Starzenie się komórek mózgowych wywołane promieniowaniem jonizującym i potencjalne leżące u ich podstaw mechanizmy molekularne, część 4

3.5. Zapalenie
Zapalenie jest reakcją obronną organizmu. Przewlekły stan zapalny wiąże się z początkiem i/lub postępem różnych chorób, takich jak zmiany chorobowe związane z wiekiem i choroby neurodegeneracyjne [177,178].

Zapalenie jest naturalną reakcją organizmu na walkę z patogenami i urazami, ale długotrwałe przewlekłe zapalenie może mieć negatywne skutki zdrowotne. Powszechnie uważa się, że zapalenie wiąże się wyłącznie z chorobami fizycznymi, ale ostatnie badania wykazały, że stan zapalny może być również powiązany z ludzką pamięcią.

Duża liczba badań wykazała, że ​​przewlekłe zapalenie ma ogromny wpływ na mózg, prowadząc do śmierci neuronów, uszkodzeń strukturalnych mózgu i zaniku synaps. Wszystko to wiąże się ze spadkiem pamięci i pogorszeniem funkcji poznawczych. Dlatego ludzie muszą zwracać uwagę na kontrolowanie reakcji zapalnej organizmu, aby poprawić swoją pamięć i zdolności poznawcze.

Związek między stanem zapalnym a pamięcią można analizować pod wieloma względami. Po pierwsze, zapalenie prowadzi do śmierci neuronów, co wpływa na tworzenie i zatrzymywanie wspomnień. Po drugie, zapalenie może prowadzić do redukcji synaps, zmniejszając w ten sposób zdolność do przekazywania i odbierania wspomnień. Po trzecie, zapalenie wpływa na neurogenezę i procesy kształtowania u dorosłych, wpływając w ten sposób na ogólne funkcjonowanie mózgu i zdolności poznawcze.

Aby uniknąć skutków przewlekłego stanu zapalnego, możemy zastosować skuteczne środki. Po pierwsze, utrzymuj zdrowy tryb życia, w tym zbilansowaną dietę, odpowiednią ilość snu i umiarkowane ćwiczenia. Ponadto należy unikać uzależnienia od tytoniu i alkoholu, ponieważ substancje te mogą nasilać reakcję zapalną w organizmie. Wreszcie, możemy również wybrać naturalną żywność i zioła o działaniu przeciwzapalnym, takie jak olej rybny, kurkuma, sezam itp., które pomogą nam kontrolować reakcję zapalną.

Ogólnie rzecz biorąc, stan zapalny jest ściśle powiązany z ludzką pamięcią i zdolnościami poznawczymi. Musimy zdawać sobie sprawę z niebezpieczeństw związanych ze stanami zapalnymi i prowadzić zdrowy tryb życia, aby poprawić nasze zdrowie i jakość życia. Dzięki właściwej diecie i zarządzaniu stylem życia możemy zmniejszyć reakcję zapalną organizmu i zachować zdrowe ciało i czysty umysł. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche desericola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą na różne sposoby promować zdrowie mózgu.

Kliknij Poznaj pamięć krótkotrwałą, jak ją ulepszyć

Podczerwień indukuje aktywację mikrogleju oraz uwalnianie cytokin i chemokin zapalnych. Zapalenie jest częstą cechą starzenia się mikrogleju i odgrywa istotną rolę w uszkodzeniach mózgu wywołanych promieniowaniem [179] i chorobach związanych ze starzeniem się [55].

Jak wspomniano wcześniej, narażenie na promieniowanie często powoduje nieprawidłową aktywację mikrogleju, powodując, że komórki te w sposób ciągły wytwarzają neurotoksyczne cytokiny, których poziom wzrasta wraz z dawką promieniowania [4]. W sygnalizacji DDR mogą również pośredniczyć mechanizmy parakrynne/układowe, które kształtują środowisko ogólnoustrojowe poprzez regulację naprawy tkanek i odpowiedzi immunologicznych.

SUtrzymane sygnały uszkodzenia DNA (zniszczenie telomerów) mogą powodować, że DDR wysyła sygnały zewnątrzkomórkowe i indukuje SASP [180–182]. Szlak sygnałowy DDR/SASP reguluje kilka bioaktywnych mediatorów prozapalnych, takich jak enzymy degradujące macierz czynnika wzrostu interleukiny i chemokin oraz ROS [183]. Co więcej, prozapalna transkrypcja NF-kB i inflamasomu są głównymi czynnikami tworzącymi sekretom, co dodatkowo podkreśla funkcjonalny udział tego szlaku w odpowiedzi na uszkodzenie tkanki [184–186].

Transkrypcja NF-kB wyzwala wytwarzanie kilku cech zapalnych SASP, takich jak IL-6, IL-1 i TNF-, które są istotnymi autonomicznymi modulatorami komórkowymi starzenia [187,188]. Co więcej, pojedyncza dawka promieniowania 10-Gy może zwiększyć poziomy IL-6 i IL-8 w ludzkich komórkach śródbłonka in vitro [189].

Ponadto u osób, które przeżyły bomby atomowe, obserwuje się podwyższenie poziomu mediatorów stanu zapalnego TNF-, IL-6 i IL-10 wraz ze wzrostem dawek promieniowania i wiekiem [190]. Zarówno podczerwień, jak i stan zapalny są powiązane ze wzrost poziomu ROS w tkankach. W modelu niedokrwienia kończyny Amouse stwierdzono, że ostre napromienianie 2 Gy sprzyja rekrutacji komórek tucznych i rewaskularyzacji tkanek [191].

Napromienianie odwłoka szczura dużą dawką prowadzi do rekrutacji neutrofili do napromienianej tkanki [192]. Mikroglej aktywowany promieniowaniem wyraża indukowalną syntazę NO i wytwarza duże ilości NO, prowadząc do uszkodzenia oksydacyjnego neuronów. Ponadto receptory toll-like mikrogleju (TLR) biorą udział w zapaleniu układu nerwowego, przyczyniając się w ten sposób do chorób mózgu związanych z wiekiem [193].

Przewlekły stan zapalny może prowadzić do nadmiernej produkcji ROS i RNS, co skutkuje uszkodzeniem DNA i chorobą. Trwała obecność ROS i RNS w mikrośrodowisku może prowadzić do dalszego rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, powodując uszkodzenia oksydacyjne DNA i szlaków naprawy DNA, co w dalszej kolejności prowadzi do starzenia się i chorób związanych z wiekiem.

W modelach chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem eksperymentalna aktywacja receptorów TLR mikrogleju może nasilić zwyrodnienie neuronów, a farmakologiczne hamowanie aktywacji mikrogleju wykazuje działanie neuroprotekcyjne [194].

Oprócz aktywacji mikrogleju, wywołane promieniowaniem skrócenie telomerów może również przyczyniać się do stanu zapalnego. Krótkie końce telomerów indukują odpowiedź naprawy uszkodzeń DNA, prowadząc do produkcji NF-kB, kluczowego regulatora składników zapalnych, takich jak inflammasomy receptora typu nod-like 3, oraz wydzielania cytokin zapalnych w mózgu [195].

3.6. Autofagia

Podczerwień może powodować uszkodzenia makromolekularne (głównie DNA) i indukcję stresu w retikulum endoplazmatycznym (ER), co może wywołać autofagię. [196]. Do kluczowych cząsteczek aktywowanych podczas ekspozycji na promieniowanie zalicza się gen indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) i tlenek azotu (NO) biorące udział w indukowanej promieniowaniem autofagii i apoptozie [197,198].

Aktywacja promotora iNOS zwiększy produkcję NO, prowadząc do indukcji autofagii za pośrednictwem nitrowania białek. Aktywacja promotora iNOS jest związana z zawartością wielu motywów czynników transkrypcyjnych, takich jak NF-κB i czynnik podobny do Kruppela 6 (KLF6). [197]. Stres oksydacyjny wywołany promieniowaniem powoduje nie tylko uszkodzenie DNA, ale także stres ER, upośledzenie funkcji mitochondriów i nieprawidłowe fałdowanie białek.

Wykazano, że większość tych czynników indukuje autofagię [199,200]. Wiadomo, że dysfunkcja mitochondriów i biogeneza wywołana promieniowaniem są powiązane z autofagią mitochondriów [201].

W warunkach rozległego uszkodzenia mitochondriów komórka ulega mitofagii w celu wyeliminowania uszkodzonych i dysfunkcyjnych mitochondriów. Promieniowanie wywołuje różnorodne reakcje, w tym autofagię i starzenie się. Powszechnie uważa się, że autofagia i starzenie się mogą sprzyjać przetrwaniu komórek.

Jednak badania przedkliniczne wykazały, że autofagia może czasami mieć odwrotne skutki, takie jak cytotoksyczność lub inne skutki nieochronne [202]. Wolne aminokwasy uwalniane przez lizosomy podczas starzenia wspomagają produkcję cytokin zapalnych, które syntetyzują SASP [203]. Regulacja autofagii jest podstawowym ogniwem łączącym starzenie się, choroby związane z wiekiem i choroby neurodegeneracyjne.

W procesie starzenia i neurodegeneracji regulacja autofagii będzie miała etapowe defekty, co doprowadzi do akumulacji uszkodzonych organelli i agregatów białkowych, wpływając na metabolizm i homeostazę komórek, zaostrzając w ten sposób dysfunkcje związane z autofagią i tworząc błędne koło, co ostatecznie prowadzi do uszkodzenia neuronów i komórek śmierć. [204].

Upośledzona autofagia w neuronach przyczynia się do agregacji toksycznych białek i uszkodzonych organelli związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi [205]. Wiek jest istotnym czynnikiem ryzyka wielu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i tauopatia [206].

Z biegiem czasu zależny od wieku spadek autofagii i odpowiadający mu spadek metabolizmu białek i akumulacja toksyczności białek razem przyczyniają się do rozwoju i/lub postępu choroby. Ponieważ neurony postmitotyczne nie są w stanie wyeliminować uszkodzeń toksycznych dla białek w komórkach potomnych podczas mitozy, są one bardziej podatne na toksyczność białkową związaną z wiekiem [207].

Upośledzona autofagia w komórkach glejowych, które odgrywają kluczową rolę homeostatyczną w ośrodkowym układzie nerwowym, może wpływać na aktywność autofagiczną w neuronach [208]. Łącznie czynniki te mogą oddziaływać na siebie i sprzyjać zwyrodnieniu określonych neuronów w różnych chorobach neurodegeneracyjnych, co sugeruje, że uzasadnione może być podejście terapeutyczne specyficzne dla populacji neuronów [204].

4. Wnioski i przyszłe kierunki badań

Obecne badania eksperymentalne na mózgach zwierząt sugerują, że promieniowanie powoduje starzenie się nerwowych komórek macierzystych; dojrzałe i niedojrzałe neurony; komórki glejowe, w tym astrocyty, mikroglej i oligodendrocyty; i komórki śródbłonka naczyń mózgowych.

Łącznie skutki te powodują starzenie się mózgu, co prowadzi do upośledzenia funkcji poznawczych i rozwoju zaburzeń mózgu związanych ze starzeniem się u osób narażonych na promieniowanie, np. osób, które przeżyły wypadek w elektrowni jądrowej w Czarnobylu lub osób poddawanych radioterapii.

Na poziomie molekularnym wywołany promieniowaniem stres oksydacyjny i zapalenie układu nerwowego mogą wyzwalać różne szlaki przekazywania sygnału, powodując skracanie telomerów w komórkach mózgowych i ostatecznie starzenie się mózgu.

Nasza obecna wiedza na temat starzenia się mózgu wywołanego promieniowaniem pozostaje dość ograniczona. Wraz ze wzrostem eksploracji głębokiego kosmosu, w tym turystyki kosmicznej, oraz wykorzystaniem podczerwieni w diagnostyce i leczeniu medycznym, konieczne są szeroko zakrojone badania w celu uzyskania dogłębnego zrozumienia, jak niskie -dawka promieniowania wpływa na starzenie się mózgu i mechanizmy molekularne leżące u podstaw tego procesu.

Co więcej, większość badań związanych ze starzeniem się mózgu związanych z promieniowaniem obejmuje wysokie dawki promieniowania, a w niewielu badaniach zbadano wrażliwość każdego typu komórek OUN i ich komórek progenitorowych na promieniowanie i starzenie wywołane promieniowaniem. Starzejące się komórki są uważane za skuteczne cele leczenia, ponieważ gromadzą się w wyniku starzenia i innych czynników efekty egzogenne.

Leki senoterapeutyczne, nowa klasa leków, mogą selektywnie zabijać starzejące się komórki (senolityki) lub tłumić ich fenotypy chorobotwórcze (senomorfiki/senostatyki). Od 2015 r. zidentyfikowano i zbadano kilka senolityków w drodze badań klinicznych.

Dane przedkliniczne wskazują, że senolityki łagodzą skutki choroby w wielu narządach, poprawiają funkcjonowanie i odporność fizyczną oraz tłumią wszelkie przyczyny śmiertelności, nawet wśród starszych pacjentów [209]. Ponadto nowe leki mogą opóźnić nawrót choroby u pacjenta. Dokładna ocena odpowiedzi na promieniowanie może zapewnić możliwość zwiększenia wrażliwości komórek nowotworowych na radioterapię przy jednoczesnym zmniejszeniu uszkodzeń prawidłowych tkanek [202].

Wykazano już skuteczność wielu senolityków, ponieważ pośredniczą w aktywacji lub dezaktywacji ośrodków wrażliwych na reakcję redoks. W rezultacie szlaki zależne od ROS, które specyficznie pośredniczą w apoptozie starzejących się komórek, mogą stanowić nowe cele zapobiegawcze/terapeutyczne w celu zwiększenia skuteczności leczenia. W miarę podziału komórek i skracania się telomerów następuje proces związany ze starzeniem się komórek.

Dlatego chociaż senolityki tymczasowo łagodzą starzenie się komórek i jego szkodliwe skutki, mogą potencjalnie powodować przyspieszone starzenie i powiązane dysfunkcje [210]. Leki ukierunkowane na dysfunkcję mitochondriów związaną ze starzeniem się lub specyficznie ukierunkowane na mitochondrialne ROS mogą również umożliwiać zmiany w SASP i dalsze negatywne skutki.

Konieczne jest jednak dalsze wyjaśnienie złożonych mechanizmów, poprzez które szlaki sygnalizacyjne lub mitochondria regulowane przez redoks wpływają na SASP. Należy pamiętać, że zaostrzenie antyoksydacji może również prowadzić do poważnych działań niepożądanych. Tylko ścisła kontrola homeostazy redoks może ostatecznie pozwolić na skuteczne terapie oparte na ksenomorfach [211].

Dlatego proponujemy, aby przyszłe badania skupiały się na następujących obszarach: (1) wpływ podczerwieni o niskiej dawce na starzenie się różnych typów komórek; (2) radiowrażliwość różnych komórek progenitorowych i zróżnicowanych w mózgu na starzenie wywołane promieniowaniem; (3) epidemiologia starzenia się mózgu u pacjentów narażonych na częstą radiodiagnostykę i radioterapię chorób mózgu; oraz (4) zastosowanie różnych podejść -omicznych do zrozumienia mechanizmów molekularnych leżących u podstaw starzenia się mózgu wywołanego promieniowaniem przy małych dawkach. Informacje te mogą znacząco pomóc w opracowaniu podejść ochronnych i terapeutycznych przeciwko starzeniu się mózgu wywołanemu promieniowaniem i innym powiązanym zaburzeniom neurologicznym i neuropsychologicznym .

Wkład autorów: Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Niniejsze badanie zostało wsparte przez Fundację Nauki Przyrodniczej prowincji Hubei (grant nr 2017CFB786), Projekt badań naukowych w zakresie zdrowia i planowania rodziny prowincji Hubei (grant nr WJ2016Y10), Projekt Biura Nauki i Technologii w Jingzhou (grant nr 2017CFB786). 2017-93), fundusz innowacji dla absolwentów Centrum Nauk o Zdrowiu, Uniwersytetu Jangcy (200201), krajowy program szkoleniowy w zakresie innowacji i przedsiębiorczości dla studentów (grant nr 202010489017) oraz Singapurska Narodowa Fundacja Badań nad badaniami nuklearnymi w Singapurze i Inicjatywa na rzecz Bezpieczeństwa (TFR).

Oświadczenie o dostępności danych: udostępnianie danych nie ma zastosowania w przypadku tego artykułu, ponieważ w trakcie niniejszego badania nie wygenerowano ani nie przeanalizowano żadnych zbiorów danych.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Martin, LG Polityka starzenia się populacji w Azji Wschodniej i Stanach Zjednoczonych. Nauka 1991, 251, 527–531. [CrossRef] [PubMed]

2. McLean, AJ; Le Couteur, DG Biologia starzenia się i geriatryczna farmakologia kliniczna. Farmakol. Obj. 2004, 56, 163–184. [CrossRef] [PubMed]

3. Kritsilis, M.; Rizou, Południowa; Koutsoudaki, PN; Evangeliou, K.; Gorgoulis, VG; Papadopoulos, D. Starzenie się, starzenie się komórek i choroba neurodegeneracyjna. Wewnętrzne J. Mol. Nauka. 2018, 19. [Odn.Krzyż]

4. Pluvinage, JV; Wyss-Coray, T. Czynniki ogólnoustrojowe jako mediatory homeostazy mózgu, starzenia się i neurodegeneracji. Nat. Ks.Neurosci. 2020, 21, 93–102. [CrossRef] [PubMed]

5. Aleksander, GE; Ryan, L.; Bowers, D.; Foster, Connecticut; Bizon, JL; Geldmacher, DS; Glisky, EL Charakterystyka starzenia się poznawczego nieludzi z powiązaniami z modelami zwierzęcymi. Przód. Starzejąca się neurologia. 2012, 4, 21. [Odn. krzyżowe]

6. Mendonca, GV; Pezarat-Correia, P.; Vaz, JR; Silva, L.; Heffernan, KS Wpływ starzenia się na wytrzymałość i wydolność nerwowo-mięśniową: rola starzenia się naczyń. Medycyna sportowa 2017, 47, 583–598. [Odniesienie krzyżowe]

7. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Kuropatwa, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Cechy starzenia. Komórka 2013, 153, 1194–1217. [Odniesienie krzyżowe]

8. Bueler, H. Mitochondrialna i autofagiczna regulacja neurogenezy dorosłych w zdrowym i chorym mózgu. Wewnętrzne J. Mol. Sci.2021, 22. [CrossRef] [PubMed]

9. Jo, D.; Kim, BC; Cho, Kalifornia; Song, J. Mózgowy wpływ amoniaku na starzenie się mózgu: uszkodzenie bariery krew-mózg, dysfunkcja mitochondriów i zapalenie nerwów. J. Clin. Med. 2021, 10. [CrossRef]

10. Aliper, AM; Bozdaganyan, ME; Oriechow, PS; Zhavoronkov, A.; Osipov, AN Starzenie replikacyjne i indukowane promieniowaniem: porównanie profili ekspresji genów. Starzenie się 2019, 11, 2378–2387. [Odniesienie krzyżowe]

For more information:1950477648nn@gmail.com