Itopryd zwiększa skuteczność leczenia zaparć wywołanych opioidami u pacjentów objętych opieką paliatywną: nieinterwencyjne badanie obserwacyjneⅠ

Wprowadzenie: Zdecydowanie zaleca się rutynowe przepisywanie środków przeczyszczających w celu zapobiegania zaparciom wywołanym opioidami (OIC). Dowody potwierdzające skuteczność prokinetyki w tym wskazaniu są nieliczne. Celem pracy jest sprawdzenie, czy itopryd dodany do terapii profilaktycznej OIC zwiększa skuteczność profilaktyki zaparć wywołanych opioidami u dorosłych pacjentów objętych opieką paliatywną.

Materiał i metody: W badaniu obserwacyjnym opartym na kwestionariuszu wszyscy pacjenci otrzymywali regularnie leki przeczyszczające oraz jeden z poniższych: oksykodon/nalokson (OXN); itopryd (ITP); lub oksykodon/nalokson + itopryd (OXN +ITP). Podstawową miarą było zmniejszenie konieczności stosowania środków przeczyszczających w skali 0–4 ocenianej po 7 dniach leczenia.

Kliknij, aby zobaczyć naturalne środki na zaparcia

Wyniki: Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów spełniło kryteria włączenia do czterech grup: OXN (n=12), ITP (11), OXN + ITP (9) oraz grupy kontrolnej (stosowanie środków przeczyszczających tylko w razie potrzeby) (60). Konieczność stosowania środków przeczyszczających zmniejszyła się w grupach, w których stosowano itopryd, ze statystycznie istotną różnicą w porównaniu z grupą kontrolną, oksykodonem/naloksonem (p=0.009) lub w kombinacji. OXN nie zmniejszył stosowania środków przeczyszczających (p=0.22).

Wnioski: Wszystkie interwencje okazały się podobnie skuteczne w zapobieganiu OIC. Jednakże dodanie itoprydu, a nie oksykodonu/naloksonu, spowodowało zmniejszenie konieczności stosowania środków przeczyszczających u pacjentów z OIC, co wydaje się cenne w tej często opornej na leczenie chorobie. Randomizowane, kontrolowane badania byłyby cenne dla uzyskania dobrej jakości dowodów bez systematycznych błędów.

Wprowadzenieakcja

Opioidowe leki przeciwbólowe stanowią kluczowy element leczenia bólu u chorych na nowotwory [1–3]. Jednak nawet kilkudniowa kuracja opioidami może skutkować poważnymi zaburzeniami czynności jelit. Zaparcie wywołane opioidami (OIC) dotyka 42,4% pacjentów w schyłkowej fazie onkologii i jest u nich, obok bólu i wyniszczenia, jednym z najczęstszych objawów [4]. OIC zdefiniowano w Kryteriach Diagnostycznych Rzymu IV jako nowe lub nasilające się objawy chorobyzaparcie podczas rozpoczynania, zmiany lub zwiększania terapii opioidami, które musi obejmować co najmniej dwa objawy definiujące zaparcie czynnościowe.

Kryteria muszą być spełnione przez ostatnie 3 miesiące, a objawy wystąpiły co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem [5, 6]. Jednak tak długi okres obserwacji nie jest możliwy u większości pacjentów objętych opieką paliatywną, ponieważ w wielu przypadkach przeżycie jest znacznie krótsze. Dlatego Polskie Towarzystwo Medycyny Paliatywnej zaleca 7-dniową obserwację wystarczającą do podjęcia właściwej decyzji klinicznej o leczeniu środkami przeczyszczającymi, co w procesie walidacyjnym okazało się skutecznym podejściem [7]. Zaparcia są uciążliwym działaniem niepożądanym opioidów, ponieważ nie ustępują. , ale zwiększa się wraz ze wzrostem czasu trwania terapii opioidami.

OIC jest trudne w leczeniu, a skuteczność zwykłych środków przeczyszczających jest słaba [2, 3, 8]. W 85–95% przypadków zaparcia obniżają jakość życia związaną ze stanem zdrowia, chociaż w dwóch trzecich mają one nasilenie łagodne i umiarkowane [9]. Zaparcia generują także dodatkowe obciążenie finansowe dla systemu opieki zdrowotnej [10]. Słabo reagujący OIC stanowi istotną barierę w skutecznym leczeniu bólu. Co dziesiąty pacjent wymaga zmiany leku przeciwbólowego, a połowa chorych z zaparciami otrzymuje analgezję suboptymalną ze względu na działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego [11]. Pacjenci leczeni opioidami częściej stosują leczenie zaparć w porównaniu z osobami nieotrzymującymi opioidów [12].

Zarówno Europejskie Towarzystwo Opieki Paliatywnej, jak i Europejskie Towarzystwo Onkologii Medycznej zdecydowanie zaleca rutynowe przepisywanie środków przeczyszczających w leczeniu lub profilaktyce zaparć wywołanych opioidami [2, 13]. Intensywność profilaktycznego stosowania środków przeczyszczających powinna zmierzać do osiągnięcia co najmniej trzech wypróżnień tygodniowo i kontrolować nasilenie subiektywnych objawów [7].

Alternatywną metodą zapobiegania może być stosowanie antagonistów opioidów, takich jak nalokson o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z oksykodonem [14]. Bardzo niskiej jakości dane naukowe sugerują, że połączenie naloksoneiny z oksykodonem zmniejsza ryzyko zaparć bez zwiększania bólu w porównaniu z samym oksykodonem u dorosłych z nowotworami złośliwymi i zaparciami wywołanymi opioidami [15].

Wszystkie opioidy powodują zaparcia, chociaż w różnym stopniu. Wysokie dawki tramadolu powodują mniejsze zaparcia niż małe dawki morfiny [16,17]. Częstość zaparć po zastosowaniu oksykodonu lub morfiny jest podobna [18]. Opioidy podawane pozajelitowo w mniejszym stopniu zaburzają perystaltykę jelit niż doustne [19]. Przezskórny fentanyl i buprenorfina rzadziej wywołują dysfunkcję jelit, choć jest to ich najczęstsze działanie niepożądane [20–22].

Jednak w dużych obserwacyjnych badaniach kohortowych wykazano, że opioidy podawane przezskórnie nie różniły się od opioidów doustnych pod względem częstości występowania zaparć [23, 24]. Dysfunkcja jelit wynika zarówno z centralnego, jak i obwodowego działania opioidów.Mechanizm centralny polega na aktywacji neuronów w rdzeniu kręgowym, co prowadzi do wolniejszego pasażu jelit i zmniejszenia wydzielania wydzieliny.

Jednakże OIC jest indukowany głównie przez aktywację lokalnych receptorów μ-opioidowych w jelitach, które są obecne w żołądku, jelicie cienkim i okrężnicy, głównie w splocie mięśniowym i podśluzówkowym oraz na komórkach odpornościowych blaszki właściwej [25]. Wpływ opioidów ostatecznie podsumowuje trzy skutki żołądkowo-jelitowe: zmniejszenie wydzielania płynów, zahamowanie skurczów perystaltycznych i promowanie wzorców motoryki niezwiązanej z napędem oraz skurcz wszystkich zwieraczy [26]. Odwodnienie treści jelitowej prowadzi do powstawania kamieni kałowych, które przez napięty zwieracz odbytu są trudne do wypróżnienia. Twarde masy stolca powodują przeciążenie i rozciągnięcie jelita [25, 26].

To wyjaśnia, dlaczego środki przeczyszczające stosowane w dużych ilościach są nieskuteczne [13]. Z kolei w OIC zalecane są osmotyczne i pobudzające środki przeczyszczające. Ich skuteczność jest jednak słaba, ponieważ nie wpływają na mechanizm dysfunkcji jelit za pośrednictwem receptorów tepioidowych, dlatego u znacznej liczby pacjentów nie udaje się uzyskać odpowiedniego złagodzenia objawów [27]. Poza tym długotrwałe stosowanie środków przeczyszczających może wiązać się z uszkodzeniem jelit. czynność mięśni jelit; niedobory żywieniowe polegające na utracie wody, witamin i minerałów; i kamieni nerkowych lub niewydolności nerek, oprócz modyfikacji działania innych leków [28].

Zatem alternatywną lub uzupełniającą metodą mogłoby być dodanie prokinetyków, które mogłyby zwiększyć skuteczność środków przeczyszczających lub antagonistów opioidów. Jednak dowody kliniczne potwierdzające ten efekt są skąpe, z wyjątkiem 5-agonisty receptora HT4, prukaloprydu [29]. Metoklopramid nie działa na jelita, dlatego nie należy go uważać za lek powodujący niestrawność. Itopryd jest antagonistą dopaminy D2 o działaniu hamującym acetylocholinoesterazę.

Ma działanie stymulujące na perystaltykę okrężnicy, napędzające zawartość światła okrężnicy, inne niż ofcyzapryd i mozapryd, dlatego może być przydatnym lekiem w leczeniu zaparć czynnościowych [30]. Polskie wytyczne sugerują stosowanie prokinetyki, np. itoprydu, w leczeniu zaparć [14]. Dlatego niektórzy specjaliści opieki paliatywnej stosują go niezgodnie z zaleceniami, nie tylko w leczeniu niestrawności, ale także w leczeniu zaparć.Celem tego badania było sprawdzenie, czy itopryd jest skuteczny w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u dorosłych pacjentów objętych opieką paliatywną w warunkach klinicznych.

Głównymi wynikami były:

• średnia zmiana konieczności stosowania środków przeczyszczających w skali 0–4 oceniana po 7 dniach stosowanialeczenie; liczba ujemna oznacza spadek,

• średnia liczba wypróżnień, • średnie nasilenie objawów jelitowych,

• the frequency [%] of constipation, defined as at least one of the following: – the last defecation > 2 days, – the number of days with defecation < 4, – any subjective bowel symptom with intensity >2 w skali 0–4 (jak poniżej w s. 4 c–h).

Drugorzędnymi wynikami były:

• częstość (%) pacjentów, u których wypróżnienia wystąpiły dopiero po wykonaniu lewatywy (lub ręcznego opróżnienia stolca) po 7 dniach leczenia,

• niekorzystne skutki.

Materiał i metody

To otwarte badanie obserwacyjne przeprowadzono z udziałem dorosłych pacjentów objętych opieką paliatywną z zaparciami, którzy otrzymywali silne opioidy i nie byli leczeni itoprydem przed obserwacją. Wszyscy pacjenci otrzymywali regularnie leki przeczyszczające oraz dodatkowo oksykodon/nalokson (grupa OXN), oritopryd (grupa ITP) lub oksykodon/nalokson + itopryd (grupa OXN + ITP).

Grupa kontrolna (CTRL) w razie potrzeby stosowała wyłącznie środki przeczyszczające. Kryteriami włączenia były: czytelna i kompletna dokumentacja, wiek co najmniej 18 lat, hospicjum domowe lub hospicjum stacjonarne lub przychodnia opieki paliatywnej, co najmniej dwie wizyty w ciągu 7–8 lat. dni (dzień 0 i dzień 7), silne opioidy stosowane 7 dni wcześniej 0 do dnia 7, nie stosowano itoprydu do dnia 0.

Ustrukturyzowany kwestionariusz

Praktycy opieki paliatywnej wykorzystali kwestionariusz do przedstawienia danych zgromadzonych w dokumentacji medycznej. Kwestionariusz zawierał następujące elementy:

1) Data.

2) Miejsce (dom, ambulatorium, szpitalny oddział opieki paliatywnej, hospicjum stacjonarne).

3) Stan sprawności ECOG oceniany przez lekarza.

4) Objawy jelitowe w ciągu ostatnich 7 dni oceniane przez pacjenta:

a) ostatnia defekacja [dni],

b) liczba dni z wypróżnieniami [dni],

c) trudność defekacji w skali {{{0}}}–4, gdzie 0 – brak trudności („normalna defekacja”), 1 – łagodna („raczej normalna”), 2 – umiarkowana, 3 – znaczna /często, 4 – ekstremalna trudność/zawsze,

d) zbyt mało stolców w skali {{{0}}–4, gdzie 0 – stolce normalne, 1 – od czasu do czasu (łagodne natężenie), 2 – dość często (umiarkowane natężenie), 3 – bardzo często , 4 – zawsze,

e) zbyt twarde stolce w skali 0–4 (patrz wyżej),

f) uczucie niepełnego wypróżnienia w skali {{{0}}–4, gdzie 0 – brak objawów, 1 – łagodne nasilenie/czasami, 2 – umiarkowane nasilenie/dość często, 3 – znaczne nasilenie/bardzo często , 4 – ekstremalna intensywność/zawsze,

g) napinanie się lub ściskanie w celu wypróżnienia w skali 0–4 (patrz wyżej),

h) konieczność stosowania środków przeczyszczających w skali {{{0}}–4, gdzie 0 – nie stosuje środków przeczyszczających, 1 – od czasu do czasu (sporadycznie), 2 – często stosuje, 3 – wypróżnienia dopiero po stosowanie regularnych środków przeczyszczających, 4 – wypróżnienia dopiero po wykonaniu lewatywy lub ręcznym opróżnieniu stolca.

5) Dobowe dawki opioidów przelicza się na teoretyczny odpowiednik morfiny (tab. I).

6) Itopryd stosowano 50 mg trzy razy na dobę (tak/nie).

7) Działania niepożądane.

Wszyscy praktycy przed zebraniem danych uczestniczyli w kursie specjalizacyjnym dotyczącym kontroli objawów. Znali polskie wytyczne dotyczące profilaktyki i leczenia zaparć u pacjentów objętych opieką paliatywną. Celem leczenia środkami przeczyszczającymi, zgodnie z tymi wytycznymi, było zapewnienie wypróżnień u pacjentów przyjmujących opioidy co najmniej trzy razy w tygodniu (najlepiej co drugi dzień) [14].

Źródło danych

Dane zostały zebrane w 2018 roku przez 16 lekarzy opieki paliatywnej w 10 ośrodkach opieki paliatywnej (domowej, szpitalnej i ambulatoryjnej) dla dorosłych pacjentóww Polsce. Badanie uzyskało zgodę komisji bioetycznej. Jednym z wyników była wielkość podgrup, która nie podlegała ocenie metodami statystycznymi. Założyliśmy, że zebranie minimum 100 ankiet powinno wystarczyć do weryfikacji zachowań przepisujących leki w zakresie zapobiegania zaparciom.

Analiza statystyczna

Do analizy statystycznej danych nieparametrycznych zastosowano testy U Kruskala-Wallisa i Manna-Whitneya. Analizę częstotliwości przeprowadzono odpowiednio przy użyciu testu c2 i dokładnego testu Fishera. Wartości p mniejsze niż 0,05 uznano za istotne statystycznie. Dane analizowano za pomocą programu Statistica 13 (StatSoft).

Naturalny lek ziołowy do łagodzenia zaparć-Cistanche

Cistanche to rodzaj roślin pasożytniczych należących do rodziny Orobanchaceae. Rośliny te są znane ze swoich właściwości leczniczych i od wieków stosowane są w Tradycyjnej Medycynie Chińskiej (TCM). Gatunki Cistanche występują głównie w suchych i pustynnych regionach Chin, Mongolii i innych części Azji Środkowej. Rośliny Cistanche charakteryzują się mięsistymi, żółtawymi łodygami i są wysoko cenione ze względu na potencjalne korzyści zdrowotne. W TCM uważa się, że Cistanche ma właściwości tonizujące i jest powszechnie stosowany do odżywiania nerek, zwiększania witalności i wspierania funkcji seksualnych. Jest również stosowany w leczeniu problemów związanych ze starzeniem się, zmęczeniem i ogólnym samopoczuciem. Chociaż Cistanche ma długą historię stosowania w medycynie tradycyjnej, badania naukowe nad jego skutecznością i bezpieczeństwem są w toku i są ograniczone. Wiadomo jednak, że zawiera różne związki bioaktywne, takie jak glikozydy fenyloetanoidowe, irydoidy, lignany i polisacharydy, które mogą przyczyniać się do jego działania leczniczego.

Wecistanche’aproszek Cistanche, tabletki Cistanche, kapsułki Cistanchei inne produkty są opracowywane przy użyciupustyniacistanchejako surowce, z których wszystkie mają dobry wpływ na łagodzenie zaparć. Specyficzny mechanizm jest następujący: Uważa się, że Cistanche ma potencjalne korzyści w łagodzeniu zaparć, ze względu na jego tradycyjne zastosowanie i pewne zawarte w nim związki. Chociaż badania naukowe dotyczące wpływu Cistanche na zaparcia są ograniczone, uważa się, że ma on wiele mechanizmów, które mogą przyczyniać się do jego potencjału łagodzenia zaparć. Działanie przeczyszczające:Cistancheod dawna stosowany jest w Tradycyjnej Medycynie Chińskiej jako lek na zaparcia. Uważa się, że ma łagodne działanie przeczyszczające, które może pomóc w pobudzeniu wypróżnień i wywoływaniu zaparć. Efekt ten można przypisać różnym związkom występującym w Cistanche, takim jak glikozydy fenyloetanoidowe i polisacharydy. Nawilżanie jelit: W oparciu o tradycyjne zastosowanie uważa się, że Cistanche ma właściwości nawilżające, szczególnie działające na jelita. Promowanie nawodnienia i nawilżenia jelit może pomóc zmiękczyć narzędzia i ułatwić przejście, łagodząc w ten sposób zaparcia. Działanie przeciwzapalne: Zaparcia mogą czasami być związane ze stanem zapalnym przewodu pokarmowego. Cistanche zawiera pewne związki, w tym glikozydy fenyloetanoidowe i lignany, które uważa się za mające właściwości przeciwzapalne. Zmniejszając stan zapalny jelit, może pomóc poprawić regularność wypróżnień i złagodzić zaparcia.