Wgląd w patogenezę chorób neurodegeneracyjnych: skupienie się na dysfunkcji mitochondriów i stresie oksydacyjnym, część 4

Innym powszechnie opisywanym aspektem PD jest upośledzona dynamika mitochondriów i zmieniona morfologia mitochondriów, z mitochondriami wydłużonymi lub fragmentarycznymi [334,335].

Choroba Parkinsona jest chorobą neurologiczną, która może wpływać na codzienne życie pacjentów. Choroba wpływa na aktywność mięśni i zdolność poruszania się, powodując u pacjentów sztywność i drżenie mięśni. Chociaż skutki choroby są dla większości ludzi przerażające, ostatnie badania wykazały, że nie ma istotnego związku między chorobą Parkinsona a pamięcią, co jest pozytywną wiadomością.

Podobnie jak wiele innych chorób neurologicznych, pacjenci z chorobą Parkinsona mogą doświadczać problemów poznawczych. Problemy te zwykle ograniczają się do możliwości wykonywania różnych zadań poznawczych. Jednakże badania wykazały, że większość pacjentów z chorobą Parkinsona nadal zachowuje wspomnienia długoterminowe, zwłaszcza dotyczące rzeczy z wcześniejszych lat. Ponadto w jednym badaniu czas reakcji i wydajność pacjentów z chorobą Parkinsona w zakresie uwagi i wykonywania zadań nie wykazały żadnych znaczących różnic.

Dlatego też, mimo że pacjenci z chorobą Parkinsona mogą doświadczać pewnych problemów z pamięcią, nadal mogą dobrze reagować, co jest niezbędne w ich codziennym życiu. Sugeruje to, że pacjenci z chorobą Parkinsona mogą wzmocnić swoją pamięć poprzez serię stymulacji poznawczej i treningów, które pomogą im lepiej dostosować się do prawdziwego życia.

Ogólnie rzecz biorąc, chociaż choroba Parkinsona jest straszna, niekoniecznie prowadzi do długotrwałego spadku zdolności poznawczych. Badania wykazały, że pamięć i uwaga większości pacjentów pozostają na normalnym poziomie. Dlatego pacjenci z chorobą Parkinsona nie muszą zbytnio martwić się problemami z pamięcią i mogą nadal aktywnie wchodzić w interakcje z ludźmi i rzeczami wokół nich, aby w jak największym stopniu przystosować się i poprawić swoje życie. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche to tradycyjna medycyna chińska o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche wynika z różnych zawartych w nim składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą na wiele sposobów promować zdrowie mózgu.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Upośledzona fuzja mitochondriów, prawdopodobnie związana ze zmniejszonym poziomem krótkiej formy Opa1 opisanej w próbkach mózgu pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona [336], przyczynia się do zwyrodnienia neuronów dopaminergicznych czarnucha, podobnie jak interakcja zmutowanego LRRK2 z Drp1, która promuje rozszczepienie mitochondriów [336]. 337].

-synukleina może również wiązać się z OMM i zmniejszać szybkość fuzji mitochondriów [338], co wraz ze wzrostem poziomów Mfn1 i Mfn2 sprzyja fragmentacji i skracaniu mitochondriów [339].

Ponadto zmutowany LRRK2 wpływa na transport mitochondriów, zakłócając usuwanie MIRO1, co skutkuje akumulacją MIRO1, która wiąże dyneinę i kinezynę (motory mikrotubul) z mitochondriami [340].

Interesującym odkryciem jest potrzeba zakwaszenia pęcherzyków synaptycznych w celu prawidłowego załadowania dopaminy do tych pęcherzyków [341], co jest zadaniem wykonywanym przez wakuolarne ATPazy, które wymaga odpowiedniego poziomu ATP [330].

W związku z tym w warunkach niedoboru energii dopamina jest nieprawidłowo pakowana do pęcherzyków synaptycznych, a jej poziom w cytoplazmie wzrasta, tworząc warunki do jej autoutleniania [342].

6.3. Stres oksydacyjny w stwardnieniu zanikowym bocznym

ALS jest trzecią po AD i PD najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną [16], występującą zarówno sporadycznie (90–95% przypadków), jak i jako choroba dziedziczna, spowodowana mutacjami genetycznymi.

Opisano wiele mutacji prowadzących do rodzinnych przypadków ALS, najczęstsze to mutacje w SOD1, FUS (fuzja w mięsaku/translokacja w liposarcomie lub heterogennej jądrowej rybonukleoproteinie P2), C9orf72 (otwarta ramka odczytu 72 chromosomu 9) i TARDP (DNA odpowiedzi transaktywnej wiążące białko 43) [343, 344], którego badanie może pomóc w identyfikacji patofizjologicznych mechanizmów choroby.

Zmniejszony metabolizm glukozy ze zmniejszonym wytwarzaniem ATP odnotowano w korze mózgowej myszy SOD1G93A przed pojawieniem się obrazu klinicznego ALS, podczas gdy rdzeń kręgowy wykazywał te nieprawidłowości dopiero w późniejszych stadiach [345].

Podobne nieprawidłowości zaobserwowano również u ludzi [346], prawdopodobnie związane ze zmniejszeniem poziomu dwóch kluczowych enzymów w glikolizie, PGK (kinazy fosfoglicerynianowej) i PGM2L1 (fosfoglukomutazy-2-podobnej do 1) [347].

Wydaje się, że to zaburzenie metaboliczne nie wpływa na sąsiednie astrocyty [348]. W odpowiedzi neurony zwiększają poziom glikolizy [349] kosztem narastającego stresu oksydacyjnego lub mogą zwrócić się w stronę alternatywnych źródeł energii, takich jak ciała ketonowe [350].

Beta-hydroksymaślan ułatwia utlenianie NADH i zwiększa stosunek NAD+/NADH, hamując w ten sposób mitochondrialną produkcję ROS [351] i aktywując SIRT1 i SIRT3 [31].

SIRT1 poprzez deacetylację zmienia aktywność kompleksu PGC-1 (koaktywator receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów 1-)/ERR- (receptor związany z estrogenem), odgrywając ważną rolę w regulacji biogenezy mitochondriów [350,352]. Zaburzona obsługa wapnia w komórkach to kolejna cecha opisana w neuronach ruchowych pacjentów z ALS, a także w modelach in vitro i in vivo wyrażających zmutowany SOD1 [353].

Po aktywacji AMPA przywracanie fizjologicznego stężenia wapnia jest opóźnione w neuronach ruchowych modeli ALS [354], czyniąc je podatnymi na ekscytotoksyczność indukowaną Ca2+- [355]. Ponadto analiza neuronów ruchowych pacjentów z mutacjami TDP-43 wykazała zwiększoną ekspresję receptorów AMPA i NMDA oraz brak równowagi pomiędzy MICU1 i MICU2, prowadzący do zmniejszonego wychwytu wapnia przez mitochondria [356].

Stwierdzono również niedobory kontroli jakości mitochondriów, z nieprawidłowo spuchniętymi i wakuolizowanymi organellami rozmieszczonymi głównie w ciele komórkowym i proksymalnym aksonie neuronów ruchowych [357]. Zwykle mitochondrialne receptory mitofagiczne OPTN i NDP52 celują w mitochondria poprzez ich domenę wiążącą ubikwitynę i rekrutują autofagosomy [358].

U pacjentów z ALS stwierdzono mutacje OPTN i TBK1, kodujące kinazę zawierającą OPTN [359], prowadzące do upośledzenia mitofagii i gromadzenia uszkodzonych mitochondriów, co dodatkowo zmniejsza metabolizm glukozy i wytwarzanie ATP.

Nadmierne ROS aktywuje Drp1, co w konsekwencji powoduje zwiększone rozszczepienie mitochondriów, podczas gdy obniżone poziomy ATP powodują upośledzoną autofagię i zmniejszają degradację białek proteasomalnych, a następnie akumulację agregatów białkowych, co może wywołać stres ER [360].

Chociaż stres oksydacyjny może nie być czynnikiem wyzwalającym, prawdopodobnie zaostrza progresję ALS, a mitochondria w znacznym stopniu przyczyniają się do wytwarzania RFT.

Mutacja SOD1 zmniejsza powinowactwo Cu/ZnSOD do Zn, zmieniając jego właściwości przeciwutleniające [361] i powodując większe uszkodzenia DNA, prawdopodobnie z powodu utraty ochrony jądrowej [350]. Stosunek utleniacze/przeciwutleniacze jest dodatkowo zmieniany przez obniżony poziom GSH stwierdzany w korze ruchowej pacjentów z ALS w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami [362].

Zmieniona homeostaza wapnia prowadzi do dysfunkcji mitochondriów i aktywacji wewnętrznych (poprzez mitochondrialne uwalnianie sygnałów śmierci) lub zewnętrznych (poprzez specyficzne ligandy wiążące się z receptorami śmierci, takimi jak Fas lub DR6-receptor śmierci 6) szlaków apoptozy [363 ]

Neurony ruchowe w dotkniętych obszarach pacjentów z ALS wykazują podwyższony poziom p53 [364], prawdopodobnie spowodowany zmniejszoną degradacją proteasomalną p53 [365], co prowadzi do zmniejszenia Bcl-2 i wzrostu Bax, Fas i kaspaz 8 i 3 [366].

Ponadto aktywowane są astrocyty i mikroglej, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego i dodatkowego wytwarzania ROS. Hodowle astrogleju szczurów wystawione na działanie płynu mózgowo-rdzeniowego od pacjentów z ALS wykazały zwiększone uwalnianie cytokin zapalnych IL-6 i TNF, zmniejszoną cytokinę przeciwzapalną IL10, zwiększone wytwarzanie cyklooksygenazy-2 i prostaglandyny E2 oraz regulację w dół czynników troficznych, takich jak GDNF ( czynnik neurotroficzny pochodzący z komórek glejowych) lub VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) [367].

Co więcej, astrocyty pacjentów z ALS uwalniają czynniki neurotoksyczne, które mogą uszkadzać neurony ruchowe poprzez mechanizm zależny od Baxa [368] i proliferują, otaczając degenerujące się neurony ruchowe i wytwarzając cząsteczki hamujące odnowę aksonów [369].

Aktywowane mikrogleje są również toksyczne dla neuronów ruchowych. Podczas badania skutków mutacji TDP43 aktywacja mikrogleju doprowadziła do powstania kaskady zależnej od inflammasomu pasma NF-κ NLRP3 (domena pirynowa rodziny NLR zawierająca 3), która uszkadzała neurony ruchowe, podczas gdy w przypadku braku mikrogleju neurony ruchowe były w stanie przetrwać [370].

Co więcej, blokowanie szlaku sygnałowego NF-κB w mikrogleju uratowało neurony ruchowe w zwierzęcym modelu ALS [362]. Tabela 2 podsumowuje nieprawidłowe białka związane z trzema omawianymi chorobami neurodegeneracyjnymi i ich szkodliwy wpływ na funkcję mitochondriów.

7. Przełożenie wiedzy teoretycznej na terapię

7.1. Zwalczanie stresu oksydacyjnego i dysfunkcji mitochondriów w chorobie Alzheimera

Badania kliniczne dotyczące terapii modyfikujących przebieg choroby w większości zakończyły się niepowodzeniem, a leczenie AD okazało się jednym z najtrudniejszych obszarów współczesnej medycyny pomimo rosnącej częstości występowania i częstości występowania tej choroby [387].

Obecnie w leczeniu AD stosuje się sześć leków zatwierdzonych przez FDA, z których cztery (takryna, Donepezil, rywastygmina i galantamina) to inhibitory acetylocholinoesterazy, memantyna jest antagonistą NMDA, zaś bardzo kontrowersyjny niedawno zatwierdzony adukanumab jest lekiem działającym na receptory beta amyloidu. przeciwciało monoklonalne [388].

Z wyjątkiem ostatniej cząsteczki, żadna z nich nie modyfikuje choroby. Na długiej liście badań oznaczonych niejednoznacznymi wynikami lub niepowodzeniami wielokrotnie oceniano kilka cząsteczek przeciwutleniających.

Kurkumina może usuwać wolne rodniki (ROS lub reaktywne formy azotu) [389], hamować aktywność enzymów zaangażowanych w wytwarzanie wolnych rodników, takich jak cyklooksygenazy i oksydaza ksantynowa [390], modulować aktywność endogennych przeciwutleniaczy, takich jak peroksydaza glutationowa, katalaza i dysmutazy ponadtlenkowe [391], w celu zmniejszenia peroksydacji lipidów i zmniejszenia ekspresji NF-κB, ERK, indukowalnej syntazy tlenku azotu i cytokin zapalnych IL-1 i IL-6 [392].

Skuteczność 24-tygodniowej suplementacji kurkuminą w postępie choroby Alzheimera została oceniona z niejednoznacznymi wynikami w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu fazy 2, kontrolowanym placebo (NCT 00099710) [393], po którym przeprowadzono drugie badanie pilotażowe dotyczące kurkuminy i ekstraktów z miłorzębu japońskiego podawane przez 6 miesięcy (NCT00164749), którego wyniki nie zostały dotychczas opublikowane [394].

Inne aktywne badanie, NCT01811381, ma na celu ocenę skuteczności kurkuminy w połączeniu z pacjentami praktykującymi jogę z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi [394]. Wykazano, że resweratrol wzmacnia szlak PI3K/Akt i translokację jądrową Nrf2 [395], tłumiąc NF aktywację szlaku -κB i MAPK oraz w celu osłabienia uwalniania przez mikroglej TNF- i prozapalnej IL-1 [396].

Wyniki drugiego badania fazy 2, prowadzonego z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (NCT01504854) oceniającego wpływ suplementów resweratrolu na pacjentów z prawdopodobną chorobą Alzheimera, nie opublikowały jeszcze wyników [394]. NCT00678431 to kolejne zakończone badanie oceniające, czy suplementacja diety resweratrolem, glukozą i jabłczanem może spowolnić postęp choroby Alzheimera.

Według opublikowanych wyników różnice między grupą otrzymującą substancję czynną a grupą placebo nie były istotne statystycznie [397]. Trwające obecnie badanie I fazy rekrutacyjne (NCT02502253) oceni penetrację BBB i biodostępność ekstraktu z pestek winogron, a także jego skuteczność w łagodnych zaburzeniach poznawczych, stan przedcukrzycowy i cukrzycę typu 2 [394].

Jako przeciwutleniacz kwercetyna usuwa wolne rodniki [398], zwiększa aktywność enzymów przeciwutleniających, takich jak transferaza glutationowa, peroksydaza glutationowa, SOD, katalaza i tioredoksyna [398] oraz indukuje szlak Nrf2-ARE [399].

Badanie SToMP-AD (SenolyticTherapy to Modulate Progression of Alzheimer's Disease, NCT04063124) jest trwającym badaniem fazy I/II oceniającym dostępność biologiczną i bezpieczeństwo dazatynibu + kwercetyna u osób starszych z wczesnym stadium choroby Alzheimera, natomiast badanie ALSENLITE, NCT04785300 jest obecnie prowadzone przez zaproszonych uczestników fazy I/II próba oceniająca bezpieczeństwo i tolerancję kombinacji [394].

W zwierzęcych modelach AD sulforafan był w stanie modulować szlak Nrf2/ARE, hamować NFκB i zwiększać ekspresję neurotrofin [400]. Trwające randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo (NCT04213391) ma na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności sulforafanu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera [394].

W kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu pilotażowym (NCT00205179), w którym randomizowano 73 pacjentów, umiarkowane korzystne efekty poznawcze u pacjentów z AD uzyskano po podaniu innego suplementu diety o działaniu przeciwutleniającym, izoflawonu sojowego [401].

8-hydroksydaidzeina, związek ze sfermentowanej soi, wykazuje właściwości przeciwutleniające poprzez wygaszanie ROS, hamowanie uwalniania TNF- i IL-6 mikrogleju oraz zwiększanie poziomu przeciwutleniacza Nrf2 i szlaków przeciwzapalnych Akt/NF-κB [402].

Kwas chlorogenowy, główny związek kawy, był w stanie in vitro zmniejszyć wewnątrzkomórkową akumulację ROS, zatrzymać aktywację -sekretazy, BACE-1, czyli MAPK, i złagodzić wyczerpanie GSH [403]. W zwierzęcych modelach AD polifenole zawarte w kawie zmniejszały obciążenie płytkami amyloidowymi w hipokampie, łagodząc w ten sposób upośledzenie pamięci i dysfunkcje poznawcze [404].

CAFCA (NCT04570085) to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie zaplanowane przez Uniwersytet w Lille, którego celem jest ocena wpływu 30-tygodniowego leczenia kofeiną na funkcje poznawcze we wczesnych i umiarkowanych stadiach choroby Alzheimera [ 394].

Kwas liponowy jest cząsteczką o funkcjach przeciwzapalnych, zdolną do zmniejszania aktywności NF-κB in vitro w komórkach stymulowanych TNF- [405] i zdolną do recyklingu witamin C, E i glutationu [406].

W małym badaniu fazy I/II randomizowano 39 pacjentów z AD do grupy otrzymującej kwas liponowy, olej rybny lub placebo i oceniano częstość występowania zaburzeń funkcji poznawczych w ciągu 12 miesięcy, uzyskując obiecujące wyniki [407]; po nim przeprowadzono kolejne badanie fazy I/II, NCT01058941 , w którym wzięło udział 67 uczestników, obserwowanych przez 18 miesięcy, a wyniki badania nie zostały jeszcze opublikowane.

Przeprowadzono lub są w toku inne badania z przeciwutleniaczami. Na przykład badanie NCT00117403 było badaniem I fazy, w którym grupa aktywna przyjmowała kombinację witamin E i C, kwasu liponowego i koenzymu Q10 przez 4 miesiące. Chociaż analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wykazała redukcję markerów stresu oksydacyjnego, badacze przestrzegali przed szybszym pogorszeniem funkcji poznawczych [408].

W prospektywnym badaniu kohortowym z udziałem 4246 uczestników (PREADVISE, NCT00040378), prowadzonym przez 7–12 lat, stwierdzono, że ani witamina E, ani selen nie mogą wpływać na tempo pogorszenia funkcji poznawczych [409].

Co więcej, badanie III fazy porównujące dodatkowy efekt tokoferolu (TEAM-AD, NCT00235716) wykazało, że witamina E wykazała skromne korzyści w porównaniu z placebo w zakresie spowalniania pogorszenia funkcji poznawczych, ale nie zwiększała działania memantyny [410].

Trwa rekrutacja badania fazy 1, NCT04430517, który oceni wpływ doustnego przyjmowania 1000 mg rybozydu nikotynamidu przez 12 tygodni na stan redoks, poziom GSH i funkcję mitochondriów, a także na funkcje poznawcze u uczestników z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi w AD [394], podczas gdy Zarejestrowano badanie I fazy dotyczące suplementacji glicyną, alaniną i N-acetylocysteiną (glutation w chorobie Alzheimera, NCT04430517) przez 24 tygodnie, ale nie rozpoczęto jeszcze rekrutacji [394].

W badaniach przedklinicznych wykazano, że latrepirdyna zapobiega peroksydacji lipidów i hamuje otwieranie MPTP, a także bramkowanych napięciem kanałów jonów wapnia (Ca2+) w neuronach, chroniąc przed neurotoksycznością indukowaną przez A [411], a jednocześnie ma bardzo niski poziom acetylocholinoesterazy- działanie hamujące, w przeciwieństwie do innych leków przeciwhistaminowych.

W8-tygodniowym otwartym badaniu pilotażowym z udziałem 14 pacjentów z AD latrepirdyna wykazała korzyści kliniczne [411], co dało podstawę do randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania fazy 2, w którym stosowano 60 mg latrepirdyny doustnie przez 26 tygodni w 183 pacjentów z AD (NCT00377715), co potwierdziło pozytywny wpływ na funkcje poznawcze, zachowanie i funkcje ogólne [412].

Jednakże badanie CONNECTIONtrial (NCT00675623), badanie kliniczne III fazy dotyczące stosowania 60 mg latrepirdyny przez 6 miesięcy u 598 pacjentów, nie wykazało żadnego znaczącego działania leku w porównaniu z placebo [413], podobnie jak CONCERT (NCT00829374), badanie fazy 3 badanie kliniczne porównujące dwie dawki latrepirdyny z placebo u 1003 pacjentów.

Metaanaliza kilku badań z zastosowaniem latrepirdyny u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera wykazała, że ​​pomimo pewnego umiarkowanego korzystnego wpływu na zachowanie, funkcje poznawcze i stan funkcjonalny nie ulegają zmianie [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com