Zapalenie, choroby układu limfatycznego i sercowo-naczyniowego: wzmocnienie przez przewlekłą chorobę nerek

Abstrakcyjny

Cel przeglądu —Choroba nerekjest silnym modulatorem składu i metabolizmu mikrobiomu jelitowego wytwarzającego toksyny i czynniki zapalne. Głównymi drogami rozprzestrzeniania się tych szkodliwych czynników są naczynia krwionośne i nerwy. Chociaż naczynia limfatyczne są odpowiedzialne za usuwanie płynów śródmiąższowych, makrocząsteczek i komórek, niewiele wiadomo na temat tego, czy i w jaki sposóbuszkodzenie nerekwpływa na jelitową sieć limfatyczną.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE DO LECZENIA PChN

Najnowsze ustalenia—Uraz nerekstymuluje limfangiogenezę jelitową, aktywuje komórki śródbłonka limfatycznego i zwiększa przepływ limfy w krezce. Chłonka krezkowa zwierząt z uszkodzonymi nerkami zawiera podwyższony poziom cytokin, komórek odpornościowych, izoluglandyny (IsoLG), wysoce reaktywnej dikarbonylu, oraz apolipoproteiny AI (apoAI). IsoLG jest zwiększone w jelicie krętymzwierzęta z uszkodzonymi nerkami, a komórki nabłonka jelit wystawione na działanie mieloperoksydazy wytwarzają więcej IsoLG. Zmodyfikowana IsoLG apoAI bezpośrednio zwiększa skurcze naczyń limfatycznych i aktywuje komórki śródbłonka limfatycznego. Hamowanie IsoLG przez leczenie zmiataczem karbonylowym zmniejsza limfangiogenezę jelitową u zwierząt z uszkodzonymi nerkami. Badania naszej grupy i innych sugerują istnienie nowego mediatora (apoAI zmodyfikowanego IsoLG) i nowego szlaku (jelitowa sieć limfatyczna) w komunikacji między nerkami, jelitami i sercem.

Podsumowanie — Uszkodzenie nerek aktywuje limfangiogenezę jelitową i zwiększa przepływ limfy poprzez mechanizmy obejmujące IsoLG wytwarzane w jelitach. Dane identyfikują nową ścieżkę w osi jelita-serce nerki i wyznaczają nowy celchoroba nerekwywołane zaburzeniami jelitowymi, które mogą złagodzić główne niekorzystne skutkiupośledzenie czynności nerek, mianowicie choroby układu krążenia.

Słowa kluczowePrzewlekłą chorobę nerek; Jelita; układ limfatyczny;Aktywacja immunologiczna; Izolewuglandyny

Wprowadzenie Zapalenie jest kluczowym mediatorem chorób układu krążenia

Choroby układu krążenia (CVD) są główną przyczyną śmiertelności na całym świecie, a najczęstszym objawem jest choroba miażdżycowa skutkująca zawałem serca i udarem mózgu. Cholesterol lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) odgrywa kluczową rolę w patogenezie miażdżycy i chorób układu krążenia. Jednakże, chociaż terapie hipolipemizujące zapewniają duże korzyści w leczeniu miażdżycy i skutecznie zmniejszają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, utrzymuje się znaczne ryzyko szczątkowe [1]. W ciągu ostatnich dwudziestu lat klasyczne „ryzyko szczątkowego cholesterolu” zostało wyparte przez „ryzyko szczątkowego stanu zapalnego”. Koncepcja zmiany odzwierciedla liczne dane eksperymentalne, epidemiologiczne i kliniczne, wykazując, że stan zapalny jest krytycznym czynnikiem wpływającym na miażdżycową chorobę wieńcową. Badania na zwierzętach i wyniki kliniczne pokazują, że komórki zapalne odgrywają kluczową rolę w inicjacji i postępie CVD [2]. Nagromadzenie obciążonych cholesterolem makrofagów w błonie wewnętrznej tętnicy jest cechą charakterystyczną powstawania miażdżycowych smug tłuszczowych [3]. Późniejszy naciek neutrofili oraz limfocytów T i B determinuje podatność na pękanie blaszek, a tym samym ostre zdarzenia CVD. Komórki zapalne uwalniają różne czynniki determinujące wzrost i stabilność płytki nazębnej oraz cytokiny prozapalne, które aktywują komórki śródbłonka i rekrutują dodatkowe leukocyty, które podtrzymują lokalną odpowiedź zapalną. Cytokiny stymulują także proliferację komórek mięśni gładkich i odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej, a także kolagenazy, które pomagają degradować czapeczki włókniste i zmniejszać syntezę kolagenu, zwiększając w ten sposób podatność płytki na pękanie, co jest ostrym klinicznym zdarzeniem CVD.

