Czynność nerek, terapia zastępcza nerek i śmiertelność u mężczyzn i kobiet

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Sebastian Hödlmoser i inni

Wstęp:Kobiety częściej mająchronicznynerkachoroba(PChN), w porównaniu z mężczyznami, ale są mniej podatni na dializy. Czy ta dysproporcja płci, która była głównie obserwowana w nefrologii, czy?chronicznynerkachoroba- do tej pory w określonych kohortach, ich przyczyna biologiczna pozostaje niejasna.

Metody:Wydobyliśmy dane o populacji ogólnej z projektu Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM) (N=496 097 uczestników, 45,5 procent mężczyzn, 54,5 procent kobiet). Zastosowaliśmy regresję Coxa do modelowania współczynników hazardu dla mężczyzn do kobiet (csHR) dla konkurujących zdarzeńnerkazastąpienieterapii (KRT, przez dializę lub przeszczep) i zgon przed KRT, skorygowane względem początkowego wieku, wyjściowej czynności nerek (ocenianej na podstawie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej [eGFR] i nachylenia eGFR) i chorób współistniejących. Ponadto przeprowadziliśmy modelowanie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w zależności od płci za pomocą eGFR, ponownie skorygowanego o wiek, nachylenie eGFR i choroby współistniejące na początku.

Wyniki:W porównaniu z kobietami, mężczyźni byli istotnie bardziej narażeni na otrzymywanie KRT (w pełni skorygowany csHR między kobietami a mężczyznami dla KRT 1,41 [95 procent CI 1,13–1,76]), ale także częściej doświadczali zgonu przed KRT (csHR 1,36 [95 procent CI 1,33 –1,38]). Różnice między mężczyznami i kobietami w zakresie umieralności z jakiejkolwiek przyczyny według eGFR wskazują na wyższą śmiertelność mężczyzn przy niskich wartościach eGFR.

Wniosek:Nasze dane pokazują, że różnice między płciami wchronicznynerkachorobawyniki utrzymują się nawet po kontrolowaniu istotnych chorób współistniejących i czynności nerek na początku badania. Chociaż uzasadnione są przyszłe badania z szerszym zakresem czynników biologicznych, dane te sugerują, że czynniki niebiologiczne mogą być ważniejsze w wyjaśnianiu istniejących różnic płcichronicznynerkachorobaprogresja i terapia.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej o Cistanche w leczeniu choroby nerek

CKDjest jednym z najszybciej rozwijających się problemów zdrowia publicznego w najnowszej historii, w wyniku starzenia się populacji i rosnących obciążeńchronicznynerkachorobaczynniki ryzyka, takie jak otyłość, nadciśnienie i cukrzyca.1,2 W przeglądzie i metaanalizie z 2016 r. globalne rozpowszechnieniechronicznynerkachorobastadium G3 do G5 oszacowano na 10,6 procent i, co ważne, składało się na nie 8,1 procent dla mężczyzn i 12,1 procent dla kobiet.3 Znaczenie uwzględnienia różnic między płciami i płciami4 w medycynie5-7 jest obecnie coraz częściej dostrzegane w nefrologii. 8–10 Od ponad dwóch dekad odnotowuje się, że chociaż jest więcej kobiet niż mężczyzn zchronicznynerkachorobaWśród osób rozpoczynających KRT poprzez dializę lub transplantację jest mniej kobiet niż mężczyzn.8,11–14

Rozbieżność między większą częstością występowania PChN u kobiet w porównaniu z mężczyznami a mniejszą częstością rozpoczynania KRT u kobiet nie jest dobrze poznana. Wstępne wyjaśnienia tej rozbieżności płci są związane z jednej strony z biologicznymi różnicami płci w:chronicznynerkachorobaodsetek progresji,15,16 lub, z drugiej strony, różnic między płciami w leczeniu chorób współistniejących lub jakości opieki.4,17 Przypuszcza się, że zmienne biologiczne różniące się między mężczyznami i kobietami obejmują różne wzorce zachorowalności8 i GFR, która jest najczęściej stosowaną miarąchronicznynasilenie choroby nerek. Progresja PChN jest zwykle wyrażana jako zmiana eGFR w czasie i wykazano, że następuje to szybciej u mężczyzn niż u kobiet.15 Chociaż związek między eGFR a śmiertelnością był wcześniej badany w zależności od płci,18 specyficzne dla płci kryteria otrzymywania KRT są mniej dobrze zbadane.

Możliwym alternatywnym wyjaśnieniem istniejących różnic między płciami w wynikach PChN jest to, że kobiety częściej wybierają opiekę zachowawczą8,17 i mogą częściej umrzeć niż rozpocząć dializę w porównaniu z mężczyznami (tj. śmierć jako ryzyko konkurencyjne dla rozpoczęcia KRT ). Do tej pory badania nad tymi zagadnieniami były prowadzone głównie w kohortach pacjentów kierowanych do opieki nefrologicznej, procesu opieki zdrowotnej z dobrze opisanymi różnicami płci.8 Jednak przyczyny leżące u podstaw mogą być zakorzenione w szerszej populacji, a zdarzenia niepożądane u kobiet mogło wystąpić przede wszystkim w większej części populacji z PChN, która nigdy nie spotkała się z nefrologiem.15

Na tym tle przeanalizowaliśmy populacyjną kohortę reprezentującą region metropolitalny Sztokholmu, aby zbadać ryzyko śmierci lub KRT wśród mężczyzn i kobiet. Zbadaliśmy rolę różnych mierzonych czynników biologicznych w pośredniczeniu w możliwych różnicach między płciami i czy śmierć jako współzawodniczące ryzyko rozpoczęcia KRT różniła się między mężczyznami i kobietami.

Metody

Badana populacja

SCREAM to populacyjne, prospektywne badanie kohortowe mieszkańców Sztokholmu, prowadzone w latach 2006-2011. W zestawie danych SCREAM uwzględniono wszystkie osoby, które uzyskały dostęp do opieki zdrowotnej i przeszły ocenę kreatyniny w związku ze spotkaniem z opieką zdrowotną. Repozytorium to poprzez unikalny numer osobowy każdego obywatela zostało połączone z regionalną bazą danych służby zdrowia (umożliwiającą wycofanie pełnych informacji o chorobach współistniejących z Międzynarodową Statystyczną Klasyfikacją Chorób i powiązanych problemów zdrowotnych, wersja 10 diagnoz i korzystania z opieki zdrowotnej do końca 2012 r. ), szwedzki rejestr populacji (pozwalający na monitorowanie ryzyka zgonu, dostępny dla nas do końca 2012 r.) oraz szwedzki rejestr nerkowy (pozwalający na stwierdzenie rozpoczęcia KRT do końca 2012 r.). Reprezentatywność SCREAM i jego protokół zostały wcześniej opisane.19 W badaniu wykorzystano wyłącznie dane pozbawione elementów pozwalających na identyfikację, a zatem uznano, że nie wymaga świadomej zgody, ponieważ zostało zatwierdzone przez regionalne komisje ds. oceny etycznej i szwedzką Krajową Radę Opieki Społecznej.

Kohorta badania

Do tej analizy uwzględniliśmy tylko mieszkańców o znanym wieku i płci, którzy przeszli testy kreatyniny w podstawowej lub specjalistycznej opiece zdrowotnej i nie byli dializowani lub mieli historię przeszczepienia nerki w punkcie wyjściowym. Nie braliśmy pod uwagę stacjonarnych pomiarów kreatyniny, ponieważ mogą one zależeć od ciężkości choroby i mogą nie odzwierciedlać stabilnej czynności nerek. Ponadto uwzględniliśmy tylko zapisy, w których badani byli w wieku powyżej 45 lat w momencie pomiaru kreatyniny, ponieważ rutynowe badania kreatyniny, KRT i zgony przed osiągnięciem tego wieku są rzadkie.

Współzmienne narażenia głównego i funkcji nerek

Przedmiotem zainteresowania była płeć zarejestrowana w osobistym numerze identyfikacyjnym uczestników, który został zidentyfikowany przez sekwencję numerów rejestrowych. Zauważamy, że zarejestrowana płeć może być zmieniana przez całe życie, jeśli obywatel życzy sobie inaczej.20 Zauważamy również, że zmienna binarna zarejestrowana w SCREAM nie rozróżnia płci (mężczyzna vs kobieta) i płci (mężczyzna vs kobieta) lub transgender.21 W całym obecnym manuskrypcie uczestnicy KRZYKU płci męskiej i żeńskiej (zakładając, że to rozróżnienie będzie trafne dla większości osób w przypadku braku testów genetycznych) są określani odpowiednio jako mężczyźni i kobiety, aby zachować spójność z poprzednią pracą. 11,22

Aby ocenić funkcję nerek dla każdego uczestnika na początku, użyliśmy eGFR (ml/min na 1,73 m2 ) i nachylenie eGFR (tj. zmiana eGFR w ml/min na 1,73 m2 na rok). Na podstawie ambulatoryjnych testów kreatyniny (w mmol/l) w podstawowej lub specjalistycznej opiece zdrowotnej w Sztokholmie obliczyliśmy eGFR za pomocą wzoru CKD-Epidemiology Collaboration z roku 2009.23 Zbieranie danych na temat pochodzenia etnicznego jest niedozwolone w szwedzkich rejestrach zdrowia, dlatego nie poprawił równania wyścigu. W celu oszacowania nachylenia eGFR wykorzystaliśmy pierwszy rok obserwacji eGFR każdego osobnika, aby dopasować liniowy model regresji mieszanych efektów dla eGFR, z punktem przecięcia i czasem jako zmiennymi niezależnymi oraz losowym punktem przecięcia i nachyleniem na pacjenta. Zdefiniowaliśmy nachylenie eGFR jako kombinację stałego i losowego wpływu parametru nachylenia na pacjenta. Następnie ustawiliśmy podstawę badania dla naszych analiz na pierwszy ambulatoryjny zapis kreatyniny po co najmniej 1 roku obserwacji (stąd pierwszy pomiar eGFR na pacjenta, który nie został wykorzystany do oszacowania nachylenia). Tak więc, w punkcie wyjściowym dla kolejnych analiz czasu do zdarzenia, mieliśmy zarówno ocenę funkcji nerek uczestnika (informacja o eGFR), jak i poprzednie nachylenie spadku eGFR. Zauważamy, że strategia ta zakładała, że ​​uczestnicy musieli wykonać co najmniej 2 oceny eGFR i musieli być obserwowani w bazie danych przez co najmniej 1 rok.

Dodatkowe współzmienne

Dalsze współzmienne obliczone na początku badania obejmowały wiek i obecność chorób współistniejących. Wyprowadziliśmy dychotomiczne zmienne współwystępowania (tak/nie) z Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i powiązanych problemów zdrowotnych, wersja 10 kodów, wykorzystując domeny współwystępowania wyszczególnione w skali Elixhausera24 (np. choroby sercowo-naczyniowe [CVDs], cukrzyca, nadciśnienie, typy nowotworów; pełna lista znajduje się w Tabeli 1, Tabeli Uzupełniającej S1 dla Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i powiązanych problemów zdrowotnych, wersja 10 kodów). Zdefiniowaliśmy CVD jako połączenie zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń naczyń obwodowych lub wady zastawek. Definiując te przewlekłe choroby współistniejące, nie narzuciliśmy żadnych ograniczeń czasowych i oceniliśmy wszystkie wydane diagnozy od czasu wprowadzenia Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i związanych z nią problemów zdrowotnych, wersja 10 w Szwecji w 1997 r.

Wyniki

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi był czas od punktu początkowego do konkurencyjnych zdarzeń KRT (tj. rozpoczęcie dializy lub przeszczep nerki) lub zgon, w zależności od tego, co nastąpiło jako pierwsze, a odpowiedni inny wynik uznano za zdarzenie cenzurujące. Drugorzędowymi punktami końcowymi będącymi przedmiotem zainteresowania były czas od punktu początkowego do zgonu, z dowolnej przyczyny i bez uwzględnienia żadnego zdarzenia konkurencyjnego. Wszystkie dane dotyczące czasu do zdarzenia zostały ocenzurowane po maksymalnie 6 latach obserwacji lub na końcu badania, to znaczy po zatrzymaniu zbierania danych z rejestrów zgonów i zdarzeń KRT (grudzień 2012).

Analiza statystyczna

Podsumowaliśmy charakterystykę badanej populacji ogólnie i według płci przy użyciu średnich i SD dla zmiennych ciągłych oraz liczebności i częstotliwości dla danych kategorycznych. W przypadku konkurujących zdarzeń KRT i zgonów przed KRT podaliśmy ogólną liczbę, nieskorygowane wskaźniki zdarzeń na 100,000 osobolat oraz standaryzowane względem wieku wskaźniki zdarzeń (dla populacji Sztokholmu w 2009 r.25), a także bezwzględne liczba zgonów z jakiejkolwiek przyczyny według płci.

Dla wyniku pierwszorzędowego obliczyliśmy csHR między kobietami a mężczyznami dla konkurujących zdarzeń rozpoczęcia KRT i zgonu przed KRT przy użyciu modeli proporcjonalnego hazardu Coxa. Aby zbadać, czy czynniki „biologiczne” wpływają na szanse KRT i ryzyko śmierci przed KRT między płciami, dopasowaliśmy modele skorygowane przyrostowo, od nieskorygowanych (które wykorzystywały wyłącznie ekspozycję na płeć) do „w pełni” dostępnych chorób współistniejących, eGFR na początku i nachylenie eGFR na początku). Zmienne ciągłe (eGFR, nachylenie eGFR, wiek) włączono za pomocą ograniczonych terminów splajnu sześciennego (liczbę węzłów i rozmieszczenie węzłów obliczono za pomocą funkcji RCS biblioteki RMS). Aby zobrazować różnice w zgonie i inicjacji KRT między mężczyznami i kobietami w czasie, dopasowaliśmy model Fine i Gray z płcią jako jedyną współzmienną i wykreśliliśmy funkcje skumulowanej częstości występowania dla 2 zdarzeń oddzielnie dla każdej płci. Aby ocenić możliwą modyfikację efektu w skali multiplikatywnej, oszacowaliśmy csHR między mężczyznami i kobietami w odniesieniu do podgrup wieku w punkcie wyjściowym<60 years="" (yes/no),="" cvd(yes/no),="" diabetes="" (yes/no),="" and="" baseline="" egfr=""><60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="">

Aby zbadać, czy śmiertelność w odniesieniu do czynności nerek różniła się między mężczyznami i kobietami, dodatkowo dopasowaliśmy modele proporcjonalnego ryzyka Coxa dla zgonów z jakiejkolwiek przyczyny według początkowego eGFR, z poziomem referencyjnym eGFR wynoszącym 95 ml/min na 1,73 m2. Dostosowaliśmy modele pod kątem wieku wyjściowego, wcześniejszego nachylenia eGFR, terminu interakcji płci eGFR i chorób współistniejących. Ponownie zmienne ciągłe (eGFR, nachylenie eGFR, wiek) uwzględniono za pomocą ograniczonych terminów splajnu sześciennego. Zamontowaliśmy „pełny” model, który obejmował wszystkie przedmioty, a także oddzielne modele wewnątrzpłciowe dla mężczyzn i kobiet. Podobnie jak w przypadku analizy pierwotnej, powtórzyliśmy analizę przeżycia zgonu ze wszystkich przyczyn, ale włączyliśmy terminy interakcji dla cukrzycy i płci, a także CVD i płci (w oddzielnych modelach) i porównaliśmy współczynniki ryzyka według eGFR między tymi podgrupami.

Interakcje multiplikatywne testowano za pomocą testów Walda z pojedynczym parametrem lub stawu. Za istotne uznano dwustronne P < 0.05.="" wszystkie="" analizy="" statystyczne="" przeprowadzono="" w="" r="">

Analizy wrażliwości

W ramach analizy pierwotnej przeprowadziliśmy szereg analiz wrażliwości. Po pierwsze, zamiast granicy 45-roku, w której dokumentacja medyczna ma być uwzględniona w kohorcie badania, jako granicę przyjęto zarówno 40, jak i 50 lat. Po drugie, wykluczyliśmy nachylenie eGFR z naszych modeli i uwzględniliśmy osoby, u których oszacowanie nachylenia eGFR nie było wykonalne (tj. osoby zaobserwowane tylko raz lub dla<1 year).="" third,="" we="" changed="" the="" timescale="" of="" the="" cox="" models="" to="" the="" subject's="" age="" (via="" cox="" models="" with="" flflexible="" entrance="" times="" per="" patient).="" finally,="" we="" separated="" the="" krt="" events="" into="" transplantation="" and="" dialysis="" initiation="" and="" treated="" them="" as="" distinct="" competing="">

Wyniki

Wyjściową charakterystykę 496,097 osobników spełniających kryteria włączenia przedstawiono w Tabeli 1, ogólnie i według płci. Próba badana składała się z 45,5% mężczyzn i 54,5% kobiet (patrz Rysunek 1, aby zapoznać się ze szczegółowym schematem badania). Przeciętnie kobiety były starsze od mężczyzn i miały niższe wartości kreatyniny i wyższe wartości eGFR. Chociaż kobiety częściej niż mężczyźni klasyfikowano jako mające stadium PChN od G3 do G4, zarówno względna, jak i bezwzględna liczba osób w stadium G5 PChN była wyższa u mężczyzn. Szacowane nachylenie eGFR było podobne u obu płci. Jeśli chodzi o choroby współistniejące, cukrzycę (mężczyźni vs. kobiety: 14,9 proc. vs. 9,8 proc.), choroby wątroby (2,6 proc. vs. 1,9 proc.), nadużywanie alkoholu (5,4 proc. vs. 2,3 proc.) i AIDS/HIV (0 0,2 procent vs 0,1 procent) było bardziej rozpowszechnione wśród mężczyzn, podczas gdy niedoczynność tarczycy (2,2 procent vs 11,2 procent), reumatoidalne zapalenie stawów (2,9 procent vs 5,7 procent), zaburzenia płynów (1,4 procent vs 2,2) procent ), niedokrwistość z utratą krwi (0,5 procent w porównaniu do 0,9 procent) i depresja (7,2 procent w porównaniu do 12,7 procent) były bardziej rozpowszechnione wśród kobiet. Całkowity okres obserwacji wyniósł 828 749 osobolat dla mężczyzn i 997 275 osobolat dla kobiet. Mediana czasu obserwacji była podobna dla obu płci (mężczyźni: 3,90 lat [zakres międzykwartylowy 2,59–4.86], kobiety: 3,92 lat [zakres międzykwartylowy 2,64–4,87]). Nieskorygowane wskaźniki zdarzeń na 100 000 osobolat dla mężczyzn i kobiet wyniosły odpowiednio 26,3 i 14,6 dla KRT oraz 3285,9 wobec 3163,4 dla zgonów przed KRT. Częstość występowania zdarzeń standaryzowanych względem wieku była bardzo podobna do nieskorygowanej częstości zdarzeń w przypadku KRT (mężczyźni: 25,9, kobiety: 14,6), podczas gdy standaryzowane względem wieku zdarzenia zgonów przed KRT były wyższe u kobiet (mężczyźni: 2668,9, kobiety: 2740,1) (Tabela 2) .

Rysunek 1. Schemat badania. SCREAM, Sztokholm Projekt CREAtinine Measurements.

Główny wynik: konkurencyjne ryzyko KRT i śmierci

Wartości csHR z 95-procentowym przedziałem ufności dla konkurujących zdarzeń KRT i zgonu przed KRT, jak również współczynniki ryzyka zgonu ze wszystkich przyczyn z 95-procentowym przedziałem ufności przedstawiono w tabeli 3 dla modeli skorygowanych przyrostowo. Niedostosowany csHR mężczyzn do kobiet dla KRT wyniósł 1,80 (95% CI 1,46-2,21, model 1); po pełnym dostosowaniu csHR zmniejszył się do 1,41 (95% CI 1,13–1,76, model 7). Nieskorygowany HR dla kobiet i mężczyzn dla zgonów przed KRT wynosił 1,04 (95% CI 1,02–1,06, model 1), ale wzrósł do 1,36 (95% CI 1,33–1,38, model 7), gdy efekt. Współczynniki ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny były bardzo zbliżone do wartości csHR sprzed KRT. Rysunek 2 przedstawia skumulowane częstości występowania konkurujących zdarzeń według płci i bezwzględne różnice ryzyka po 6 latach z 95-procentowym przedziałem ufności.

Analizy podgrup

Rysunek 3 przedstawia wyniki analiz podgrup. W przypadku wyniku KRT zaobserwowano wyniki zgodne z naszymi głównymi ustaleniami, bez interakcji między płcią a wszystkimi wstępnie określonymi podgrupami z Tabeli 3. W przypadku wyniku zgonu przed KRT zaobserwowano również zgodność z naszymi głównymi ustaleniami jako ryzyko śmiertelność wśród mężczyzn w porównaniu z kobietami była zawsze wyższa. Jednak interakcje multiplikatywne sugerowały, że wielkość efektu jest nieco większa w obecności (w porównaniu z brakiem) cukrzycy lub eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" (p="" <="" 0.05="" for="" both="">

Wynik wtórny: Śmierć z jakiejkolwiek przyczyny

Rycina 4 przedstawia współczynniki ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn z 95-procentowym przedziałem ufności, według płci i w odniesieniu do wyjściowego eGFR (eGFR odniesienia=95 ml/min na 1,73 m2). Lewy panel oznacza pełny model z kobietami jako grupą odniesienia, z adnotacją dotyczącą wartości P interakcji między płcią a eGFR (P < 0.001)="" .="" prawy="" panel="" porównuje="" 2="" modele="" wewnątrzpłciowe.="" u="" obu="" płci="" zaobserwowano="" krzywą="" w="" kształcie="" litery="" j="" z="" silnie="" rosnącym="" ryzykiem="" śmiertelności="" w="" obniżonym="" wyjściowym="" egfr.="" pełny="" model="" pokazuje="" ogólną="" wyższą="" śmiertelność="" u="" mężczyzn="" w="" porównaniu="" z="" kobietami="" (hr="" dla="" zgonów="" z="" jakiejkolwiek="" przyczyny:="" 1,35="" [95="" procent="" ci="" 1,33–1,38]).="" analizę="" modyfikacji="" efektów="" odpowiednio="" do="" rozpoznania="" cukrzycy="" i="" cvd="" przedstawiono="" na="" rycinie="" 5.="" w="" obu="" modelach="" zaobserwowano="" krzywe="" podobne="" do="" wyników="" dla="" płci.="" o="" ile="" interakcje="" między="" cukrzycą="" i="" egfr="" oraz="" cvd="" i="" egfr="" były="" istotne="" (cukrzyca="" egfr:="" p="">< 0,01,="" egfr="" cvd:="" p="">< 0,001),="" rozpoznanie="" cukrzycy="" miało="" znacznie="" silniejszy="" wpływ="" na="" ryzyko="" śmiertelności="" zależne="" od="" egfr="" niż="">

Analiza wrażliwości

Wszystkie analizy wrażliwości są podsumowane w Tabeli Uzupełniającej S2. W analizach wrażliwości 1 i 2 zmieniliśmy wstępnie zdefiniowaną granicę wieku z 45 lat na 5 lat (tj. granicę 40 i 50 lat), tak aby uwzględniono dodatkowe, odpowiednio mniej zapisów kreatyniny. W analizie wrażliwości 3, wykluczyliśmy nachylenie eGFR w modelach, tak aby osoby mogły być włączone tam, gdzie oszacowanie nachylenia było niewykonalne (tj. osoby zarejestrowane tylko raz lub krócej niż rok). W przypadku analizy wrażliwości 4 zdefiniowaliśmy skalę czasową analizy czasu do zdarzenia do wieku pacjenta. W analizie wrażliwości 5 podzieliliśmy KRT na konkurujące zdarzenia, inicjację dializy i przeszczep z wyprzedzeniem. Spośród 364 zdarzeń KRT w naszym badaniu (porównaj Tabela 2), tylko 56 było przeszczepami zapobiegawczymi (występującymi u 36 mężczyzn i 20 kobiet), podczas gdy pozostałe 308 to zdarzenia związane z rozpoczęciem dializy (występujące u 182 mężczyzn i 126 kobiet). Wyniki wszystkich analiz wrażliwości były zgodne z analizą pierwotną.

Dyskusja

W tym badaniu przeanalizowaliśmy specyficzne dla płci różnice w konkurujących ze sobą zdarzeniach: inicjacja KRT i zgon przed KRT oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w zależności od czynności nerek w nieinstytucjonalizowanej kohorcie populacji ogólnej. Pomimo większej częstości występowania PChN u kobiet, odkryliśmy, że mężczyźni w naszej badanej populacji mieli zarówno większe prawdopodobieństwo otrzymania KRT (csHR między mężczyznami a kobietą 1,41 [95 procent CI 1,13–1,76]), jak i większą szansę na śmierć bez otrzymania zestaw (csHR mężczyzn do kobiet 1,36 [95 procent CI 1,33–1,38]). Śmiertelność ogólna w zależności od czynności nerek wskazywała na pewne różnice między płciami, ale nie w sposób, który przyczyniłby się do zaobserwowanych różnic między płciami w leczeniu PChN.

Zaproponowano kilka hipotez wyjaśniających rozbieżność między częstszym występowaniem PChN wśród kobiet, ale częściej wśród mężczyzn niż kobiet otrzymujących KRT.8,27 Można je ogólnie podsumować jako czynniki biologiczne z jednej strony i niebiologiczne niewpływy z drugiej. Pierwsza obejmuje różne obciążenia współwystępujące między płciami4, chociaż może to być przemieszane z takimi czynnikami, jak aktywność fizyczna, palenie tytoniu, otyłość lub inne czynniki związane ze stylem życia, które niekoniecznie są „zmiennymi biologicznymi”. Ponadto podejrzewa się, że hormony u kobiet mają ochronny wpływ na progresję PChN,10,28, ale ustalenia na ten temat są niespójne; na przykład nie udało się ich potwierdzić w niedawnej analizie na kohorcie PChN podobnej do naszej.29 Prawdopodobnie najważniejszą hipotezą jest potencjalnie szybsza progresja PChN u mężczyzn. Chociaż w przeszłości pojawiły się kontrowersyjne ustalenia dotyczące tej hipotezy, ostatnie badania wspólnie zgadzają się, że postęp PChN jest szybszy u mężczyzn niż u kobiet.15,16,29

Niebiologiczne wpływy na rozpoczęcie KRT obejmują podejrzewaną wyższą skłonność kobiet do wyboru leczenia zachowawczego w porównaniu z mężczyznami,8,17 i być może korzystniejsze warunki ekonomiczne i społeczne mężczyzn4, chociaż wydaje się mało prawdopodobne, aby ta ostatnia miała silny wpływ w krajach zamożnych powszechnej opieki zdrowotnej, takiej jak Szwecja. Ponadto w Stanach Zjednoczonych wykazano, że kobiety w populacji ogólnej są mniej świadome swojej PChN, zarówno we wczesnym, jak i późnym stadium,30 że mężczyźni są lepiej przygotowani z przetokami tętniczo-żylnymi na początku dializy,31 oraz że kobiety na dializy mają mniejsze szanse na wpisanie się na listy oczekujących na przeszczep nerki.32 Wszystkie te doniesienia wskazują na lepszą diagnostykę PChN i leczenie mężczyzn.

Ze względu na zgłoszone różnice płci w leczeniu i identyfikacji PChN idealną kohortą do zbadania naszego pytania badawczego o różnych szansach na otrzymanie KRT jest ta, która reprezentuje ogólną populację, ponieważ stronniczość płci może mieć wpływ na to, kto jest włączony do kohort nefrologicznych . Wypełniając tę ​​lukę w wiedzy, zaobserwowaliśmy w naszej kohorcie, że kobiety stanowiły większość badanych z PChN od G3 do G4, podczas gdy więcej mężczyzn miało PChN od G5 na początku badania. To odkrycie jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami.8,9,27 Wyższy odsetek mężczyzn z bardzo słabą czynnością nerek można częściowo wytłumaczyć szybszą progresją PChN u mężczyzn.15,16 Liczba inicjacji KRT na 100,{{10 }} osobolat była prawie dwukrotnie wyższa dla mężczyzn niż dla kobiet (mężczyźni: 26,3, kobiety: 14,6 zdarzeń na 100,000 osobolat), co znalazło również odzwierciedlenie w nieskorygowanym csHR między mężczyznami a kobietami dla KRT 1,795 (95% CI 1,456-2,214). Aby znaleźć dowody na niebiologiczny wpływ na inicjację KRT specyficzną dla płci, skorygowaliśmy zagrożenia dla wszystkich dostępnych zmiennych biologicznych, a mianowicie szerokiego zakresu chorób współistniejących, a także wieku i markerów funkcji nerek. Mimo to, mężczyźni w naszej kohorcie mieli o 41 procent (95% CI 13% –76 procent) większe szanse na rozpoczęcie KRT niż kobiety po uwzględnieniu wszystkich tych czynników.

Zaproponowano, że oprócz wolniejszego spadku eGFR u kobiet, może również wystąpić wyższe ryzyko zgonu w sytuacji nieświadomości PChN, tak że kobiety, które stosunkowo częściej mogą nie wiedzieć o chorobie nerek, mogą mieć wyższe konkurencyjne ryzyko zgonu .8 W naszej analizie nie znaleźliśmy bezpośrednich dowodów na tę hipotezę, ponieważ mężczyźni częściej niż kobiety umierali przed osiągnięciem KRT. Można argumentować, że ta ocena jest niekompletna, ponieważ mężczyźni zazwyczaj mają wyższe wskaźniki śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w analizach czasu do zdarzenia. Jeśli śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny jest wyższa u mężczyzn, ale więcej mężczyzn niż kobiet rozpoczyna dializę przed śmiercią, więcej zgonów mężczyzn w porównaniu z kobietami zostanie ocenzurowanych w analizie konkurencyjnego ryzyka; w związku z tym csHR między kobietami a mężczyznami dla zgonu przed KRT powinien być niższy niż HR dla zgonu z dowolnej przyczyny między kobietami a mężczyznami. Jednak w pełni skorygowany HR dla zgonów kobiet i mężczyzn z jakiejkolwiek przyczyny wyniósł 1,35 (95% CI 1,33–1,38), a zatem jest zgodny z csHR zgonów przed KRT z analizy ryzyka współzawodniczącego. Ponadto, w analizie modyfikacji efektu podsumowanej na rycinie 3, zaobserwowaliśmy istotnie zwiększone ryzyko zgonu przed KRT u mężczyzn w podgrupach czynników ryzyka PChN, co jest również sprzeczne z tym, czego można by oczekiwać, gdyby kobiety z PChN miały podwyższone ryzyko przed KRT. Śmierć KRT. Dlatego w naszych danych nie znaleźliśmy dowodów na wyższe ryzyko zgonu przed KRT u kobiet w porównaniu z mężczyznami.

Podejrzewano również, że śmiertelność z powodu pogorszenia czynności nerek ma bardziej stromą trajektorię w przypadku kobiet,18 czego nie mogliśmy potwierdzić w tym badaniu. Śmiertelność specyficzna dla płci według eGFR na początku badania wykazywała podobne tendencje dla mężczyzn i kobiet, aczkolwiek statystycznie istotną interakcję z płcią (P < 0="" 0,001).="" jednak,="" jak="" najlepiej="" widać="" w="" modelach="" wewnątrzpłciowych="" w="" lewym="" panelu="" na="" rycinie="" 4,="" największe="" różnice="" w="" śmiertelności="" według="" początkowego="" egfr="" zaobserwowano="" poniżej="" 60="" ml/min="" na="" 1,73="" m2,="" gdzie="" hr="" (w="" odniesieniu="" do="" prawidłowej="" czynności="" nerek)="" w="" rzeczywistości="" był="" wyższy="" u="">

Major strengths of the present study are the large sample size with complete coverage of the Stockholm region, which is crucial for a rare event such as KRTinitiation, and the fact that the data were derived from a noninstitutionalized, general population cohort with a sufficiently long follow-up. Despite the high representativeness of the Stockholm population in SCREAM, it should be kept in mind that participants are included on the basis of health care use and creatinine testing, possibly inferring overrepresentation of certain subpopulations (i.e., older) and sicker patients. In addition, women were slightly overrepresented in SCREAM, and coverage of the 45 to 64 years age group was different between the sexes (80% for women, 76% for men). The main limitation of this study was the lack of lifestyle(e.g., smoking, obesity) and socioeconomic information or other nonbiological data. Because our aim was to find evidence for biological inflfluences of sex-specifific KRTinitiation, we adjusted our analysis for available bio-logical factors and interpreted the remaining sex discrepancies as an indication for nonbiological effects. A further potentially valuable exposure would have been the premenopausal and postmenopausal status for women, to adjust for the suspected protective effect of hormones in women with respect to CKD progression. However, subgroup analyses did not show signifificant differences in KRT initiation for ages >60 lat. Ponadto zwiększenie granicy wieku z 45 do 50 lat w kryteriach włączenia do pomiarów kreatyniny nie zmieniło znacząco wyników. Innym punktem dyskusji może być obliczenie nachyleń eGFR, które miały odpowiedzieć na rozpowszechnioną teorię, że szybsza progresja PChN jest główną przyczyną różnic płci w leczeniu PChN. Nasze szacunki nachylenia eGFR opierały się na zaledwie 1 roku obserwacji z potencjalnie kilkoma pomiarami kreatyniny, co mogło wprowadzić błąd systematyczny. Ponadto, chociaż pomiary kreatyniny są powszechne w rutynowej opiece ambulatoryjnej, prawdopodobne jest, że osoby z powtarzanymi pomiarami kreatyniny w ciągu roku to głównie pacjenci z chorobami współistniejącymi, przyjmujący leki wymagające monitorowania lub mieli obniżoną czynność nerek. Ci bardziej regularnie monitorowani pacjenci z kolei obciążyliby oszacowanie nachylenia eGFR w modelu efektów mieszanych. Ten błąd może wyjaśniać, dlaczego nasze średnie nachylenia eGFR przedstawione w Tabeli 1 są podobne do nachylenia eGFR obserwowanych w kohortach CKD,16 chociaż tutaj opisują one populację ogólną. Co więcej, w przypadku pacjentów, u których rozwinęła się PChN podczas obserwacji, dane dotyczące pierwotnej przyczyny PChN nie były dostępne, tak że ewentualne różnice między mężczyznami i kobietami mogły przyczynić się do różnych wskaźników rozpoczynania KRT. Co ważne, przyznajemy również, że nie byliśmy w stanie odpowiedzieć na pytanie, czy zachowanie specyficzne dla płci 33 (tj. istnienie „historii płci” kryjącej się za naszymi danymi34) może dalej wyjaśniać zidentyfikowane przez nas powiązania między mężczyznami a kobietami w przypadku inicjacji KRT. Wreszcie, ze względu na projekt badania obserwacyjnego, zawsze istnieje ryzyko niezmierzonego zamieszania. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę co najmniej 3 wcześniejsze analizy śmiertelności w zależności od płci i rozpoczęcia KRT w kohortach CKD w Stanach Zjednoczonych,16 Szwecji,29 i Włoszech,35 była to ważna okazja do wypełnienia luki w wiedzy w populacji ogólnej.

Podsumowując, znaleźliśmy dowody na to, że mężczyźni częściej rozpoczynają KRT niż kobiety, czego nie można wytłumaczyć wiekiem, pogorszeniem funkcji nerek i szerokim zakresem chorób współistniejących. To wskazanie na różnice płciowe w leczeniu chorób nerek powinno być dalej badane, najlepiej w danych populacji ogólnej, obejmujących informacje niebiologiczne i przy lepszej ocenie pogorszenia czynności nerek. Szersze zrozumienie, gdzie i dlaczego kobiety mogą być w niekorzystnej sytuacji, może ostatecznie umożliwić zrównanie diagnozy i leczenia PChN we wszystkich grupach społecznych.

BIBLIOGRAFIA

1. GBD 2015 DALY i współpracownicy HALE. Globalne, regionalne i krajowe lata życia skorygowane niepełnosprawnością (DALYs) dla 315mchorób i urazów oraz oczekiwana długość życia w zdrowiu (HALE), lata 1990–2015: systematyczna analiza dla badania Global Burden of Disease 2015 [opublikowana korekta pojawia się w Lancet. 2017;389:e1]. Lancet. 2016;388:1603-1658.
2. Jager KJ, Fraser SDS. Rosnąca ranga przewlekłej choroby nerek w globalnym badaniu obciążenia chorobami. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2017;32(dodatek 2):ii121–ii128.
3. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Globalna częstość występowania przewlekłej choroby nerek – przegląd systematyczny i metaanaliza. PLoS Jeden. 2016;11:e0158765.
4. Mauvais-Jarvis F, Bairey Merz N, Barnes PJ, et al. Płeć i płeć: modyfikatory zdrowia, choroby i medycyny [opublikowana korekta pojawia się w Lancecie. 2020;396:668]. Lancet. 2020; 396:
565–582.
5. Instytut Medyczny. (USA) Board on Population Health and Public Health Practice. Sprawozdawczość z badań naukowych uwzględniająca płeć: podsumowanie warsztatów. Prasa akademii narodowych; 2012.
6. Umieszczenie płci na porządku dziennym. Natura. 2010;465:665.
7. Uwzględnianie seksu w medycynie. Lancet. 2011;378:1826.mhttps://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61795-9
8. Carrero JJ, Hecking M, Chesnaye NC, Jager KJ. Różnice płci i płci w epidemiologii i wynikach przewlekłej choroby nerek. Nat Rev Nefrol. 2018;14:151–164.
9. Bairey Merz CN, Dember LM, Ingelfinger JR, et al. Płeć a nerki: aktualne zrozumienie i możliwości badawcze. Nat Rev Nefrol. 2019;15:776–783.
10. Bartz D, Chitnis T, Kaiser UB i in. Postępy kliniczne w medycynie uwzględniającej płeć i płeć w celu poprawy zdrowia wszystkich: przegląd. JAMA Stażysta Med. 2020;180:574-583.
11. Antlanger M, Noordzij M, van de Luijtgaarden M, et al. Różnice płci w rozpoczęciu i utrzymaniu terapii nerkozastępczej. Clin J Am Soc Nefrol. 2019;14:1616-1625.
12. Kainz A, Berner C, Ristl R, et al. Analiza występowania hemodializy, praktyk i śmiertelności w zależności od płci w czasie: Austriacki Rejestr Dializ od 1965 do 2014 r. Nephrol Dial
Przeszczep. 2019;34:1026–1035.
13. Kjellstrand CM. Nierówność wieku, płci i rasy w transplantacji nerki. Arch Intern Med. 1988;148:1305-1309.
14. Kjellstrand CM, Logan GM. Nierówności rasowe, płciowe i wiekowe w przewlekłej dializie. Nefron. 1987;45:257–263.
15. Neugarten J, Golestaneh L. Wpływ płci na progresję przewlekłej choroby nerek. Mayo Clin Proc. 2019;94:1339–1356.
16. Ricardo AC, Yang W, Sha D i in. Różnice w progresji PChN związane z płcią. J Am Soc Nefrol. 2019;30:137–146.
17. Morton RL, Turner RM, Howard K, Snelling P, Webster AC. Pacjenci, którzy planują opiekę zachowawczą zamiast dializy: krajowe badanie obserwacyjne w Australii. Jestem J nerką
Dis. 2012;59:419–427.
18. Nitsch D, Grams M, Sang Y i in. Związki szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej i albuminurii ze śmiertelnością i niewydolnością nerek według płci: metaanaliza. BMJ. 2013;346:f324.
19. Runesson B, Gasparini A, Qureshi AR i in. Projekt Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM): przegląd protokołu i reprezentatywność regionalna. Clin Kidney J. 2016;9: 119-127.
20. Ludvigsson JF, Almqvist C, Bonamy AK i in. Rejestry ludności szwedzkiej i ich wykorzystanie w badaniach medycznych. Eur J Epidemiol. 2016;31:125–136.
21. Ahmed SB, Saad N, Dumański SM. Płeć i PChN: poza systemem binarnym. Clin J Am Soc Nefrol. 2020;16:141–143.
22. Hecking M, Bieber BA, Ethier J i in. Specyficzne dla płci różnice w rozpowszechnieniu i praktykach hemodializy oraz śmiertelność między kobietami a mężczyznami: wyniki i praktyka dializy
badanie wzorców (DOPPS). PLoS Med. 2014;11:e1001750.
23. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH i in. Nowe równanie do oszacowania współczynnika filtracji kłębuszkowej [opublikowana poprawka pojawia się w Ann Intern Med. 2011;155:408]. Ann Stażysta Med.
2009;150:604–612.
24. Elixhauser A, Steiner C, Harris DR, Coffey RM. Miary współwystępowania do wykorzystania z danymi administracyjnymi. Medyczna opieka. 1998;36: 8–27.
25. Baza danych statystycznych. Statystyka-Szwecja. Baza danych statystycznych. Dostęp 1 listopada 2021 r.

26. Główny zespół R. R: Język i środowisko do obliczeń statystycznych. 3.6.1 wyd. R Fundacja Informatyki Statystycznej; 2019. Dostęp 1 listopada 2021.
27. Brar A, Markell M. Wpływ różnic płci i płci u pacjentów z chorobą nerek. Curr Opin Nefrol Hypertens. 2019;28:178–182.
28. Valdivielso JM, Jacobs-Cachá C, Soler MJ. Hormony płciowe i ich wpływ na przewlekłą chorobę nerek. Curr Opin Nefrol Hypertens. 2019;28:1-9.
29. Swartling O, Rydell H, Stendahl M, Segelmark M, Trolle Lagerros Y, Evans M. Progresja i śmiertelność CKD wśród mężczyzn i kobiet: ogólnokrajowe badanie w Szwecji. Am J Nerki Dis. 2021;78:190–199.e1.
30. Hodlmoser S, Winkelmayer WC, Zee J, et al. Różnice płci w świadomości przewlekłej choroby nerek wśród dorosłych w USA, 1999–2018. PLoS One. 2020;15:e0243431.
31. Arhuidese IJ, Faith M, Meshkin RS, Calero A, Shames M, Malas MB. Wykorzystanie ze względu na płeć i wyniki autogennych przetok i przeszczepów protetycznych do dostępu do hemodializy.
Ann Vasc Surg. 2020;65:196-205.
32. Melk A, Schmidt BMW, Geyer S, Epping J. Różnice płci w rozpoczęciu dializy, dostęp do listy oczekujących, przeszczep i wynik przeszczepu u niemieckich pacjentów z chorobą nerek-a
analiza populacyjna. PLoS Jeden. 2020;15:e0241556.
33. Clayton JA, Tannenbaum C. Zgłaszanie płci, płci lub obu w badaniach klinicznych? JAMA. 2016;316:1863-1864.
34. Tannenbaum C, Greaves L, Graham ID. Dlaczego płeć i płeć mają znaczenie w badaniach wdrożeniowych. Metoda BMC Med Res. 2016;16:145.
35. Minutolo R, De Nicola L, Mazzaglia G, et al. Wykrywanie i świadomość umiarkowanej do zaawansowanej PChN przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej: badanie przekrojowe z Włoch. Jestem J nerką
Dis. 2008;52:444–453.