Przeszczep nerki w przypadku ogniskowej segmentalnej stwardnienia kłębuszków nerkowych: czy możemy zapobiec Ⅱ jego nawrotom? Osobiste doświadczenia i przegląd literatury

4. Dyskusja

Częstość nawrotów pierwotnego FSGS na przeszczepie nerki wynosiła 20 do 40% w przypadku pierwszego przeszczepu, ale osiągnęła 80 do 100% nawrotów w kolejnych przeszczepach, jeśli doszło do nawrotu na pierwszym przeszczepie [ 5,18]. W naszej serii przypadków częstość nawrotów pierwotnego FSGS po przeszczepieniu nerki wyniosła 47%. Kalliopi Vallianou i in. [19] również stwierdzili 54% nawrotów pierwotnego FSGS (25 pacjentów) wśród 46 biorców przeszczepu nerki; ponadto nawrót nastąpił bardzo szybko po przeszczepieniu; tj. średni czas nawrotu wyniósł 0,5 miesiąca (0,1–1). Głównymi czynnikami ryzyka nawrotu FSGS były nawroty po poprzednim przeszczepie i szybka progresjaCKD w stadium 5 na nerkach natywnychoraz młody wiek w momencie rozpoznania [5,20–22]. Poziom albuminemii wynosi<25 g/L at the time of diagnosis was also considered to be a risk factor for recurrence on theprzeszczep nerki[23]. Natomiast rodzaj dawcy (żywy czy zmarły) nie miał wpływu na ryzyko nawrotu FSGS [19].

W naszym badaniu u wszystkich pacjentów, u których wystąpił nawrót po pierwszym przeszczepie, wystąpił również nawrót po kolejnych przeszczepach. Czas do progresji do stadium 5 PChN i młody wiek w chwili rozpoznania FSGS były krótsze u osób z nawrotami (grupa 1) w porównaniu z osobami bez nawrotów (grupa 2); tj. 5 (min: 1; maks.: 26) w porównaniu z 2 (min: 1; maks.: 26) lat i 16 (min: 4; maks.: 55) w porównaniu z 34 (min: 6; maks.: 48) lat odpowiednio. Dwóch naszych pacjentów otrzymało przeszczepy od żywych dawców.

POBIERZ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA NERKI

Pomimo profilaktyki rytuksymabem i aferezą, u pacjentów z grupy 1 wystąpił nawrót FSGS po medianie 3 (min.: 1; maks.: 4745) dni, a dwóch później utraciło alloprzeszczep. Ogólnie rzecz biorąc, przeszczepienie nerki od żywego dawcy umożliwiło lepsze przeżycie przeszczepu w porównaniu z przeszczepieniem od zmarłego dawcy. Jednakże ze względu na znaczne ryzyko nawrotu pierwotnego FSGS nie zaleca się proponowania przeszczepu nerki od żywego dawcy w przypadku pierwotnego FSGS, zwłaszcza jeśli doszło do wznowy na poprzednim przeszczepie, ponieważ dotychczas nie było nadal nie ma skutecznej profilaktyki, która mogłaby zapobiec nawrotom FSGS [24,25].

W grupie 2 u żadnego pacjenta nie wystąpił nawrót FSGSprzeszczep nerki. Średni wiek w tej grupie w chwili rozpoznania FSGS wynosił 34 (min.: 6; maks.: 48) lat. U tych pacjentów nie przeprowadzono badań genetycznych. Nie znaleźliśmy żadnych wtórnych przyczyn FSGS, dlatego nie mogliśmy wykluczyć przyczyny genetycznejwyjaśniając brak nawrotów FSGS. Morello i in. [26] w badaniu opublikowanym z udziałem 101 pacjentów po przeszczepieniu nerki z powodu steroidoopornego zespołu nerczycowego (SRNS), po medianie czasu obserwacji wynoszącej 58,5 miesiąca, stwierdzili nawrót SRNS podczas pierwszego przeszczepu nerki u 53,3% pacjentów z chorobą niegenetyczną. przyczyny i w żadnym przypadku u osób z genetycznym SRNS. Doszli do wniosku, że brak mutacji sprawczej stanowi główny czynnik ryzyka nawrotu choroby po przeszczepieniu u dzieci z SRNS.