Badania nad intensywnym leczeniem statynami obniżającymi stężenie lipidów wykazały lepsze wyniki w zakresie układu sercowo-naczyniowego, a także odkryły ich zdolność do obniżania markerów stanu zapalnego, w szczególności białka C-reaktywnego (CRP) i interleukin (IL), w tym IL-1 [2]. CRP jest czułym wskaźnikiem ogólnoustrojowego stanu zapalnego, który działa zarówno jako czynnik stymulujący, jak i marker zwiększonego stanu zapalnego. Stężenie CRP w surowicy jest silnie skorelowane z ryzykiem przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z miażdżycą. Interleukina-1 stymuluje produkcję IL-6, co z kolei stymuluje produkcję CRP. Przełomowe badanie kliniczne Canakinumab Anti-operative Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i poziomem CRP > 2 mg/l wykazało, że podawanie przeciwciała monoklonalnego kanakinumabu ukierunkowanego na szlak odporności wrodzonej IL-1 przez 4 lat doprowadziło do istotnie niższego odsetka nawrotów zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo [4]. Największe korzyści odnieśli pacjenci, którzy w trakcie leczenia osiągnęli wysoki poziom czułości (hs)-CRP < 2 mg/l. Korzystny efekt zaobserwowano bez obniżenia poziomu lipidów w stosunku do wartości wyjściowych, co pogłębiło „hipotezę zapalną CVD o podłożu miażdżycowym”. Badania z użyciem innych środków przeciwzapalnych dodatkowo potwierdziły hipotezę zapalną.

KolchicynaUkład sercowo-naczyniowyW badaniu Outcomes Trial (COLCOT) oceniano lek przeciwzapalny kolchicynę i wykazano znacznie zmniejszone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, w szczególności zmniejszenie ryzyka udaru mózgu i dławicy piersiowej wymagającej rewaskularyzacji wieńcowej [5]. Badanie Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) wykazało, że kolchicyna w małych dawkach znacząco zmniejsza pierwotny złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezabiegowy zawał mięśnia sercowego (MI), udar niedokrwienny mózgu lub rewaskularyzację wieńcową spowodowaną niedokrwieniem [6]. Chociaż kanakinumab i kolchicyna to bardzo różne leki, oba celują w inflamasom NLRP3, wielobiałkowy kompleks pośredniczący w zapaleniu, w tym w blaszkach miażdżycowych [7]. Składanie i aktywacja NLRP3 jest pobudzana przez kilka bodźców proaterogennych, w tym modyfikowane lipoproteiny, kryształy cholesterolu, lipopolisacharydy i reaktywne formy tlenu. Chociaż kanakinumab i kolchicyna działają na różnych poziomach szlaków NLRP3, główne znaczenie NLRP3 podkreślają nieudane badania kliniczne, w których stosowano środki przeciwzapalne działające na inne szlaki zapalne, takie jak inhibitory kinazy białkowej związanej z mitogenami p38 (MAP), wydzielnicze lub związane z lipoproteinami formy fosfolipazy A2 (sPLA2 i Lp-LPA2) oraz hamowanie sygnalizacji purynergicznej za pomocą metotreksatu [8]. Łącznie odkrycia te potwierdzają pogląd, że mediatory szlaku inflamasomu NLRP3, w tym IL-1 , IL-18 i dalszy efektor IL-6, są atrakcyjnymi celami w ograniczaniu CVD.

Oprócz miażdżycychoroba wieńcowa, CVD spowodowane niewydolnością serca wynikającą z niedokrwienia lub przeciążenia hemodynamicznego również mają istotny wpływ na układ zapalny/immunologiczny [9]. Biomarkery subklinicznego zapalenia, w tym IL-6, TNF- i CRP, pozwalają przewidzieć występowanie niewydolności serca w społeczeństwie, a także rokować wyniki u pacjentów z ustaloną, ale stabilną niewydolnością serca, a także u pacjentów z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca niewydolność serca [10, 11]. Na modelach zwierzęcych i u pacjentów z ostrą i przewlekłą niewydolnością serca zaobserwowano zwiększone nacieki mięśnia sercowego składnikami komórkowymi, w tym makrofagami, komórkami tucznymi, limfocytami B, a także niekomórkowymi składnikami odpowiedzi immunologicznej, w tym cytokinami prozapalnymi (TNF, IL{{7} }ß i IL-6) ​​[12]. Niewydolność serca zwiększa także liczbę receptorów rozpoznających wzorce, w tym receptorów Toll-podobnych (TLR), receptorów typu RIG-I-podobnych (indukowanych kwasem retinowym), receptorów typu NOD (NLR) i inflammasomu NLRP3 na kardiomiocytach, komórkach śródbłonka i tkankach. rezydentne komórki odpornościowe. Trwające badania przedkliniczne ukierunkowane na zapalenie wykorzystują terapie antycytokinowe, terapie przeciwzapalne, terapie immunomodulacyjne i strategie ukierunkowane na odpowiedzi autoimmunologiczne, w tym drobnocząsteczkowych antagonistów CCR2, przeciwciało anty-CCR2 128,129, antagonistów szlaku CXCR3–CXCL9/CXCL10, a także jako leki oparte na przeciwciałach, których celem są limfocyty T [9]. Co ciekawe, podanaliza badania CANTOS wykazała, że ​​kanakinumab powodował zależne od dawki zmniejszenie klinicznych wyników niewydolności serca, co potwierdza tezę, że hamowanie IL-1β może być korzystne dla pacjentów z niewydolnością serca [13]. Podobnie jak u pacjentów z miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, największe zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub śmiertelności związanej z niewydolnością serca zaobserwowano u osób, u których wystąpiło największe zmniejszenie stężenia hsCRP.

Wrodzona choroba serca może prowadzić do zaburzeń układu limfatycznego — gradienty ciśnienia decydują o tworzeniu się płynu śródmiąższowego oraz powrocie płynu za pośrednictwem limfy do układu sercowo-naczyniowego. Wrodzona wada serca często zwiększa ośrodkowe ciśnienie żylne, co może utrudniać drenaż limfatyczny z przewodu piersiowego. Te anomalie strukturalne mogą również powodować nieprawidłową hemodynamikę, co skutkuje zwiększonym ciśnieniem hydrostatycznym w sieci naczyniowej, co z kolei może zwiększyć gromadzenie się płynu śródmiąższowego w już uszkodzonym systemie drenażowym. W związku z tym u pacjentów z wrodzonymi wadami serca, zwłaszcza z wadami pojedynczej komory, mogą rozwinąć się powikłania limfatyczne, które znacząco wpływają na ich krótko- i długoterminowe wyniki leczenia [31]. Warto zauważyć, że u około 13% pacjentów z wrodzonymi wadami serca poddawanych zabiegom paliatywnym, np. Fontana, rozwija się enteropatia z utratą białka (PLE), stan zagrażający życiu, charakteryzujący się wyciekiem płynu limfatycznego i białka do jelita [32]. Przypuszcza się, że podwyższone ośrodkowe ciśnienie żylne zwiększa produkcję limfy i upośledza wewnątrzklatkowy drenaż limfatyczny, prowadząc do poszerzenia naczyń chłonnych jelit i wycieku płynu limfatycznego i białka do światła jelita [33]. Co ciekawe, większość pacjentów Fontana, u których rozwinął się PLE, ma podwyższony poziom IFN i TNF – cytokin, o których wiadomo, że zakłócają połączenia ścisłe w nabłonku jelitowym i przyczyniają się do wycieku białek [34]. Podobnie plastyczne zapalenie oskrzeli, rzadkie, ale istotne powikłanie u pacjentów Fontana, charakteryzuje się poszerzeniem płucnych naczyń limfatycznych i nieprawidłowym gromadzeniem się w płucach bogatej w białko limfy, która krzepnie, tworząc plastikowe wały zatykające światło dróg oddechowych. Stan zapalny może również przyczyniać się do progresji tej choroby, gdyż spekuluje się, że mediatory stanu zapalnego mogą zakłócać nabłonek płuc, ułatwiając przedostawanie się płynu limfatycznego do drzewa oskrzelowego [32].

Usługa pomocnicza:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop