Zapalenie, choroby układu limfatycznego i sercowo-naczyniowego: wzmocnienie przez przewlekłą chorobę nerek

Abstrakcyjny cel przeglądu —Choroba nerek jest silnym modulatorem składu i metabolizmu mikrobiomu jelitowego, który wytwarza toksyny i toksynyczynniki zapalne. Głównymi drogami rozprzestrzeniania się tych szkodliwych czynników są naczynia krwionośne i nerwy. Chociaż naczynia limfatyczne są odpowiedzialne za usuwanie płynów śródmiąższowych, makrocząsteczek i komórek, niewiele wiadomo na temat tego, czy i w jaki sposóbskutki uszkodzenia nerekjelitowa sieć limfatyczna.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE DO LECZENIA PChN

Najnowsze ustalenia—Uszkodzenie nerek stymuluje limfangiogenezę jelitową, aktywuje komórki śródbłonka limfatycznego i zwiększa przepływ limfy w krezce. Limfa krezkowazwierzęta z uszkodzonymi nerkamizawiera podwyższony poziom cytokin, komórek odpornościowych, izoluglandyny (IsoLG), wysoce reaktywnej dikarbonylu i apolipoproteiny AI (apoAI). Poziom IsoLG wzrasta w jelicie krętym zwierząt z uszkodzonymi nerkami, a komórki nabłonkowe jelit narażone na działanie mieloperoksydazy wytwarzają więcej IsoLG. Zmodyfikowana IsoLG apoAI bezpośrednio zwiększa skurcze naczyń limfatycznych i aktywuje komórki śródbłonka limfatycznego. Hamowanie IsoLG przez obróbkę zmiataczem karbonylowym zmniejsza sięlimfangiogeneza jelitowaWzwierzęta z uszkodzonymi nerkami. Badania naszej grupy i innych sugerują istnienie nowego mediatora (apoAI zmodyfikowanego IsoLG) i nowego szlaku (jelitowa sieć limfatyczna) w komunikacji między nerkami, jelitami i sercem.

Streszczenie—Aktywuje się uszkodzenie nereklimfangiogeneza jelitowa i zwiększa przepływ limfy poprzez mechanizmy obejmujące IsoLG wytwarzane w jelitach. Dane identyfikują nową ścieżkę na osi jelita-serce nerki i przedstawiają nowy cel w przypadku zaburzeń jelitowych wywołanych chorobą nerek, które mogą złagodzić główne niekorzystne konsekwencje uszkodzenia nerek, a mianowicie choroby układu krążenia.

Słowa kluczowePrzewlekłą chorobę nerek; Jelita; układ limfatyczny;Aktywacja immunologiczna; Izolewuglandyny

Wstęp

Zapalenie jest kluczowym mediatorem chorób układu krążenia

Choroby układu krążenia (CVD) są główną przyczyną śmiertelności na całym świecie, a najczęstszym objawem jest choroba miażdżycowa skutkująca zawałem serca i udarem mózgu. Cholesterol lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) odgrywa kluczową rolę w patogenezie miażdżycy i chorób układu krążenia. Jednakże, chociaż terapie hipolipemizujące zapewniają duże korzyści w leczeniu miażdżycy i skutecznie zmniejszają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, utrzymuje się znaczne ryzyko szczątkowe [1]. W ciągu ostatnich dwudziestu lat klasyczne „ryzyko szczątkowego cholesterolu” zostało wyparte przez „ryzyko szczątkowego stanu zapalnego”. Koncepcja zmiany odzwierciedla liczne dane eksperymentalne, epidemiologiczne i kliniczne, wykazując, że stan zapalny jest krytycznym czynnikiem wpływającym na miażdżycową chorobę wieńcową. Badania na zwierzętach i wyniki kliniczne pokazują, że komórki zapalne odgrywają kluczową rolę w inicjacji i postępie CVD [2]. Nagromadzenie obciążonych cholesterolem makrofagów w błonie wewnętrznej tętnicy jest cechą charakterystyczną tworzenia się miażdżycowych smug tłuszczowych [3]. Późniejszy naciek neutrofili oraz limfocytów T i B determinuje podatność na pękanie blaszek, a tym samym ostre zdarzenia CVD. Komórki zapalne uwalniają różne czynniki determinujące wzrost i stabilność płytki nazębnej oraz cytokiny prozapalne, które aktywują komórki śródbłonka i rekrutują dodatkowe leukocyty, które podtrzymują lokalną odpowiedź zapalną. Cytokiny stymulują także proliferację komórek mięśni gładkich i odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej, a także kolagenazy, które pomagają degradować czapeczki włókniste i zmniejszają syntezę kolagenu, w ten sposóbzwiększenie podatności na płytkę nazębnąpęknąć, przedstawiając się jakoostry kliniczny epizod CVD. 

Badania nad intensywnym leczeniem statynami obniżającymi stężenie lipidów wykazały lepsze wyniki w zakresie układu sercowo-naczyniowego, a także odkryły ich zdolność do obniżania markerów stanu zapalnego, w szczególności białka C-reaktywnego (CRP) i interleukin (IL), w tym IL-1 [2]. CRP jest czułym wskaźnikiem ogólnoustrojowego stanu zapalnego, który działa zarówno jako czynnik stymulujący, jak i marker zwiększonego stanu zapalnego. Stężenie CRP w surowicy jest silnie skorelowane z ryzykiem przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z miażdżycą. Interleukina-1 stymuluje produkcję IL-6, co z kolei stymuluje produkcję CRP. Przełomowe badanie kliniczne Canakinumab Anti-operative Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i poziomem CRP > 2 mg/l wykazało, że podawanie przeciwciała monoklonalnego kanakinumabu ukierunkowanego na szlak odporności wrodzonej IL-1 przez 4 lat doprowadziło do istotnie niższego odsetka nawrotów zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo [4]. Największe korzyści odnieśli pacjenci, którzy w trakcie leczenia osiągnęli wysoki poziom czułości (hs)-CRP < 2 mg/l. Korzystny efekt zaobserwowano bez obniżenia poziomu lipidów w stosunku do wartości wyjściowych, co pogłębiło „hipotezę zapalną CVD o podłożu miażdżycowym”. Badania z wykorzystaniem innychprzeciwzapalnyleki dodatkowo ugruntowały hipotezę zapalną. W badaniu Colchicine Cardionaczyniowe Outcomes Trial (COLCOT) oceniano lek przeciwzapalny kolchicynę i wykazano znacząco zmniejszone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, w szczególności zmniejszenie ryzyka udaru mózgu i dławicy piersiowej wymagającej rewaskularyzacji wieńcowej [5]. Badanie Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) wykazało, że kolchicyna w małych dawkach znacząco zmniejsza pierwotny złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezabiegowy zawał mięśnia sercowego (MI), udar niedokrwienny mózgu lub rewaskularyzację wieńcową spowodowaną niedokrwieniem [6]. Chociaż kanakinumab i kolchicyna to bardzo różne leki, oba celują w inflamasom NLRP3, wielobiałkowy kompleks pośredniczący w zapaleniu, w tym w blaszkach miażdżycowych [7]. Składanie i aktywacja NLRP3 jest pobudzana przez kilka bodźców proaterogennych, w tym modyfikowane lipoproteiny, kryształy cholesterolu, lipopolisacharydy i reaktywne formy tlenu. Chociaż kanakinumab i kolchicyna działają na różnych poziomach szlaków NLRP3, główne znaczenie NLRP3 podkreślają nieudane badania kliniczne, w których stosowano środki przeciwzapalne działające na inne szlaki zapalne, takie jak inhibitory kinazy białkowej związanej z mitogenami p38 (MAP), wydzielnicze lub związane z lipoproteinami formy fosfolipazy A2 (sPLA2 i Lp-LPA2) oraz hamowanie sygnalizacji purynergicznej za pomocą metotreksatu [8]. Łącznie odkrycia te potwierdzają pogląd, że mediatory szlaku inflamasomu NLRP3, w tym IL-1 , IL-18 i dalszy efektor IL-6, są atrakcyjnymi celami w ograniczaniu CVD.

Oprócz miażdżycychoroba wieńcowa, CVD spowodowane niewydolnością serca wynikającą z niedokrwienia lub przeciążenia hemodynamicznego również mają istotny wpływ na układ zapalny/immunologiczny [9]. Biomarkery subklinicznego stanu zapalnego, w tym IL-6, TNF- i CRP, pozwalają przewidzieć występowanie niewydolności serca w społeczeństwie, a także rokować wyniki u pacjentów z ustaloną, ale stabilną niewydolnością serca, a także u pacjentów z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca. niewydolność serca [10, 11]. Na modelach zwierzęcych i u pacjentów z ostrą i przewlekłą niewydolnością serca zaobserwowano zwiększone nacieki mięśnia sercowego składnikami komórkowymi, w tym makrofagami, komórkami tucznymi i limfocytami B, a także niekomórkowymi składnikami odpowiedzi immunologicznej, w tym cytokinami prozapalnymi (TNF, IL{{7 }}ß i IL-6) ​​[12]. Niewydolność serca zwiększa także liczbę receptorów rozpoznających wzorce, w tym receptorów Toll-podobnych (TLR), receptorów typu RIG-I-podobnych (indukowanych kwasem retinowym), receptorów typu NOD (NLR) i inflamasomu NLRP3 na kardiomiocytach, komórkach śródbłonka i tkankach -rezydujące komórki odpornościowe. Trwające badania przedkliniczne ukierunkowane na zapalenie wykorzystują terapie antycytokinowe, terapie przeciwzapalne, terapie immunomodulacyjne i strategie ukierunkowane na odpowiedzi autoimmunologiczne, w tym drobnocząsteczkowych antagonistów CCR2, przeciwciało anty-CCR2 128,129, antagonistów szlaku CXCR3–CXCL9/CXCL10, jak a także terapie oparte na przeciwciałach ukierunkowane na limfocyty T [9]. Co ciekawe, podanaliza badania CANTOS wykazała, że ​​kanakinumab powodował zależne od dawki zmniejszenie klinicznych wyników niewydolności serca, co potwierdza tezę, że hamowanie IL-1β może być korzystne dla pacjentów z niewydolnością serca [13]. Podobnie jak u pacjentów z miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, największe zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub śmiertelności związanej z niewydolnością serca zaobserwowano u osób, u których wystąpiło największe zmniejszenie stężenia hsCRP.

Produkt utleniania lipidów IsoLG znajduje się poniżej stanu zapalnego i przyczynia się do chorób sercowo-naczyniowych. Patofizjologicznie ważna konsekwencja stanu zapalnego w chorobach sercowo-naczyniowych obejmuje wytwarzanie cząsteczek utleniających, które reagują z lipoproteinami, powodując peroksydację. Peroksydacja lipidów prowadzi do powstania prostaglandyny H2, która jest również stymulowana podczas stanu zapalnego, a następnie spontanicznej rearanżacji związków pośrednich tworząc reaktywne dikarbonyle, w tym 4-okso-nominalny (4-ONE), dialdehyd malonowy (MDA), i izoluglandyny (IsoLG). Te reaktywne dikarbonyle lipidów wiążą się kowalencyjnie z DNA, białkami i fosfolipidami, zaburzając w ten sposób funkcje lipoprotein i komórek. Na przykład cząsteczki HDL stają się dysfunkcjonalne w wyniku modyfikacji za pomocą IsoLG, co upośledza zdolność HDL do ułatwiania wypływu cholesterolu z makrofagów i nie tylko zmniejsza zdolność HDL do hamowania indukcji cytokin, ale także nasila indukowaną przez LPS ekspresję IL-1 [14]. Te modyfikacje lipidów powiązano z uszkodzeniami oksydacyjnymi w różnych chorobach, m.innadciśnienie, Choroba Alzheimera, zwyrodnienie plamki żółtej, karcynogeneza przewodu pokarmowegoi miażdżyca [15–17]. Co ważne, chociaż leczenie przeciwutleniające przewiduje korzyści, przeciwutleniacze, takie jak witamina C i E, okazały się stosunkowo nieskutecznymi supresorami uszkodzeń oksydacyjnych iperoksydacja lipidów[18, 19]. Potencjalnymi przyczynami rozczarowujących wyników tych terapii jest konieczność stosowania wysokich dawek przeciwutleniaczy w celu zahamowania peroksydacji lipidów oraz fakt, że reaktywne formy tlenu (ROS) odgrywają kluczową rolę w wielu szlakach sygnalizacji komórkowej w normalnej fizjologii, w tym w ochronie przed infekcjami bakteryjnymi. W niedawnym badaniu wykorzystano drobnocząsteczkowe zmiatacze, które selektywnie reagują z formami dikarbonylowymi lipidów, nie zmieniając w ten sposób poziomów ROS, zapobiegając w ten sposób modyfikowaniu makrocząsteczek komórkowych przez reaktywne dikarbonylki lipidowe i bez zakłócania normalnej sygnalizacji i funkcji ROS [17]. W badaniu wykorzystano 2-hydroksybenzyloaminę (2-HOBA), która szybko reaguje z dikarbonylami lipidów, takimi jak IsoLG i MDA. 2-Leczenie HOBA znacząco osłabiło miażdżycę u myszy Ldlr−/− z hipercholesterolemią poprzez hamowanie kilku szlaków proaterogennych. 2-HOBA hamuje śmierć komórek i tworzenie rdzenia martwiczego w zmianach chorobowych, prowadząc do tworzenia bardziej stabilnych płytek, co znajduje odzwierciedlenie w większej zawartości kolagenu i zwiększonej grubości osłonki włóknistej. Zgodnie z korzystnym wpływem 2-HOBA na miażdżycę, zawartość adduktów IsoLG i MDA w zmianach miażdżycowych była znacznie zmniejszona u myszy leczonych w porównaniu z myszami kontrolnymi, co odzwierciedla wychwytywanie reaktywnych dikarbonyli. Zarówno lipoproteina o małej gęstości (LDL), jak i lipoproteina o dużej gęstości (HDL) zawierały mniej MDA. Badanie wykazało również, że 2-leczenie HOBA sprzyja skuteczniejszemu funkcjonowaniu HDL w zmniejszaniu zapasów cholesterolu w makrofagach. Co ciekawe, HDL u ludzi z ciężką hipercholesterolemią rodzinną (FH), u których występuje duże ryzyko wczesnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, zawierał zwiększoną ilość adduktów MDA w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Co więcej, HDL u pacjentów z FH był wyjątkowo nieskuteczny w zmniejszaniu zapasów cholesterolu w makrofagach. Te obserwacje na modelach zwierzęcych i na ludziach potwierdzają możliwość, że reaktywne wychwytywanie dikarbonylu stanowi nowe podejście terapeutyczne w przypadku miażdżycowych chorób układu krążenia. Szczególnie interesujące jest możliwe zastosowanie tych małocząsteczkowych zmiataczy w leczeniu przewlekłego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia i stresu oksydacyjnego, np.przewlekłą chorobę nerek. 

