Zapalenie, choroby układu limfatycznego i sercowo-naczyniowego: wzmocnienie w wyniku przewlekłej choroby nerek Ⅱ

Limfatyczna regulacja stanu zapalnego i chorób układu krążeniaPrzewlekłe zapaleniejest głównym czynnikiem ryzyka CVD. W odpowiedzi na limfangiogenezę i przebudowę naczyń następuje reaktywacjazapalenie[30], a układ limfatyczny odgrywa integralną rolę w pośredniczeniu w odpowiedzi zapalnej poprzez regulację drenażu płynu śródmiąższowego i transportu makrocząsteczek, w tym cytokin, fragmentów tkanek, hormonów i obcych antygenów [35]. Zatem układ limfatyczny ma główny wpływ na postęp chorób sercowo-naczyniowych i może stanowić niewykorzystany cel terapeutyczny. Naczynia limfatyczne odgrywają integralną rolę w postępie miażdżycy, jak wykazano w badaniach na zwierzętach, które wykazały, że myszy z upośledzoną funkcją limfatyczną skrzyżowane z myszami z miażdżycą miały podwyższony poziom lipoprotein aterogennych i przyspieszoną miażdżycę w porównaniu z grupą kontrolną z hipercholesterolemią i funkcjonalnymi układami chłonnymi [36]. Destabilizacja blaszki miażdżycowej i zatrzymanie postępu choroby obejmują usuwanie i wydalanie cholesterolu z zapasów makrofagów w ścianie tętnicy, proces nazywany odwrotnym transportem cholesterolu. Cholesterol jest najpierw hydrolizowany, a następnie mobilizowany do akceptorów lipoprotein, takich jak apoAI, co skutkuje utworzeniem HDL. Naczynia limfatyczne są wówczas potrzebne do ułatwienia transportu HDL ze ściany tętnic do krwioobiegu, gdzie dociera on do wątroby i jest wydalany [37, 38]. Chociaż różne podejścia do zakłócania wzrostu i funkcji naczyń limfatycznych przyspieszają miażdżycę, dokładna rola nieefektywnego transportu zwrotnego cholesterolu pozostaje do ustalenia.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE DO LECZENIA PChN

Naczynia limfatyczne są również liczne w mięśniu sercowym, przestrzeni podwsierdziowej, a nawet w zastawkach przedsionkowo-komorowych i półksiężycowatych, a znaczna limfangiogeneza następuje po zawale serca w obszarach sąsiadujących z zawałem, a także w obszarach nieuszkodzonych [39]. Udział limfy w odpowiedzi zapalnej po urazie polega na usunięciu martwych kardiomiocytów oraz rozpoczęciu naprawy i przebudowy tkanek [40]. Wydaje się, że jest to krytyczny etap naprawy tkanek, jak wykazano w badaniach na zwierzętach, w których wzmocniono limfangiogenezę. W badaniach tych myszy ze zwiększoną limfangiogenezą w sercu miały zmniejszone tworzenie się blizn i lepszą czynność serca w porównaniu z myszami kontrolnymi [41]. Co więcej, w modelach mysich, w których zahamowano limfangiogenezę, uszkodzenie i dysfunkcja serca uległy zaostrzeniu po niedokrwieniu i reperfuzji mięśnia sercowego [42]. W oparciu o wzajemne oddziaływanie naczyń limfatycznych i zawału mięśnia sercowego zaproponowano celowaną indukcję limfangiogenezy jako nową strategię terapeutyczną w tej postaci CVD [43].

Nadciśnienie tętnicze jest głównym czynnikiem ryzyka CVD, który łączy się z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak podwyższony wiek, BMI i cukrzyca. Badania wykazały, że limfangiogeneza w skórze i mięśniach jest inicjowana w odpowiedzi na nadciśnienie wywołane solą i obejmuje wydzielanie przez makrofagi czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego-C (VEGF-C), a blokowanie limfangiogenezy powoduje wzrost ciśnienia krwi w odpowiedzi na obciążenie solą [ 44]. Co ciekawe, ostatnie badania wykazały, że selektywna regulacja w górę limfangiogenezy wnerki chronione przed solą- oraz nadciśnienie indukowane angiotensyną II [45, 46]. Łącznie obserwacje te podkreślają kluczową rolę naczyń limfatycznych w tkankach serca i pozasercowych w promowaniu chorób sercowo-naczyniowych.

Rola stanu zapalnego i układu limfatycznego w wzmacnianiu CVD w przewlekłej chorobie nerek

Choroba nerek przyspiesza CVD—Przewlekła choroba nerek (CKD)definiowana przez Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) jako nieprawidłowości w budowie lub funkcjonowaniu nerek utrzymujące się dłużej niż trzy miesiące, dotykające 15–20% światowej populacji [47]. Nadrzędną konsekwencją PChN jest CVD. Pacjenci z CKD są bardziej narażeni na śmierć z powodu CVD niż na progresję do schyłkowego stadium PChN [48]. W ciągu ostatnich pięciu lat zarówno American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), jak iKrajowa Fundacja Nerek(NKF) zalecili, aby przewlekłą chorobę nerek traktować jako równoważną istniejącej wcześniej chorobie wieńcowej (CAD) jako czynnik predykcyjny ryzyka. Zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe jest widoczne nawet w przypadku umiarkowanej niewydolności nerek, a mierzalny wzrost ryzyka stwierdzono, gdy GFR spada do < 60 ml/min/1,73 m2 [49]. Ryzyko CVD stale rośnie, ponieważczynność nerek ulega pogorszeniu, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15 razy większe ryzyko zgonu z powodu CVD w porównaniu z populacją ogólną bez PChN [50]. Nadmierną częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych w populacji chorych na PChN dodatkowo komplikuje fakt, że wartość predykcyjna tradycyjnych czynników ryzyka, w tym hiperlipidemii, nadciśnienia, cukrzycy, palenia tytoniu i otyłości, ulega osłabieniu w przypadkupogarszająca się czynność nerek, a niektóre ustalone zagrożenia, takie jak BMI i hiperlipidemia, mogą ulec odwróceniu [51]. Co więcej, w kilku dużych badaniach klinicznych dotyczących zaawansowanej PChN, w tym u pacjentów dializowanych, terapie hipolipemizujące wykazały niewielką lub żadną korzyść, pomimo znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LDL w surowicy [52]. Podejście do leczenia CVD u pacjentów z PChN dodatkowo komplikuje fakt, że asczynność nerek ulega pogorszeniu, zmienia się rodzaj chorób sercowo-naczyniowych, przy czym coraz większe znaczenie zyskuje choroba niemiażdżycowa. Zatem w przeciwieństwie do zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które są głównymi zdarzeniami miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, zwapnienia tętnic, niewydolność serca, przerost lewej komory, zaburzenia rytmu, choroba tętnic obwodowych i nagła śmierć sercowa występują częściej u osób z ciężkimi chorobami serca.upośledzenie czynności nerekw porównaniu z pacjentami z umiarkowaną dysfunkcją nerek lub osobami z nienaruszonymi nerkami [53]. Zatem populacja CKD stanowi wyjątkową sytuację ludzką, w której występuje znaczny nadmiar CVD z ograniczoną reakcją na leczenie hipolipemizujące, co stwarza szansę i wyzwanie do opracowania bardziej kompleksowych koncepcji mechanizmów i innowacyjnych podejść terapeutycznych w przypadku CVD.

Zapalenie w chorobie nerek

Odzwierciedla zakłóconą integralność jelit i mikrobiom — chociaż CVD jest główną konsekwencją PChN, tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, np. dyslipidemia,cukrzycai otyłość mogą mieć mniejsze lub większe znaczenie na różnych etapach PChN. Natomiast stan zapalny i stres oksydacyjny stale nasilają się w całym spektrum dysfunkcji nerek, co prawdopodobnie ma kluczowe znaczenie w patogenezie CVD związanej z PChN [54, 55]. Subanaliza badania CANTOS, w którym wzięło udział 1875 pacjentów z GFR < 60 ml/min obserwowanych przez 48 miesięcy, wykazała, że ​​kanakinumab znacząco obniżał częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek [56]. Korzyść tę zaobserwowano przy braku jakiegokolwiek wpływu na lipidy aterogenne. Podobnie jak w głównym badaniu CANTOS, korzystny wpływ na choroby sercowo-naczyniowe związane z przewlekłą chorobą nerek towarzyszył obniżonemu poziomowi hsCRP, co podkreśla, że ​​stan zapalny charakteryzujący przewlekłą chorobę nerek może być szczególnie istotny dla roli „hipotezy zapalnej CVD w przebiegu miażdżycy” w ustalaniuchoroba nerek. Co ciekawe, analiza post hoc dwóch randomizowanych badań klinicznych dotyczących pułapki IL-1 u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek i antagonisty receptora IL-1 u pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej wykazała, że ​​blokada IL-1 poprawia funkcjonalność HDL, w tym jego działanie przeciwzapalne, np. blokada IL-6, TNF i NLRP3 oraz działanie przeciwutleniające, np. zmniejszenie wytwarzania ponadtlenku, co może przyczynić się do korzyści tej interwencji terapeutycznej [57].

Stan prozapalny i wysoki stan oksydacyjny dominujący w całym spektrum chorób nerek jest, przynajmniej częściowo, związany z nieprawidłowościami w integralności bariery jelitowej i niezmienionym mikrobiomem [58]. Do dysbiozy bariery jelitowej przyczynia się kilka czynników występujących w PChN, w tym dysbioza jelit, spowolnienie pasażu jelitowego, niskie spożycie błonnika pokarmowego, kwasica metaboliczna, niedokrwienie i obrzęk jelit, terapia żelazem i częste narażenie na antybiotyki. Wynikający z tego wzrost przepuszczalności sprzyja translokacji czynników pochodzących z jelit, takich jak składniki bakteryjne, endotoksyny i metabolity jelitowe, które przedostają się do krążenia, a następnie inicjują aktywację immunologiczną i sygnalizację prozapalną. Stymulacja endotoksynami TNF i NF-kB obejmuje receptor Toll-podobny 4, który aktywuje odpowiedź zapalną w komórkach śródbłonka, przekształca makrofagi w komórki piankowate i promuje działanie prokoagulacyjne. Upośledzona integralność jelit sprzyja wyciekowi metabolitów jelitowych, w tym metabolitów węglowodanów, np. krótkołańcuchowych wolnych kwasów tłuszczowych i białek, np. N-tlenku trimetyloaminy, siarczanu p-krezolu i siarczanu indoksylu oraz produktów peroksydacji lipidów. Każdy z tych metabolitów może bezpośrednio zakłócać metabolizm cholesterolu i zwiększać ekspresję receptorów zmiatających, co sprzyja tworzeniu się komórek piankowatych. Łącznie obserwacje te wskazują, że jelita są ważnym źródłem czynników zapalnych i oksydacyjnych oraz że choroba nerek zwiększa wytwarzanie tych potencjalnie szkodliwych związków.

Choroba nerek stymuluje limfangiogenezę jelitową— Tradycyjnie naczynia krwionośne i nerwy uważano za główne przewody, za pośrednictwem których składniki bakteryjne i endotoksyny inicjują ogólnoustrojową aktywację immunologiczną i sygnalizację prozapalną. Niewiele uwagi poświęcono układom limfatycznym, których główną funkcją jest transport płynów, substancji rozpuszczonych, makrocząsteczek, lipidów i komórek. Urazy i choroby zapalne zwiększają wzrost limfy i przepływ limfy w dotkniętym narządzie. Nasze grupy to odkryłyuszkodzenie nerekpowoduje nie tylko limfangiogenezę wewnątrznerkową, ale także stymuluje limfangiogenezę w jelitach [59]. Korzystając z dwóch modeli uszkodzenia nerek, wykazaliśmy, że uszkodzenie nerek z białkomoczem u myszy, a także model białkomoczu u szczurów wzmaga limfangiogenezę jelitową, o czym świadczy zwiększone mRNA i barwienie immunologiczne dla podoplaniny, LYVE-1 i receptora VEGF 3. Jelito limfangiogenezie towarzyszył naciek makrofagów, które kolokalizowały z białkiem VEGF-C, co sugeruje, że makrofagi jelitowe są źródłem podwyższonych poziomów VEGF-C, co udokumentowano w jelitach limfatycznych zwierząt z białkomoczem. Ponieważ wiadomo, że uszkodzenie nerek stymuluje wytwarzanie VEGF-C przez kanaliki proksymalne, nerka może być w tym przypadku dodatkowym źródłem VEGF-C. Rozszerzona sieć limfatyczna wykazała zwiększone tempo przepływu limfy, a objętość limfy była > trzykrotnie większa w krezkowych układach chłonnych szczurów z białkomoczem w porównaniu z normalną grupą kontrolną. Odkrycia te potwierdzają pogląd, że jelita limfatyczne są szlakiem dostarczającym metabolity wytwarzane w jelitach do krążenia i odległych narządów.

IsoLG powstający w jelitach jest mediatorem dysfunkcji limfy krezkowej i aktywacji komórek śródbłonka limfatycznego. Oprócz limfangiogenezy i zwiększenia przepływu limfy, uszkodzenie nerek modyfikuje także skład limfy krezkowej. Nasze badanie wykazało, że poziom cytokin, w tym IL-6, IL-10 i IL-17, był podwyższony w limfie krezkowej zwierząt z białkomoczem w porównaniu z limfą zdrowych szczurów. Uszkodzenie związane z białkomoczem zwiększyło także wytwarzanie w jelitach reaktywnego produktu peroksydacji IsoLG. Obserwacje te uzupełniają inne badania dokumentujące IsoLG wzdłuż przewodu żołądkowo-jelitowego. Na przykład zwiększone addukty IsoLG odnotowano w komórkach nabłonka żołądka pacjentów z zapaleniem błony śluzowej żołądka, przednowotworową metaplazją jelitową, dysplazją związaną z zapaleniem jelita grubego i rakiem związanym z zapaleniem jelita grubego, a także u myszy z rakiem związanym z zapaleniem jelita grubego [60]. Wykazanie adduktów IsoLG w organoidach ludzkiego żołądka zakażonych H. pylori potwierdza pogląd, że komórki nabłonkowe jelit mogą wytwarzać IsoLG. Zwierzęta z uszkodzeniem nerek wykazywały zwiększone addukty IsoLG w limfie krezkowej, ale nie w jednocześnie pobranym osoczu, co sugeruje, że źródłem tych potencjalnie szkodliwych cząstek są jelita. Co więcej, hodowane komórki nabłonka jelit wystawione na działanie mieloperoksydazy (MPO), enzymu peroksydazy o podwyższonym stężeniu w wielu chorobach przewlekłych, w tym w PChN, i wykazano, że jest ono wzbogacone w ścianie jelita szczurów z białkomoczem, stymulowało wytwarzanie IsoLG. Warto zauważyć, że oprócz komórek nabłonka przewodu pokarmowego, komórki odpornościowe naciekające ścianę jelita mogą tworzyć addukty IsoLG, co wykazano w jelitach myszy karmionych dietą wysokosolną [61]. Zatem zarówno miąższowe komórki nabłonka jelit, jak i naciekające komórki odpornościowe mogą zwiększać syntezę IsoLG w jelitach. Co ciekawe, IsoLG może bezpośrednio modulować dynamikę naczyń limfatycznych i aktywować limfatyczne komórki śródbłonka. Limfatyczne komórki śródbłonka wystawione na działanie IsoLG znacznie zwiększyły produkcję ROS Nos3. Izolowane krezkowe naczynia limfatyczne wystawione na działanie IsoLG wykazują zmienioną funkcjonalność, w tym stępioną aktywność naczyń, ale większą częstotliwość skurczów. Patofizjologiczny wpływ tych zmian limfatycznych potwierdzają badania in vivo, które pokazują, że hamowanie IsoLG przez drobnocząsteczkowe zmiatacze znacząco zmniejsza wywołaną urazem limfangiogenezę jelitową u myszy z białkomoczem [59]

Wnioski i perspektywy na przyszłość

Ostatnie badania sugerują, że krezkowe naczynia chłonne są nowym szlakiem łączącym powstające w jelitach metabolity zapalne i oksydacyjne z chorobami sercowo-naczyniowymi. Uszkodzenie nerek wzmacnia ten szlak poprzez stymulację limfangiogenezy jelitowej i zwiększenie przepływu limfy poprzez mechanizmy obejmujące IsoLG wytwarzane w jelitach (ryc. 1). Efektem netto jest większe dostarczanie cząsteczek pochodzących z jelit, takich jak IsoLG, które mogą przyczyniać się do niekorzystnych ogólnoustrojowych skutków uszkodzenia nerek. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania konkretnych mechanizmów, dzięki którym choroba nerek powoduje limfangiogenezę jelitową i wytwarzanie IsoLG. Blokowanie IsoLG wytwarzanego w jelitach może stać się przyszłym celem terapeutycznym mającym na celu zmniejszenie obciążenia CVD u osób z chorobami nerek.

FinansowaniePrace wspierane były przez NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) i R01HD099777 (ELS).

Bibliografia

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD i in. Skuteczność i bezpieczeństwo ewolokumabu w zmniejszaniu stężenia lipidów i zdarzeń sercowo-naczyniowych. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P., Nahrendorf M., Swirski FK. Leukocyty łączą miejscowe i ogólnoustrojowe zapalenie w niedokrwiennej chorobie sercowo-naczyniowej: rozszerzone „kontinuum sercowo-naczyniowe”. J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Transport monocytów przez ścianę naczynia. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321–30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T i in. Terapia przeciwzapalna kanakinumabem w chorobie miażdżycowej. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD i in. Skuteczność i bezpieczeństwo małych dawek kolchicyny po zawale mięśnia sercowego. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A i in. Kolchicyna u pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. Inflamasom NLRP3 w ostrym zawale mięśnia sercowego. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Zapalenia i choroby sercowo-naczyniowe: wnioski z przełomowych badań klinicznych. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Ponowna ocena roli stanu zapalnego w niewydolności serca. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688]

10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Cytokiny i receptory cytokin w zaawansowanej niewydolności serca: analiza bazy danych cytokin z badania Vesnarinone (VEST). Krążenie. 2001;103(16):2055–9. 10.1161/01.około 103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM i in. Markery zapalne i ryzyko wystąpienia niewydolności serca u osób starszych: badanie Health ABC (zdrowie, starzenie się i skład ciała). J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL i in. Biomarkery prozapalne w stabilnej i ostrej niewyrównanej niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/JAHA.117.007385.

Usługa pomocnicza:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop