Powiązane i doskonale zrównoważone: morfologia siateczki śródplazmatycznej, dynamika, funkcja i choroby, część 2

2.2. Subdomeny strukturalne i funkcjonalne ER

Od czasu uzyskania pierwszych obrazów ER z mikroskopu elektronowego postawiono hipotezę o różnych domenach strukturalnych ER, które są odpowiedzialne za określone funkcje.

Związek między domenami strukturalnymi a pamięcią jest jednym z ważnych tematów w badaniu pamięci. Domeny strukturalne odnoszą się do obszarów mózgu odpowiedzialnych za różne funkcje, takie jak wizualne domeny strukturalne, słuchowe domeny strukturalne itp. Ponieważ różne domeny strukturalne odpowiadają różnym informacjom zmysłowym, metody ich przetwarzania i zasady przechowywania w mózgu są również różne, co będzie wpływają na tworzenie i utrzymywanie pamięci.

Badania wykazały, że informacje w różnych domenach strukturalnych są przechowywane w mózgu w określonym czasie, a następnie kodowane, przechowywane i odzyskiwane. Na przykład informacje słuchowe należy zapamiętać natychmiast, podczas gdy informacje wizualne można zapamiętać z opóźnieniem. Pokazuje to, że informacje w różnych domenach strukturalnych mają różną charakterystykę pamięci i wymagają różnych strategii pamięciowych do zapamiętania.

Ponadto istnieją interakcje pomiędzy różnymi domenami strukturalnymi. Badania pokazują, że informacje wizualne i słuchowe mogą się uzupełniać, poprawiając pamięć. Na przykład podczas uczenia się słowa obserwacja jego wyglądu i wymowy może być jednocześnie przechowywana w mózgu, co może zwiększyć ilość i jakość pamięci słowa.

Badania wykazały również, że emocje mogą wpływać na tworzenie i zatrzymywanie wspomnień. Domena struktury emocjonalnej i domena struktury pamięci w mózgu są ze sobą powiązane. Wzloty i upadki emocji będą miały wpływ na przekazywanie sygnałów i przetwarzanie informacji w mózgu, wpływając w ten sposób na tworzenie i utrzymywanie pamięci.

Dlatego, aby poprawić pamięć, musimy zrozumieć powiązania pomiędzy różnymi domenami strukturalnymi, przyjąć odpowiednie strategie pamięciowe, a także utrzymywać dobry stan emocjonalny. Poprzez aktywną naukę i styl życia możemy stale poprawiać nasze zdolności zapamiętywania oraz sprawiać, że nasz mózg jest zdrowszy i silniejszy. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

W latach pięćdziesiątych XX wieku George E. Palade zauważył, że arkusze ER są zwykle usiane rybosomami, co nazywa się szorstkim ER, podczas gdy kanaliki są w większości wolne od rybosomów i są gładkie [46,47]. Ta różnica w strukturze w różnych regionach sieci dała początek hipotezie o subdomenach funkcjonalnych ER. Od tego czasu podjęto znaczące prace w celu powiązania morfologii ER z jego funkcją.

2.2.1. Fabryka Białka i Kontrola Jakości

Najlepiej poznaną rolą ER jest synteza i wstawianie białek do błony ER lub światła ER, a dzieje się to głównie poprzez rybosomy łączące się z cytozolową powierzchnią ER, gdzie nowo zsyntetyzowany łańcuch polipeptydowy ulega translokacji przez translokon Sec61, jak omówiono w: to specjalne wydanie autorstwa Sickinga i in. [48].

InS. Cerevisiae, stwierdzono, że gęstość rybosomów w arkuszu jest znacznie większa niż gęstość rybosomów w kanalikach [49]. Ponieważ rybosomy przyłączają się do ER, umożliwiając translację białek wydzielanych lub związanych z błoną, wynik ten, wraz z wynikami badań mikroskopii elektronowej, takimi jak te przeprowadzone przez Palade'a [46,47], doprowadził do poglądu, że głównym miejscem biosyntezy białek są błony na ostrym dyżurze. Stosunkowo mała krzywizna błony i duża objętość światła arkuszy są optymalne zarówno dla wiązania rybosomów lub polirybosomów z dwuwarstwą, jak i dla dostępności białek opiekuńczych dla powstających peptydów potrzebnych do fałdowania i modyfikacji potranslacyjnych.

Zgodnie z koncepcją, że usiane rybosomami arkusze szorstkiego ER tworzą domenę funkcjonalną „fabryki białek”, komórki specjalizujące się w wydzielaniu białek, takie jak komórki wydzielnicze trzustki, mają większą proporcję arkuszy ER niż komórki wydzielające bardzo mało białek, np. jak komórki nabłonkowe i neurony [50]. Składniki translokonu wzbogacono także w arkusze [13].

Podsumowując, wyniki te zdecydowanie sugerują, że głównym miejscem biosyntezy białek w ER są arkusze. Nowo syntetyzowane białka błonowe i prześwitowe muszą prawidłowo się fałdować i być odpowiednio modyfikowane potranslacyjne, na przykład przez dodanie i późniejsze przycięcie łańcuchów glikanowych oraz utworzenie mostki dwusiarczkowe (omówione w [51,52]).

W procesie tym uczestniczy wiele białek opiekuńczych i enzymów rezydujących w ER, które działają sekwencyjnie, aby wspomagać i monitorować prawidłowe fałdowanie i stan glikozylacji w cyklu kalneksyna/kalretikulina. Wszelkie białka, które nie ulegają fałdowaniu, są rozpoznawane i usuwane z tego cyklu, w celu retrotranslokacji z ER i degradacji przez proteasom w procesie określanym jako degradacja związana z ER (ERAD) [51].

Ładunek nieprawidłowo sfałdowanych białek jest ściśle monitorowany, a jeśli nagromadzi się ich zbyt wiele, wyzwalana jest odpowiedź na niefałdowane białka (UPR), co prowadzi do zwiększenia ekspresji kluczowych białek rezydujących w ER wymaganych do zwijania białek w połączeniu z hamowaniem syntezy białek [53].

Chociaż białka biorące udział w fałdowaniu i addycji glikanu są wszechobecne w całym ER, istnieją dowody na to, że niektóre kluczowe białka w szlakach kontroli jakości i ERAD mogą skupiać się w wyspecjalizowanych strukturach zwanych przedziałem kontroli jakości pochodzącym z ER (ERQC), który jest zlokalizowany obok jądra [52]. Chociaż dokładna natura tego przedziału i sposób, w jaki jest on połączony z masową ER, pozostaje niejasna, jego lokalizacja zależy od dyneiny mikrotubulemotorycznej [54].

Co ciekawe, zaobserwowano, że długotrwały stres ER indukuje odwracalne tworzenie się okółków błon ER wolnych od rybosomów, które zawierały translokon Sec61 i kluczowy enzym sygnalizacyjny UPR, kinazę ER podobną do PKR (PERK), ale nie retikulony, CLIMP63 ani marker światła kalretikulina [55 ] Okółki utworzyły się ze struktur pęcherzykowych/rurkowych, które wyrastały z ER drogą COPII (patrz poniżej), a następnie zlały się i spłaszczyły. Różni się to znacząco od normalnych warunków, w których Sec61 jest wykluczony z pęcherzyków COPII.

Te okółki mogą ułatwiać dwa wyniki UPR: hamowanie translokacji białek poprzez segregację i inaktywację translokonów oraz aktywację PERK. Okręty przypominają zorganizowane gładkie ER (OSER), obserwowane wcześniej w przypadku nadekspresji niektórych białek ER, takich jak reduktaza HMG-CoA lub cytochrom b5 [56,57]. Kluczową kwestią, którą należy rozważyć w przyszłości, jest to, w jaki sposób whorls i OSER mają się do ERQC.

2.2.2. ERES: Kontrole eksportu

Prawidłowo sfałdowane białka światła i błony opuszczają ER w miejscach wyjścia ER (ERES), które są strukturalnie odrębnymi, pozbawionymi rybosomów punktami zlokalizowanymi w szorstkiej sieci ER.

Miejsca wyjścia składają się ze skupiska błon pęcherzykowo-cewkowych [58,59], ciągłych z błoną ER. W komórkach kręgowców ERES są rozproszone w całej sieci, a transfer białek z ER do aparatu Golgiego opiera się na transporcie zależnym od mikrotubul za pośrednictwem kompleksu białek motorycznych tedyneina/dynaktyna [60]. Same ERES podlegają ruchom o krótkim zasięgu na mikrotubulach [61].

Dwa kompleksy płaszcza białkowego, COPI i COPII, pomagają w tworzeniu i organizacji miejsc wyjścia, a także w transporcie białek. COPII tworzy rusztowanie deformujące membranę, reguluje wejście ładunku do ERES [62] i pozostaje zlokalizowane w ERES nawet po opuszczeniu ładunku [63–65]. COPI jednak podróżuje z ładunkiem, gdy jest on transportowany z dala od miejsc wyjścia [66], podobnie jak Rab1 [65]. Dokładna rola COPI w transporcie ładunków poza ER nie jest znana, ale może odgrywać rolę w sortowaniu i dostarczaniu ładunku do aparatu Golgiego [66,67].

Strukturę wyższego rzędu ERES zidentyfikowano dopiero niedawno za pomocą FIB-SEM.Weigel i in. odkryli, że w miejscach wyjścia istnieje przeplatana sieć wąskich kanalików (o średnicy 40–60 nm), połączonych z ostrym dyżurem nieco węższą szyjką COPII [63]. Stwierdzono również, że długie, perłowe kanaliki z punktami COPI rozciągają się od miejsc wyjścia wzdłuż mikrotubul w kierunku aparatu Golgiego.

Perłowe kontury są cechą charakterystyczną naprężenia podłużnego w błonach kanalikowych [68] i mogą być wynikiem działania sił wywieranych przez dyneinę/dynaktynę [60]. Postawiono hipotezę, że takie perłowanie błony jest rozszczepieniem precursorto, przekształcającym kanaliki w pęcherzyki [69].

Dyneinę można rekrutować do błon ERES poprzez interakcję między dynaktyną p150 a składnikami COPII Sec23 i Sec24 [70], ale kwestią otwartą pozostaje sposób, w jaki silnik przyłącza się do nośników po utracie płaszcza. Jedną z potencjalnych dróg są BicD2 i Rab6, które, jak wykazano, rekrutują dyneinę do ERES i napędzają jej stężenie w obszarze okołojądrowym [59].

Kinezyna-1 jest także obecna zarówno w ERES [61], jak i w produkowanych przez nie nośnikach transportu [71]. Co ciekawe, stwierdzono również, że średnica miejsc wyjściowych podwoiła się w odpowiedzi na nagromadzenie ładunku, podczas gdy średnica pobliskich kanalików ER nie uległa zmianie [63]. Łącznie badania te pokazują, że miejsca wyjścia ER to wysoce zorganizowane subdomeny eksportu ładunków, zdolne do reagowania na zmiany wymagań dotyczących komórek.

2.2.3. MCS: produkcja lipidów

Biorąc pod uwagę, że arkusze są prawdopodobnie odpowiedzialne za biosyntezę białek, czy kanaliki mogą być odpowiedzialne za syntezę lipidów i homeostazę jonów wapnia? Na poparcie tej tezy komórki odpowiedzialne za syntezę steroidów, takie jak komórki kory nadnerczy, mają proporcjonalnie więcej gładkiej ER wolnej od rybosomów [72].

Sugerowano również, że miejsca kontaktu błonowego (MCS) między ER a innymi organellami mogą występować częściej w obszarze sieci wolnych kanalików rybosomowych, szczególnie w tych MCS utworzonych z błoną plazmatyczną, endosomami, kropelkami lipidów i mitochondriami [73 –78]. MCS i odpowiednie białka omówione w tym przeglądzie przedstawiono na rycinie 2.

MCS to uwiązane połączenia między organellami, w których membrany nie są skondensowane, ale oddalone od siebie o 5–30 nm [79–82]. Taka bliskość membran umożliwia niepęcherzykowy transfer ładunku pomiędzy organellami [83]. MCS występują pomiędzy ER i prawie wszystkimi innymi organellami subkomórkowymi [38,81]. Ich funkcja, morfologia i dynamika są zróżnicowane i dobrze sprawdzone (np. [84–86]).

W tym miejscu skupimy się na powiązaniach między MCS a funkcją i dynamiką ER. Wiadomo, że biosynteza lipidów zachodzi głównie w ER [87,88]. Dzięki frakcjonowaniu komórek odkryto wzbogacenie mechanizmów zaangażowanych w syntezę lipidów i steroli w błonie ER powiązanej z mitochondriami [89–91] i błonie komórkowej [92]. 

Niedawno wykazano, że miejsca kontaktu ER z błoną plazmatyczną są wymagane do syntezy fosfatydylocholiny, integralnego składnika błon biologicznych, u drożdży [93]. Mechanizmy metabolizujące lipidy odkryto także na przedniej krawędzi dynamicznych kanalików ER [7] oraz w dynamicznych pęcherzykach pochodzących z ER, które kontaktują się z wieloma innymi organellami w komórkach Cos-7 [94].

ER jest także odpowiedzialna za syntezę obojętnych lipidów [95]. Neutralne lipidy nie mają naładowanych grup i dlatego nie można ich łatwo zintegrować z dwuwarstwami lipidowymi. Zamiast tego tworzą się kropelki lipidów, które składają się z monowarstwy fosfolipidów otaczających rdzeń z obojętnych lipidów. Dokładne szczegóły dotyczące powstawania kropelek lipidów są nadal przedmiotem dyskusji; obecnie wiadomo jednak, że w ER tworzą się kropelki lipidów [96–98].

Neutralne lipidy gromadzą się w dwuwarstwie lipidowej ER, tworząc soczewkę pomiędzy płatkami wewnętrznymi i zewnętrznymi [97], zanim pączkują do cytoplazmy [99]. Sugerowano również, że u roślin kropelki lipidów powstają w wyspecjalizowanych subdomenach ER [100]. I

Oprócz tego, że powstają w ER, kropelki lipidów mogą ponownie kontaktować się z ER po rozwinięciu się [101]. Proponuje się, aby utworzone mostki ER–krople lipidowe ułatwiały wymianę enzymów metabolizujących lipidy, bez których nie powstają duże kropelki lipidów [102–104].

Odkrycie zwiększonego mechanizmu metabolizowania lipidów w kanaliku ER, szczególnie w MCS z błoną plazmatyczną, mitochondriami i kropelkami lipidów, sugeruje, że te subdomeny również uczestniczą w metabolizmie lipidów [7,89–92,94,95].

For more information:1950477648nn@gmail.com