wolnego testosteronu jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.
104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM i in. Wolny testosteron i ryzyko choroby Alzheimera u starszych mężczyzn. Neurologia 2004;62:188-93.
105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Zmniejszone receptory androgenowe i estrogenowe oraz poziomy aromatazy u mężczyzn z cukrzycą z hipogonadyzmem: odwrócenie za pomocą testosteronu. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.
106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM i in.; Sieć badawcza polityki narkotykowej w Ontario. Stosowność i trwałość terapii zastępczej testosteronem w Ontario. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.
107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Przestrzeganie miejscowej terapii testosteronem i wyniki wśród mężczyzn z pierwotnym lub wtórnym hipogonadyzmem. J Sex Med 2018;15:148- 58.
108. Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW i in. Zastąpienie testosteronu powoduje zależną od dawki poprawę pamięci przestrzennej wśród starszych samców szczurów. Psychoneuroendokrynologia 2020;113:104550.
109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD i in. Reakcje mięśni na zastąpienie testosteronu różnią się w zależności od drogi podania: przegląd systematyczny i metaanaliza. J Kacheksja Sarkopenia Mięsień 2018;9:465-81.
110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW i in. Poziomy mRNA białka prekursorowego amyloidu w mózgu z chorobą Alzheimera. Brain Res Mol Brain Res 2004;122: 1- 9.
111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K i in. Wpływ suplementacji testosteronem na oddzielne domeny poznawcze u poznawczo zdrowych starszych mężczyzn: metaanaliza aktualnych randomizowanych badań klinicznych. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.
112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Wydajność poznawcza na mini-badaniu stanu psychicznego i ocenie funkcji poznawczych w Montrealu przez całe zdrowe dorosłe życie. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.
113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Selektywny modulator receptora androgenowego RAD140 działa neuroochronnie w hodowanych neuronach i samcach szczurów z uszkodzonym kainianem. Endokrynologia 2014;155:1398-406.
114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F i in. Wiele mechanizmów łączących cukrzycę typu 2 i chorobę Alzheimera: testosteron jako modyfikator. J Alzheimer Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Stężenia tiaminy i estrów fosforanowych w pełnej krwi i surowicy pacjentów z zaburzeniami używania alkoholu: związek z deficytami poznawczymi. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.
116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Wpływ aktywności fizycznej i ćwiczeń na funkcje poznawcze pacjentów z chorobą Alzheimera: metaanaliza. BMC Geriatr 2019;19:181.
117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS i in. Efekty poznawcze ćwiczeń aerobowych w chorobie Alzheimera: pilotażowa randomizowana, kontrolowana próba. J Alzheimer Dis 2021;80:233-44.
118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Korzyści z ćwiczeń na chorobę Alzheimera: stan nauki. Starzenie Res Rev 2020;62:101108.