W naszej serii profilaktyka rytuksymabem i aferezą nie wydawała się zmniejszać ryzyka nawrotu pierwotnego FSGS. W rzeczywistości połączenie plazmaferezy i rytuksymabu bezpośrednio przed przeszczepieniem nerki u 87,5% tych pacjentów nie zapobiegło nawrotom. Jednakże po średnim okresie obserwacji wynoszącym 7 ± 3 lata to skojarzenie leczenia wydawało się skuteczne, gdy po przeszczepieniu wystąpił nawrót; tj. remisja została wywołana w 50% przypadków.

Profilaktyka opiera się na założeniu istnienia rozpuszczalnego współczynnika przepuszczalności [4,5]. Czynnik ten został zasugerowany w kilku obserwacjach, m.in. w rozwoju białkomoczu u szczurów po wstrzyknięciu białek eluowanych z kolumny immunoadsorpcyjnej (IA) stosowanej przez pacjentów leczonych FSGS [27]. Sugerowało to również: (i) ustąpienie zespołu nerczycowego po przeszczepieniu nerki od pacjenta z FSGS do biorcy nerki niebędącego FSGS [7,28,29]; (ii) wystąpienie zespołu nerczycowego u noworodka matki FSGS [30]; oraz (iii) kontrola zespołu nerczycowego za pomocą aferezy [31].

Wymieniono kilka czynników, takich jak suPAR, cytokina kardiotrofinopodobna-1 (CLCF-1), apolipoproteina A1, przeciwciało przeciw fosfatazie tyrozynowej receptora O, CAsK i sCD40L [4,8– 14], o różnych mechanizmach działania. Wydaje się oczywiste, że patofizjologia FSGS jest wieloczynnikowa. Aby zapobiec nawrotowi FSGS po przeszczepieniu nerki, najczęściej stosuje się rytuksymab i aferezę (IA i wymiana osocza (PLEX)). Afereza umożliwiłaby wyeliminowanie rozpuszczalnego czynnika hiperprzepuszczalności, natomiast rytuksymab (przeciwciało monoklonalne anty-CD20) miałby dwa mechanizmy działania: (i) zmniejszenie liczby limfocytów B i ułatwienie wytwarzania regulatorowych limfocytów T, wpływając w ten sposób na wytwarzanie krążących czynnik; oraz (ii) hamowanie degradacji aktyny w podocytach [32,33] poprzez regulację aktywności kwaśnej sfingomielinazy za pomocą SMPDL-3B (kwasowa fosfodiesteraza sfingomieliny 3b).

Żaden z zapobiegawczych środków interwencyjnych nie przyniósł korzyści w przypadku nawrotu pierwotnego FSGS po leczeniuprzeszczep nerki. Jednakże Kalliopi Vallianou i in. i wsp. [19] stwierdzili, że 90% pacjentów bez nawrotu choroby otrzymało profilaktykę za pomocą plazmaferezy w porównaniu z 62% pacjentów z nawrotem choroby (p=0.029). Natomiast Alasfar i in. [24] przeprowadzili badanie retrospektywne, w którym wzięło udział 37 biorców przeszczepu nerki z wysokim ryzykiem nawrotu FSGS, którzy otrzymali leczenie profilaktyczne PLEX i/lub rytuksymabem. W sumie u 23 (62%) z 37 pacjentów, którzy otrzymali leczenie zapobiegawcze, doszło do nawrotu choroby, w porównaniu z 14 (51%) nawrotami u 27 pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia (p=0.21). Podobnie Verghese i in. [25] dokonali retrospektywnego przeglądu pacjentów pediatrycznych z FSGS (n=57), którzy przeszli przeszczep nerki. Porównali dwie grupy (grupa 1: biorcy przeszczepu nerki po 2006 r., którzy otrzymali PLEX przed przeszczepieniem (n=31) oraz grupa 2: pacjenci po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymali przeszczep przed 2006 r. i nie otrzymali PLEX (n=26)). Nie stwierdzili istotnej różnicy w częstości występowania (27 vs. 26%, p=1,0) ani czasie do nawrotu FSGS (p=0,22) pomiędzy obiema grupami.

Tabela 3 podsumowuje główne badania opublikowane dla dorosłych i dzieci dotyczące:zapobieganie nawrotom FSGS po przeszczepieniu nerkimetodą aferezy i/lub rytuksymabu. Były to głównie badania retrospektywne. Nie odnaleźliśmy żadnych prospektywnych badań z randomizacją. Protokół zapobiegawczy różnił się w zależności od badania. Jednakże poza opisami przypadków zauważyliśmy, że profilaktyka poprzez aferezę i/lub rytuksymab nie zapobiegła nawrotom FSGS. Wreszcie w większości badań pominięto również badania genetyczne.

Plazmafereza umożliwiła całkowitą lub częściową remisję u 70% dzieci i 63% dorosłych, jeśli rozpoczęto ją wkrótce po nawrocie [6]. Rzeczywiście, Trachtman i in. [46] w przeglądzie literatury podali, że rytuksymab był powiązany z remisją zespołu nerczycowego u ~75% pacjentów po nawrocie FSGS po alloprzeszczepie nerki. Podobnie Kashgary i in. [47] opublikowali metaanalizę obejmującą 413 biorców przeszczepu nerki z nawrotowym pierwotnym FSGS. Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 19 miesięcy stwierdzono całkowitą lub częściową remisję u 71% (95% CI 66–75%) pacjentów po leczeniu metodą wymiany osocza. U pacjentów leczonych w ciągu 2 tygodni od nawrotu wykazano tendencję do większego prawdopodobieństwa remisji (OR 2,16; 95% CI 0,93–5,01). W badaniu przeprowadzonym przez Kalliopi Vallianou i in. [19] pacjentów z nawrotem FSGS po alloprzeszczepie nerki leczono plazmaferezą i/lub rytuksymabem: spowodowało to całkowitą remisję w 27% przypadków i częściową remisję w 42,3% po średnim czasie trwania terapii 3 ± 1,79 i 4,4 ± 2,25 miesiące, odpowiednio.

Oprócz plazmaferezy półspecyficzny IA skutecznie powoduje remisję. Lionaki i in. i wsp. [48] opisali przypadek 12 dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki z nawracającym FSGS, leczonych IA ± rytuksymabem: po średnim okresie obserwacji wynoszącym 48,3 miesiąca całkowita remisja wystąpiła w 58,3% przypadków, a częściowa remisja w 41,7%. Podobnie Allard i in. i wsp. [49] odnotowali całkowitą remisję u 67% i częściową remisję u 33% z 12 dzieci, które przeszły przeszczep nerki i u których nawrót FSGS był leczony sesjami IA. Po 3 miesiącach leczenia IA dwóch pacjentów utrzymało remisję bez IA, a ośmiu stało się zależnych od IA [49].

Aby ocenić korzyści z dodania rytuksymabu do plazmaferezy w leczeniu nawrotu FSGS po przeszczepieniu nerki, Linares i wsp. [50] zidentyfikowali 148 dorosłych pacjentów z FSGS, którzy otrzymali przeszczep nerki w latach 2004–2018; spośród nich 109 otrzymało plazmaferezę (G1), a 39 otrzymało plazmaferezę skojarzoną z rytuksymabem (G2). W grupie G1 rytuksymab włączono dopiero po niepowodzeniu terapii osoczowymiennej (n=31); tj. po średnio 28 dniach. Całkowitą remisję uzyskano u 46,6% pacjentów, a częściową remisję u 33,1%. Analiza wskaźnika skłonności nie wykazała różnicy w częstości remisji całkowitej i częściowej pomiędzy G1 (82,6%) i G2 (71,8%) (p=0,08). Po dodaniu rytuksymabu całkowitą remisję stwierdzono u 26,3% pacjentów, a u 31,6% – częściową. Częstość występowania ciężkich infekcji była podobna u pacjentów leczonych rytuksymabem lub bez rytuksymabu. W analizie wieloczynnikowej epizody zakaźne wiązały się z hipogammaglobulinemią < 5 g/l.

Nasze badanie miało pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą liczebność próby,charakter retrospektywny, heterogeniczność stosowanych metod leczenia i brak badań genetycznych. Rzeczywiście, tylko jeden z naszych pacjentów przeszedł badania genetyczne.

5. Wnioski

Doszliśmy do wniosku, że profilaktyka przedprzeszczepowa za pomocą plazmaferezy i rytuksymabu nie wydaje się zmniejszać ryzyka nawrotu pierwotnego FSGS na przeszczepie, ale potencjalnie może umożliwić remisję w przypadku nawrotu, co potwierdzają badania z randomizacją. Ponieważ nawrót może wystąpić kilka lat po przeszczepieniu, uzasadnia to rygorystyczne monitorowanie pacjentów z FSGS, bardziej niż w przypadku innych biorców przeszczepu nerki.

Bibliografia

1. Barisoni, L.; Schnaper, HW; Kopp, JB Proponowana taksonomia podocytopatii: ponowna ocena pierwotnych chorób nerczycowych. Clin. J. Am. Towarzystwo Nefrol. 2007, 2, 529–542. [Odniesienie]

2. Haas, M.; Spargo, BH; Coventry, S. Zwiększająca się częstość występowania ogniskowo-segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych wśród nefropatii dorosłych: 20-letnie badanie dotyczące biopsji nerek. Jestem. J. Choroba nerek. 1995, 26, 740–750. [Odniesienie]

3. Korbet, SM Leczenie pierwotnego FSGS u dorosłych. J. Am. Towarzystwo Nefrol. 2012, 23, 1769–7176. [CrossRef] [PubMed]

4. Ponticelli, C.; Glassock, RJ Nawrót pierwotnego kłębuszkowego zapalenia nerek po przeszczepie. Clin. J. Am. Towarzystwo Nefrol. 2010, 5, 2363–2372. [Odniesienie]

5. D'Agati, VD; Kaskel, FJ; Falk, RJ Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych. N.angl. J. Med. 2011, 365, 2398–2411. [CrossRef] [PubMed]

6. Canaud, G.; Martinez, F.; Noël, LH; Mamzer, MF; Niaudet, P.; Legendre, C. Podejście terapeutyczne do ogniskowego i segmentowego nawrotu stwardnienia kłębuszków nerkowych u biorców przeszczepu nerki. Przeszczep. Rev. 2010, 24, 21–128. [CrossRef] [PubMed]

7. Königshausen, E.; Sellin, L. Czynniki przepuszczalności krążenia w pierwotnym ogniskowym segmentowym stwardnieniu kłębuszków nerkowych: przegląd proponowanych kandydatów. BioMed Res. Wewnętrzne 2016, 2016, 3765608. [Odn.Krzyżowy]

8. McCarthy, ET; Sharma, M.; Savin, VJ Czynniki przepuszczalności krążenia w idiopatycznym zespole nerczycowym i ogniskowym segmentowym stwardnieniu kłębuszków nerkowych. Clin. J. Am. Towarzystwo Nefrol. 2010, 5, 2115–2121. [Odniesienie]

9. Wei, C.; El Hindi, S.; Li, J.; Fornoni, A.; Idzie, N.; Sageshima, J.; Maiguel, D.; Karumanchi, SA; Tak, Hongkong; Salem, M.; i in. Krążący receptor urokinazy jako przyczyna ogniskowego segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. Nat. Med. 2011, 17, 952–960. [Odn. krzyżowe] 10. Wei, C.; Möller, CC; Altintasa, M.; Li, J.; Schwarz, K.; Zacchigna, S.; Xie, L.; Henger, A.; Schmid, H.; Rastaldi, poseł; i in. Modyfikacja funkcji bariery nerkowej przez receptor urokinazy. Nat. Med. 2008, 14, 55–63. [CrossRef] 11. Bock, ME; Cena, ON; Galon, L.; Langman, CB Poziom rozpuszczalnego w surowicy receptora aktywatora plazminogenu typu urokinazy i idiopatyczny FSGS u dzieci: raport jednoośrodkowy. Clin. J. Am. Towarzystwo Nefrol. 2013, 8, 1304–1311. [CrossRef] 12. Charba, DS; Wiggins, RC; Goyal, M.; Wharram, Kolorado; Wiggins, JE; McCarthy, ET; Sharma, R.; Sharma, M.; Savin, VJ Przeciwciała przeciwko receptorowi białkowej fosfatazy tyrozynowej typu O (PTPro) zwiększają przepuszczalność albuminy kłębuszkowej (P(alb)). Jestem. J. Physiol. Ren. Fizjol. 2009, 297, F138–F144. [Odniesienie]

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

POBIERZ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA ZAKAŻENIE NEREK