Wgląd w patogenezę chorób neurodegeneracyjnych: skupienie się na dysfunkcji mitochondriów i stresie oksydacyjnym, część 5

7.2. Zwalczanie stresu oksydacyjnego i dysfunkcji mitochondriów w chorobie Parkinsona

Obecnie przepisywane leki na PD to lewodopa z 1-inhibitorami dekarboksylazy aminokwasowej, agonistami dopaminy (pramipeksol, ropinirol, rotygotyna), inhibitorami MAO-B (selegilina, rasagilina), inhibitorami katecholo-O-metylotransferazy (entakapon) i lekami antycholinergicznymi [415], podczas gdy przypadki oporne na leczenie mogą być poddawane zabiegom chirurgicznym głębokiej stymulacji mózgu.

Katechol jest silnym neuroprzekaźnikiem, który promuje przekazywanie sygnałów nerwowych, co odgrywa istotną rolę w funkcjach poznawczych człowieka, takich jak pamięć, uczenie się i myślenie. Wiele badań wykazało, że katechola i pamięć są ze sobą ściśle powiązane.

Według badań katechol występuje głównie w korze mózgowej, hipokampie i zakręcie obręczy ludzkiego mózgu, które stanowią podstawowe obszary ludzkiego poznania. Dlatego brak i niedobór katecholi doprowadzi do spadku zdolności poznawczych i pamięci ludzi.

Ponadto katechol może również sprzyjać tworzeniu i przechowywaniu pamięci długotrwałej, co może pomóc nam lepiej zapamiętywać treści, doświadczenia i uczucia związane z nauką, pogłębiając w ten sposób nasze zrozumienie świata, poprawiając zdolność myślenia i kreatywność oraz promując sukces w nauce. nasze kariery i życie.

Ponadto niektóre badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że katechol nie tylko ma znaczący wpływ na funkcjonowanie pamięci człowieka, ale może również pomóc ludziom zapobiegać i leczyć niektóre choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona. Dlatego powinniśmy jeść więcej produktów bogatych w katechole, takich jak herbata, kakao, rodzynki itp., a także utrzymywać dobre nawyki życiowe i nawyki żywieniowe, aby chronić nasz mózg i promować zdolności poznawcze i pamięć.

Podsumowując, katechole i pamięć są ze sobą nierozerwalnie powiązane. Powinniśmy zachować optymistyczne nastawienie i aktywnie poszukiwać sposobów na poprawę samopoznania i pamięci, co może nie tylko pomóc nam lepiej stawić czoła wyzwaniom życiowym, ale także pomóc chronić nasze zdrowie psychiczne i fizyczne. Widać, że musimy poprawić naszą pamięć. Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Chociaż żadne z tych podejść jest pomocne w łagodzeniu objawów, żadne z tych podejść nie zakłóca procesu neurodegeneracyjnego, w związku z czym pojawiły się pewne obawy dotyczące przyspieszonej neurodegeneracji spowodowanej metabolizmem lewodopy i późniejszego wzrostu stresu oksydacyjnego [416].

Ostatnie osiągnięcia w leczeniu choroby Parkinsona skupiają się na [417]immunoterapii ograniczającej namnażanie -synukleiny, czynnikach neurotroficznych, takich jak GDNF (czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego), terapiach regeneracyjnych wykorzystujących podejścia komórkowe i genetyczne w celu zastąpienia funkcji utraconych komórek neurony dopaminergiczne, przywracając równowagę między neuroprzekaźnikami poprzez celowanie w neurotransmisję niedopaminergiczną, zakłócanie odpowiedzi neurozapalnej lub poprawę stereotaktycznego leczenia chirurgicznego.

Jeśli chodzi o wspieranie/poprawianie funkcji mitochondriów i zwalczanie stresu oksydacyjnego, dotychczasowe badania kliniczne i ich wnioski opisano poniżej. Kreatyna działa jako przeciwutleniacz i poprawia funkcję mitochondriów [418].

Chociaż badanie pilotażowe zgłoszone w 2006 roku nie wykazało żadnej poprawy wyników w skali UPDRS u pacjentów z PD po stosowaniu 2–4 g kreatyny dziennie przez 2 lata [419], kolejne wieloośrodkowe, podwójnie ślepe badanie pilotażowe fazy 2 dotyczące minocykliny i kreatyny przeprowadzono u 195 pacjentów z wcześnie nieleczoną chorobą Parkinsona w celu sprawdzenia skuteczności w spowalnianiu postępu choroby (National Institute for Neurology Disorders and Stroke Parkinson's Disease Neuroprotection Trial, NCT00063193) i przyniosło obiecujące wyniki [420], a następnie przeprowadzono większe badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych badanie kontrolowane placebo (NET-PD LS-1, NCT00449865), do którego włączono 1741 uczestników, którym podawano 10 kreatyny dziennie przez 5 lat, które nie wykazało poprawy wyników klinicznych [421].

Witaminę E oceniano także w kilku badaniach, z mieszanymi wynikami. Po tym, jak badanie populacyjne wykazało negatywny związek między spożyciem witaminy E a występowaniem PD [422], podobne późniejsze badania nie potwierdziły zmniejszonego ryzyka PD związanego ze stosowaniem przeciwutleniaczy w diecie [423].

W pilotażowym, otwartym badaniu oceniano skuteczność tokoferolu w spowalnianiu postępu choroby i stwierdzono, że witamina E może opóźnić konieczność leczenia lewodopą o 2,5 roku [424], czemu zaprzeczają ustalenia kolejnego wieloośrodkowego, randomizowanego badania kontrolowanego placebo (DATATOP) przeprowadzono na 800 pacjentach w celu oceny wpływu selegiliny i/lub tokoferolu w porównaniu z placebo na wystąpienie niepełnosprawności powodującej potrzebę leczenia lewodopą [425] i które wykazały korzystne działanie selegiliny, ale nie tokoferolu.

Obecnie w Singapurze do pilotażowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego i kontrolowanego placebo badania fazy II (NCT04491383) rekrutuje się 100 uczestników w celu oceny skuteczności tokotrienoli w opóźnianiu niepełnosprawności ruchowej w chorobie Parkinsona [394].

Ponieważ stwierdzono zmniejszoną aktywność kompleksu I w PD, rozsądnym podejściem wydawał się koenzym Q10, przeciwutleniacz i akceptor elektronów dla kompleksów I i II. Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo, do którego włączono 80 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnym stadium, wykazało, że 300–1200 mg koenzymu Q10 dziennie może znacząco zmniejszyć niepełnosprawność w sposób zależny od dawki [426].

Jednakże w dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w którym wzięło udział 600 uczestników (QE3, NCT00740714) nie wykazano korzyści klinicznych w przypadku stosowania koenzymu Q10 w dawce 1200 lub 2400 mg dziennie [427]. Aby przezwyciężyć zmniejszoną przepuszczalność BBB koenzymu Q10, podawano go w nanozdyspergowanym roztworze w dawkach 300 mg (co odpowiada 1200 mg koenzymu Q10)/dzień 132 uczestnikom badania klinicznego fazy 3 (NCT00180037), które również wykazało zerową wyniki [428].

Ukierunkowany na amitochondria syntetyczny analog koenzymu Q10, MitoQ, ma ładunki dodatnie i właściwości lipofilowe, dzięki czemu może łatwo przenikać przez BBB i gromadzić się w mitochondriach.

Jednakże nie udało mu się również zmienić przebiegu choroby w badaniu klinicznym II fazy, w którym wzięło udział 128 uczestników (NCT00329056) [429]. Glutation to endogenna cząsteczka przeciwutleniająca, którą przetestowano w kilku badaniach klinicznych.

Chociaż wykazano, że dożylne podawanie zredukowanego glutationu w dawce 1200 mg/dzień znacząco zmniejsza niepełnosprawność [430], późniejsze badanie z podaniem 700 mg glutationu/dzień również dożylnie nie potwierdziło tych wyników [431].

Po badaniu fazy I dotyczącym bezpieczeństwa (NCT01398748) podawany donosowo glutation badano w badaniu fazy IIb z udziałem 45 uczestników trwającym 12 tygodni pod kątem wpływu na progresję choroby ((in) GSH,NCT02424708), ale nie uzyskano wyników [432].

Badania z innymi przeciwutleniaczami dietetycznymi są fazą przedkliniczną, ale biorąc pod uwagę słabą penetrację tych związków przez BBB [433], jest mało prawdopodobne, że odniosą one sukces w warunkach klinicznych.

Melatonina, jako amfifilowa, może przenikać przez BBB i wykazywać działanie przeciwutleniające w ośrodkowym układzie nerwowym. Po obiecujących wynikach na modelach zwierzęcych, w małym badaniu z udziałem 18 pacjentów z chorobą Parkinsona oceniono wpływ dawki 3 mg melatoniny dziennie przez 4 tygodnie na sprawność motoryczną i jakość snu.

Zaburzenia snu są częstymi dolegliwościami w chorobie Parkinsona i mogą zwiastować bardziej agresywny przebieg oraz szybszy postęp w kierunku pogorszenia funkcji poznawczych [434]. Badanie wykazało, że melatonina poprawiała subiektywną jakość snu, ale nie miała wpływu na wydajność motoryczną [435].

Biorąc pod uwagę wysoki poziom żelaza w neuronach czarnucha i udział żelaza w wytwarzaniu ROS, skuteczność chelatorów żelaza oceniono najpierw w badaniu pilotażowym z udziałem 22 uczestników (DeferipronPD, NCT01539837) i wykazano nieistotną poprawę motoryczną [436], po której nastąpiła badanie fazy 2/3 z udziałem 37 pacjentów w grupie otrzymującej substancję czynną i 40 w grupie placebo (FAIR PARK-I, NCT00943748), które wykazało redukcję żelaza w substancji czynnej oraz poprawę motoryczną [437].

Obecnie przedłużone badanie kliniczne, w którym uczestniczy 372 uczestników (FAIR PARK-II, NCT02655315), jest aktywne, ale nie prowadzi rekrutacji [394].

Inne środki, takie jak agoniści koaktywatora PPAR-1 (PGC-1 ), wzmacniacze Nrf2 lub naturalne związki przeciwutleniające są dopiero w fazie przedklinicznej [415] z wyjątkiem pioglitazonu, agonisty koaktywatora PPAR-1, który podawany w dawkach 15–45 mg/dobę 210 pacjentom z PD (NCT01280123) nie wykazał znaczących korzyści motorycznych [438].

7.3. Celowanie w stres oksydacyjny i mitochondria w ALS

Przez lata jedyną zatwierdzoną metodą leczenia ALS był riluzol, antagonista glutaminianu, który zakłóca ekscytotoksyczną śmierć neuronów [439]. Na podstawie wyników kilku badań oceniających działanie edarawonu (3-metylo-1-fenylu{{ 3}}pirazolina-5-on lub MCI-186), w 2017 r. FDA zatwierdziła tę cząsteczkę do stosowania w leczeniu ALS [440].

Edaravone działa jako zmiatacz wolnych rodników rodników hydroksylowych i nadtlenkowych, nadtlenku wodoru i nadtlenoazotynu [441] oraz aktywuje szlak sygnałowy Nrf2/HO-1, chroniąc komórki przed apoptozą [440], zapewniając w ten sposób skromne korzyści kliniczne .Melatonina, endogenna cząsteczka zaangażowana w regulację cyklu snu i czuwania, wykazuje także właściwości przeciwutleniające [442].

U pacjentów z ALS spowalnia postęp upośledzenia motorycznego [443]. Jednakże obecnie nie prowadzi się żadnych badań klinicznych dotyczących melatoniny w leczeniu ALS [394]. Kwas alfa-liponowy jest zmiataczem rodników hydroksylowych i indukuje szlak ERK/PI3K/Aktpathway, regulując w ten sposób ekspresję genów antyoksydacyjnych.

Jego bezpieczeństwo i skuteczność w leczeniu ALS są obecnie badane i porównywane z riluzolem w badaniu Explore NeuroprotectiveEffect of Lipoic Acid in Amyothromic lateral Sclerosis (NCT04518540) prowadzonym przez Wydział Medyczny Uniwersytetu Zhejiang [394].

Leki dopaminergiczne, takie jak pramipeksol, zmniejszają stres oksydacyjny [444] i ekscytotoksyczność glutaminianu [445]. Bezpieczeństwo i skuteczność dekspramipeksolu oceniano w kilku badaniach klinicznych fazy 1, 2 i 3.

Jak dotąd opublikowane wyniki randomizowanego, wieloośrodkowego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, do którego włączono 942 uczestników (EMPOWER, NCT 01281189), wykazały dobry profil bezpieczeństwa, ale nieistotną skuteczność ramienia terapeutycznego w porównaniu z placebo [446]. pomimo obiecujących wyników randomizowanego badania II fazy z podwójnie ślepą próbą dotyczącego bezpieczeństwa i tolerancji (NCT00647296) [447].

Nadal oczekuje się na wyniki fazy rozszerzenia, NCT01622088 [394]. Inny lek obecnie stosowany w leczeniu PD, rasagilina, inhibitor monoaminooksydazy B, wykazuje również działanie przeciwutleniające i przeciwapoptotyczne, co czyni go potencjalną opcją terapeutyczną w ALS.

Jego bezpieczeństwo i skuteczność oceniano w dwóch badaniach fazy 2, jednym otwartym badaniu z udziałem 36 uczestników (NCT01232738), które nie wykazało poprawy przebiegu klinicznego, ale sugerowało zmniejszoną apoptozę [448] oraz drugim badaniu fazy 2, podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (NCT017866030) oceniający skuteczność, który po 12 miesiącach leczenia wykazał zerowe wyniki [449].

W kilku badaniach przetestowano także przeciwutleniacze dietetyczne i przeciwutleniające suplementy diety. W badaniu fazy 2 z dużymi dawkami koenzymu Q10 w ALS (NCT00243932) stwierdzono, że nie ma wystarczających dowodów uzasadniających badanie fazy 3 [450], natomiast NCT02588807, badanie fazy 1 z suplementami diety w leczeniu pacjentów z ALS, zostało zawieszone [394].

Jednakże dwa dalsze badania, zaplanowane, ale jeszcze nie wdrożone, ocenią bezpieczeństwo i skuteczność koenzymu Q10 z witaminą E, N-acetylocysteiną i L-cysteiną (MICABO-ALS, NCT04244630) oraz liposomami polifenoli, resweratrolu i kurkuminy (NCT04654689 ) u pacjentów z ALS.

8. Uwagi końcowe

Z powtarzających się niepowodzeń leków ukierunkowanych na dysfunkcję mitochondriów i stres oksydacyjny w chorobach neurodegeneracyjnych wynika, że ​​rozpoczęcie tych interwencji do czasu postawienia diagnozy klinicznej jest prawdopodobnie za późno.

Ze względu na odporność mózgu na urazy, opisane kaskady i pętle patogenetyczne są już w pełni rozwinięte, a znaczna utrata neuronów nastąpiła już wtedy, gdy objawy kliniczne umożliwiają postawienie diagnozy. Badania genetyczne w kierunku rodzinnych chorób neurodegeneracyjnych mogłyby umożliwić rozpoczęcie tych terapii na etapie przedklinicznym.

Ponieważ obecnych systemów opieki zdrowotnej nie stać na szeroko zakrojone i inwazyjne badania ogółu populacji, promowanie zdrowego stylu życia, obejmujące duże spożycie przeciwutleniaczy w diecie i unikanie utleniaczy egzogennych, mogłoby opóźnić wystąpienie chorób neurodegeneracyjnych.

Mamy nadzieję, że trwające badania pozwolą dostarczyć skuteczniejsze, multimodalne cząsteczki zakłócające patogenezę tych chorób, które ze względu na starzenie się populacji stanowią zagrożenie globalne.

Finansowanie: Badanie to nie otrzymało finansowania zewnętrznego.

Podziękowania: Autor pragnie podziękować José L. Quilesowi za redakcję tego interesującego zbioru tematycznego, a także dwóm anonimowym recenzentom za docenienie tej recenzji.

Konflikt interesów: Autor nie deklaruje konfliktu interesów.

Referencje

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Dysfunkcja mitochondriów i stres oksydacyjny w starzeniu się i chorobach neurodegeneracyjnych. W postępach w badaniach nad demencją; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., wyd.; Springer: Wiedeń, Austria, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Szlaki molekularne i komórkowe przyczyniające się do starzenia się mózgu. Zachowaj się. Funkcja mózgu. 2021, 17, 6. [Odn.Krzyż]

3. Huffman, KJ Rozwijająca się, starzejąca się kora nowa: jak genetyka i epigenetyka wpływają na wczesne wzorce rozwojowe i zmiany związane z wiekiem. Przód. Geneta. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Spożycie kalorii i starzenie się: mechanizmy u gryzoni i badanie na naczelnych innych niż ludzie. Toxicol. Nauka. 1999, 52, 35–40. [Odniesienie]

5. Błaszczyk, JW Zanik metabolizmu energetycznego w procesie starzenia się mózgu – patogeneza chorób neurodegeneracyjnych. Metabolity 2020, 10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Metabolizm mózgu w zdrowiu, starzeniu się i neurodegeneracji. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [Odniesienie]

7. Kmiec, Z. Centralna regulacja spożycia pokarmu w okresie starzenia. J. Physiol. Farmakol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Centralne funkcje układu oreksynergicznego. Neurologia. Byk. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Neuronalna regulacja homeostazy energetycznej: poza podwzgórzem i żywieniem. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Podwzgórzowa kontrola snu w procesie starzenia. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [Odniesienie]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. Systematyczny przegląd literatury dotyczącej zaburzeń snu i czuwania w chorobie Parkinsona w latach 2005–2015. Sleep Med. Obj. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12.Brzecka, A.; Leszek J.; Ashraf, dyrektor generalny; Ejma, M.; Ávila-Rodriguez, MF; Yarla, Nowa Południowa; Tarasow, VV; Chubarew, VN; Samsonova, AN;Barreto, GE; i in. Zaburzenia snu związane z chorobą Alzheimera: perspektywa. Przód. Neurologia. 2018, 12, 330. [Odn.Krzyż]

For more information:1950477648nn@gmail.com