IsoLG w komórkach odpornościowych stymuluje cytokiny, które promująDysfunkcja naczyniowa—Dysfunkcja naczyniowaa usztywnienie towarzyszy wielu patologiom, w tym nadciśnieniu, miażdżycy, starzeniu się, otyłości i cukrzycy [20–22]. Nadmierna produkcja ROS jest częstą cechą uszkodzenia i dysfunkcji naczyń. Badania przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wskazują, że wytwarzanie ROS jest odpowiedzialne za zwłóknienie wielu tkanek i narządów, w tym naczyń krwionośnych, nerek i płuc [23, 24]. W nadciśnieniu w komórkach dendrytycznych prezentujących antygen (DC) rozwija się zależny od oksydazy NADPH wzrost tworzenia ponadtlenków, co prowadzi do białek modyfikowanych IsoLG. Te białka addycyjne z IsoLG działają jak neoantygeny, które są następnie prezentowane komórkom T, promując różnicowanie naiwnych komórek T w komórki wytwarzające IL17-A [16, 25–28]. Badanie przeprowadzone przez Wu i in. odkryli, że przewlekły stres oksydacyjny prowadzi do akumulacji białek addycyjnych z IsoLG w DC i sprzyja aktywacji, polaryzacji i proliferacji komórek T [29]. Komórki odpornościowe naciekają przydankę i tłuszcz okołonaczyniowy, aktywując limfocyty T w celu uwolnienia prozapalnych cytokin IL-17A, TNF- i IFN- [26, 27]. Produkcja IFN leży u podstaw zwłóknienia nerek, tętnic i serca związanego z nadciśnieniem [28]. Obecność adduktów IsoLG i limfocytów T w aortach człowieka została istotnie skorelowana ze zwłóknieniem aorty [29]. Uwalnianie cytokin przez aktywowane limfocyty T w przestrzeni okołonaczyniowej sprzyja odkładaniu się kolagenu i sztywnieniu aorty, co zwiększa prędkość fali tętna i ostatecznie kończy się zapaleniem naczyń, zwłóknieniem i dysfunkcją. Modyfikacja białek własnych przez IsoLG może być potencjalnym mechanizmem łączącym stres oksydacyjny z aktywacją immunologiczną i może dostarczyć wglądu w to, w jaki sposób stres oksydacyjny prowadzi do zapalenia i uszkodzenia naczyń

Rola układu limfatycznego wRozwój i progresja CVDUkład limfatyczny składa się z naczyń limfatycznych, węzłów chłonnych i narządów limfatycznych; układ limfatyczny odgrywa kluczową rolę w regulacji odporności, wchłanianiu tłuszczu i homeostazie płynów tkankowych. Od wczesnych stadiów embrionalnych aż do dorosłości układ limfatyczny jest ściśle powiązany z układem sercowo-naczyniowym. W ciągu 5–6 tygodni rozwoju u ludzi z tkanki żylnej powstaje prymitywny splot naczyń limfatycznych. Po urodzeniu te naczynia włosowate nadal rozwijają się w dojrzałą sieć wysoce przepuszczalnych, ślepo zakończonych naczyń, które odprowadzają płyn śródmiąższowy, makrocząsteczki i komórki odpornościowe, zwane zbiorczo limfą, do większych naczyń zbiorczych. Naczynia te są znacznie mniej przepuszczalne, mają zastawki jednokierunkowe i są owinięte warstwami mięśni gładkich, które pompują limfę w kierunku węzłów chłonnych. Tutaj limfa jest filtrowana, a obce cząstki są wychwytywane przez komórki prezentujące antygen w celu zapoczątkowania specyficznych odpowiedzi immunologicznych. Pozostały płyn i makrocząsteczki transportowane są następnie przez przewód piersiowy i żyłą podobojczykową z powrotem do krążenia ogólnego [30]. Historycznie rzecz biorąc, układ limfatyczny był niedostatecznie zbadany, częściowo ze względu na wyzwania techniczne związane z wizualizacją przezroczystych naczyń. Jednak w wyniku postępu w odkrywaniu markerów genetycznych jest obecnie oczywiste, że układ limfatyczny odgrywa kluczową rolę w regulowaniu prawidłowej fizjologii układu narządów i, co ważne, może przyczyniać się do postępu wielu chorób, jeśli jest uszkodzony.

Usługa pomocnicza:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop