Szlak Kynureniny w chorobach nerek Część 1

Abstrdziałać

Choroby nerekstały się jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych. Ze względu na rosnącą liczbę pacjentów w podeszłym wieku z chorobami współistniejącymi, częstość występowania tych chorób będzie wzrastać w nadchodzących dziesięcioleciach. Pomimo dostępnych badań laboratoryjnych, dokładne i szybkie rozpoznanie dysfunkcji nerek nie zostało jeszcze postawione, a rokowanie jest niepewne. Ponadto, dane dotyczące markerów diagnostycznych i prognostycznych wchoroby nerekbrakuje. Szlak kinureninowy (KYN) jest jedną z dróg degradacji tryptofanu (Trp), przy czym substancje biologicznie czynne wykazują niejednoznaczne właściwości. Wiadomo, że szlak KYN jest wysoce zależny od aktywności układu immunologicznego. jakonerkisą jednym z głównych narządów biorących udział w tworzeniu, degradacji i wydalaniu produktów końcowych Trp, patologie obejmujące nerki skutkują zaburzeniami aktywności szlaku KYN. Niniejszy przegląd ma na celu podsumowanie zmian w szlaku KYN obserwowanych w najczęstszej chorobie nerek,przewlekła choroba nerek (CKD), ze szczególnym uwzględnieniemcukrzycowa choroba nerek, ostra niewydolność nerek (AKI), kłębuszkowe zapalenie nerek i monitorowanie funkcji przeszczepu nerki. Dodatkowo znaczenie aktywności szlaku KYN wnerkaOmówiono patogenezę raka oraz dostępne środki farmakologiczne wpływające na aktywność szlaku KYN w nerkach. Pomimo ograniczonych danych klinicznych szlak KYN wydaje się być obiecującym celem w diagnostyce i rokowaniuchoroby nerek.W leczeniu należy rozważyć modulację aktywności szlaku KYN przez środki farmakologicznechoroby nerek.

Słowa kluczowe

Tryptofan · Kynurenina · Kwas Kynurenowy ·Przewlekłą chorobę nerek · Ostre uszkodzenie nerek· Przeszczep nerki

Skróty

XA Kwas ksanturenowy

Wstęp

Choroby nerekreprezentują różne schorzenia, dotykające ponad 850 milionów ludzi na całym świecie. Wśród zgłoszonych przypadkówprzewlekłą chorobę nerek(CKD) pozostaje najczęstsząnerkazaburzenia, ze słabymi wynikami. Ogólnie rzecz biorąc, choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów u pacjentów z cukrzycąfunkcja nerkiupośledzenia i istnieje istotna potrzeba skutecznej profilaktyki i wczesnego wprowadzaniauszkodzenie nerekbiomarkery. Stres oksydacyjny, uszkodzenie śródbłonka i nadaktywnośćukład renina-angiotensyna (RAS)i układ adrenergiczny to główne procesy zaangażowane w patogenezęchoroby nerek.Chociaż dostępne są ograniczone dane, opisano rolę układu glutaminergicznego w stanach fizjologicznych i patologicznych nerek.

Szlak kynureniny (KYN) jest głównym szlakiem metabolizmu tryptofanu (Trp), prowadzącym do powstania wielu substancji biologicznie czynnych (ryc. 1). Konwersja Trp przez indoloamino-2,3-dioksygenazę (IDO), która w dużym stopniu zależy od statusu immunologicznego, oraz tryptofanu 2,3-dioksygenazę (TDO), która jest wyrażana głównie w wątrobie, jest kluczem krok na ścieżce KYN. TDO może być aktywowany przez większą dostępność substratu, glukokortykoidy, zredukowane formy fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego i kwas kinurenowy (KYNA). IDO można znaleźć w większości tkanek, aw normalnych warunkach jego aktywność jest niska; jednak jego działanie może być wzmocnione poprzez działanie prozapalne

środki, takie jak czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-), interleukina (IL) -6 i interferon gamma (IFN-).

Ryc. 1Szlak Kynureniny. Tryptofan jest rozkładany przez IDO lub TDO do serotoniny lub N-formylKYN. Później utworzony KYN może zostać katabolizowany do 3-OHKYN, KYNA lub AA. 3-OHKYN jest konwertowany na XA i QA, z produktem końcowym NAD. 3-OHKYN 3-hydroksykinurenina, kwas antranilowy AA, dioksygenaza kwasu HAAO 3-hydroksyantranilowego, IDO indoloamina 2,3-dioksygenaza, aminotransferaza kinureninowa KAT, kinurenina KMO 3- monooksygenaza (3-hydroksylaza kinureninowa), kinurenina KYN, kwas kinurenowy KYNA, kinureninaza KZ, dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy NAD, N-formyloKYN N-formyl kinurenina, kwas chinolinowy QPRT, fosforybozylotransferaza kwasu chinolinowego, TDO tryptofan 2, {{13 }}dioksygenaza, tryptofan Trp, kwas ksanturenowy XA. Utworzono za pomocą BioRender.com

W kolejnych etapach KYN jest preferencyjnie metabolizowany do 3-hydroksykynureniny (3-OHKYN), a następnie do 3-kwasu hydroksyantranilowego (3-}OHAA), kwasu chinolinowego (QA) i ostatecznie dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD). KYNA jest wytwarzana przez aminotransferazy kinureninowe (KAT) z pozostałych KYN. W przeciwieństwie do większości metabolitów Trp, które mają właściwości toksyczne, wykazano, że KYNA ma działanie neuroprotekcyjne, zwłaszcza dzięki hamowaniu N-metylo-d-asparaginianu i -amino-3-hydroksy-5-metylu{10} } Receptory glutaminianu izoksazolu propionianu, które są również szeroko rozpowszechnione wnerka. Ponadto KYNA jest ujemnym modulatorem allosterycznym receptora alfa 7-nikotynowego i agonistą receptorów sprzężonych z białkiem G oraz receptorów węglowodorów arylowych (AhRs). Niedawno zasugerowano rolę KYNA w regulacji hemodynamiki nerek i częstości akcji serca u szczurów z samoistnym nadciśnieniem. Dzięki modulacji neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego i cholinergicznego szlak KYN został szeroko zbadany w kontekście zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych. Jednak rola metabolitów Trp w tkankach obwodowych, zwłaszcza wnerki,jest mniej rozumiany. Kumulację metabolitów szlaku KYN wykazano w wielu doniesieniach dotyczącychostra niewydolność nerek (AKI)Lubprzewlekła choroba nerekoraz odpowiednie i jasne wnioski wskazujące, czy metabolity KYN mają bezpośredni wpływ nauszkodzenie nereksą trudne do narysowania, ponieważnerkafiltracja zmniejsza się w większości zaburzeń nefrologicznych. Ponadto brakuje danych określających rolę szlaku KYN w warunkach fizjologicznych. W tym przeglądzie staraliśmy się przeanalizować zmiany aktywności szlaku KYN zgłoszone w modelach zwierzęcychnerkachorobyi u ludzi. Ponadto potencjalne implikacje dlachoroba nerekleczenia zostały podkreślone na podstawie niedawno opublikowanych badań.

Choroby nerek

Tutaj dokładnie przeglądamy związek między aktywnością szlaku KYN a najczęstszymzaburzenia nerek, przewlekła choroba nerek,zwracając szczególną uwagęcukrzycowa choroba nerek, AKIkłębuszkowe zapalenie nerek i monitorowaniefunkcja przeszczepu nerki. Ze względu na rosnącą liczbę chorych na raka nerki dyskutuje się o potencjalnym udziale szlaku KYN w tym schorzeniu. Na koniec przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat leków wpływających na aktywność szlaku KYN.

Według badania,cistancheto tradycyjne chińskie zioło stosowane od wieków w leczeniu różnych chorób. Udowodniono naukowo, że ma właściwości przeciwzapalne, przeciwstarzeniowe i przeciwutleniające. Badania wykazały, że Cistanche jest korzystne dla pacjentów cierpiących nachoroba nerek.Składniki aktywne oCistanchewiadomo, że zmniejszają stany zapalne,poprawićfunkcja nerkii przywrócić uszkodzone komórki nerek. Zatem włączenie Cistanche do planu leczenia choroby nerek może przynieść pacjentom ogromne korzyści w zarządzaniu ich stanem.

Kliknij Gdzie mogę kupić Organic Cistanche na choroby nerek

Zapytaj o więcej: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchepomaga zmniejszyć białkomocz, obniża poziom BUN i kreatyniny oraz zmniejsza ryzyko dalszychuszkodzenie nerek.Ponadto,Cistanchepomaga również obniżyć poziom cholesterolu i trójglicerydów, które mogą być niebezpieczne dla pacjentów cierpiących na choroby nerek.

Cistanche'awłaściwości przeciwutleniające i przeciwstarzeniowe pomagają chronićnerkiprzed utlenianiem i uszkodzeniami powodowanymi przez wolne rodniki. Poprawia to zdrowie nerek i zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań. Cistanche pomaga również wzmocnić układ odpornościowy, który jest niezbędny do walkinerkainfekcjei promowanie zdrowia nerek.

Łącząc tradycyjną chińską medycynę ziołową i nowoczesną medycynę zachodnią, osoby cierpiące nachoroba nerekmogą mieć bardziej kompleksowe podejście do leczenia choroby i poprawy jakości ich życia. Cistanche należy stosować jako część planu leczenia, ale nie należy go stosować jako alternatywy dla konwencjonalnych metod leczenia.

Przewlekła choroba nerek (CKD)

Przewlekła choroba nerek jest jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych, dotykającym ponad 10 procent ogólnej populacji. Częstość występowania CKD wzrasta ze względu na starzenie się społeczeństwa i wyższy odsetek chorób współistniejących. Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną przewlekłej choroby nerek, prowadząc donerkaterapii zastępczych u połowy tych pacjentów. Śmiertelność pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie jest porównywalna ze śmiertelnością pacjentów z niektórymi nowotworami narządów miąższowych i przewiduje się, że w nadchodzących latach wzrośnie. Wśród mechanizmów biorących udział w patogenezie CKD szczególne znaczenie mają przewlekłe stany zapalne oraz dysfunkcja układu autonomicznego. Ogólnie rzecz biorąc, zmniejszone wydalanie produktów przemiany materii i upośledzony metabolizmnerkafunkcjonowaćprzyczyniają się do powstawania stanów zapalnych w przebiegu CKD. Dlatego szlak KYN wydaje się odgrywać kluczową rolę w CKD. Chociaż opublikowano kilka doniesień na ten temat, artykuły opublikowane przez Pawlaka i in. znacznie poszerzyły naszą wiedzę na temat zmian metabolitów szlaku KYN w CKD.

W eksperymentalnym modeluprzewlekła choroba nereku szczurów po nefrektomii wykryto niższe poziomy Trp w osoczu, podczas gdy stężenia 3-OHKYN, KYNA, kwasu ksanturenowego (XA), kwasu antranilowego (AA) i QA w osoczu były podwyższone (ryc. 2). Co ciekawe, wykazano, że akumulacja metabolitów Trp jest proporcjonalna donerkaspadek funkcji. Ponadto,nerkaAktywność KAT i 3-monooksygenazy kinureninowej (KMO) w nerkach szczura była zwiększona, ale aktywność kinureninazy (KZ) i 3-dioksygenazy kwasu hydroksyantranilowego (HAAO) była znacznie niższa w zaawansowanej niewydolności nerek. W innym badaniu potwierdzono podwyższoną aktywność KMO w nerkach, która odpowiada za wysoki poziom KYN i 3-OHKYN w modelu niewydolności nerek.

Ryc. 2Zmiany w szlaku kinureniny podczas przewlekłej choroby nerek. W przewlekłych chorobach nerek stwierdzono niższe stężenia Trp w surowicy zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i na ludziach. Odwrotnie, odnotowano wyższe wartości KYN, KYNA, 3-OHKYN, AA, XA i QA w surowicy, co sugeruje aktywację szlaku kinureninowego w przewlekłej chorobie nerek. 3-OHKYN 3-hydroksykinurenina, kwas antranilowy AA, IDO indoloamina 2,3-dioksygenaza, aminotransferaza kinureninowa KAT, kinurenina KYN, kwas kinureninowy KYNA, kwas chinolinowy QA, tryptofan 2 TDO,{{6 }}dioksygenaza, tryptofan Trp, kwas ksanturenowy XA. Utworzono za pomocą BioRender.com

Stwierdzono, że u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek Trp w osoczu zmniejsza się o 40–60 procent; KYN i 3-OHKYN wzrosły odpowiednio o 32–96 procent i 184–306 procent . Stosunek 3-OHKYN/KYN w osoczu był wyższy o około 40–154 procent u pacjentów z mocznicą, podczas gdy stosunek KYN/Trp znacznie wzrósł o 140–240 procent, co wskazuje na aktywację IDO. Ponadto zaobserwowano znaczny wzrost aktywności dysmutazy ponadtlenkowej Cu/Zn, nadtlenku całkowitego i białka C-reaktywnego o wysokiej czułości, a KYN z 3-}OHKYN dodatnio korelował z tymi markerami oksydacyjnymi u pacjentów z CKD. Podobnie Schefold i in. opisali wyższą aktywność IDO u pacjentów z CKD w związku z ciężkością choroby i poziomem markerów stanu zapalnego, takich jak białko C-reaktywne lub rozpuszczalny receptor TNF{16}}, co podsumowano na ryc. 2. Podawanie leków obniżających poziom lipidów, które mają właściwości przeciwzapalne, znacząco obniżają KYN w osoczu i stosunek KYN/Trp u pacjentów z CKD.

Oprócz obserwowanych zaburzeń aktywności szlaku KYN podczas CKD, w wielu badaniach przedstawiono związek między powikłaniami CKD a metabolitami Trp (Tabela 1). Poziomy metabolitów KYN są związane z objawami neurologicznymi, upośledzoną erytropoezą i strukturą erytrocytów, miażdżycą tętnic, zakrzepicą, hiperfibrynolizą i uszkodzeniem kości w przebiegu CKD.

Omówiono również nową koncepcję łączącą szlak KYN i choroby związane z przewlekłą chorobą nerek. Metabolity Trp, zwłaszcza KYNA, są znanymi endogennymi ligandami AhR. Biorąc pod uwagę, że aktywacja AhR pośredniczy w kardiotoksyczności i uszkodzeniu naczyń poprzez fenotypy prokoagulacyjne i prooksydacyjne, wpływ akumulacji metabolitu KYN na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek można częściowo wytłumaczyć modulacją aktywności AhR. Na modelu zwierzęcym wykazano związek między aktywacją AhR a uszkodzeniem kości w CKD. Co ciekawe, potencjalna rola mikroflory jelitowej w degradacji Trp, aktywacji AhR inerkaostatnio dyskutowano o zwłóknieniu. Zakłócenia w jelitach mogą mieć również dwukierunkowy wpływ nanerkafunkcjonowaćz jednej strony łagodząc stany zapalne, az drugiej prowadząc do insulinooporności, zaburzeń odporności i miażdżycy.

Wreszcie rola określonego rodzajunerkaprzeanalizowano terapię zastępczą w obniżaniu poziomu KYN w surowicy i ich metabolitów. Chociaż wykazano, że zarówno hemodializa, jak i dializa otrzewnowa zmniejszają poziomy metabolitów Trp, ich skuteczność wydaje się być różna. Wskazuje to, że oba rodzaje dializy nie przywracają w pełni nieprawidłowości szlaku KYN u pacjentów z CKD i nie chronią ich w równym stopniu przed możliwymi powikłaniami CKD. Co ważne, Yilmaz i in. stwierdzili wyższą aktywność IDO i stres oksydacyjny u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej w porównaniu z hemodializami, co może mieć niekorzystny wpływ na przebieg CKD.

Ryc. 3Leki wpływające na szlak kinureninowy w nerkach. Dwa inhibitory IDO – BMS-98620 i 1-metylo-d-Trp, a także inhibitory KAT – inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II typu 1, diklofenak i gemfibrozyl, są ostatnio opisanymi modulatorami szlak kinureninowy w nerkach. 2,3 dioksygenaza indoloaminy IDO, aminotransferaza kinureninowa KAT, kinurenina KYN, kwas kinureninowy KYNA, tryptofan Trp. Utworzono za pomocą BioRender.com

Nefropatja cukrzycowa

Cukrzyca jest główną przyczyną CKD na całym świecie. Rzeczywiście, około 30-40 procent pacjentów z cukrzycą rozwinie dcukrzycowa choroba nerek.Albuminuria pozostaje wstępnym badaniem przesiewowym w kierunku nefropatii cukrzycowej. Analiza proteomiczna, w tym metabolitów szlaku KYN, jest interesującym i obiecującym narzędziem diagnostycznym dla tego rodzajunerkaszkoda. Pierwsze odkrycia dotyczące nieprawidłowości w szlaku KYN u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozocyną opisali Smith i Pogson, którzy zaobserwowali zwiększoną aktywność TDO i KZ w izolowanych komórkach wątroby zwierząt z cukrzycą 2,5- i 3,{ odpowiednio {4}} krotnie, co sugeruje wyższą degradację Trp do metabolitów KYN. Inne badanie wykazało, że XA, który wiąże się z insuliną, oraz QA, który zmniejsza wydzielanie proinsuliny i hamuje uwalnianie insuliny, odgrywają kluczową rolę w patogenezie cukrzycy. Co ciekawe, stwierdzono, że ekspresja IDO i jego aktywność enzymatyczna są regulowane w górę w izolowanych przez człowieka wysepkach przez IFN-, co prowadzi do zwiększonej produkcji KYN. Efekty te były hamowane przez IL-4 i 1-alfa-metylo-Trp, inhibitor IDO. Autorzy skupili się jednak na czasie ekspozycji na IFN wysepek. Krótkoterminowe działanie IFN może zapobiegać uszkodzeniom cytotoksycznym, ale dłuższa ekspozycja na IFN i nadprodukcja metabolitów Trp mogą być odpowiedzialne za zniszczenie komórek. Podobną opinię przedstawił Oxen rug, sugerując, że przewlekły stan zapalny, biorący udział w patogenezie wszystkich składowych zespołu metabolicznego, w tym cukrzycy, prowadzi do „nadindukcji” IDO, a także TDO i nadmiernej aktywacji szlaku KYN.

U pacjentów z cukrzycą wyższe poziomy KYN, 3-OHKYN i kwasu ksanturenowego (XA) wykryto zarówno w osoczu, jak iw moczu. Jednak wyniki badań nad nefropatią cukrzycową różnią się ze względu na różnorodność analizowanych grup. Po pierwsze, prezentowane dane różniły się w zależności od typu badanych chorych na cukrzycę. Kliniczna analiza markerów w surowicy pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 ujawniła istotne różnice między tymi grupami pacjentów. U chorych na cukrzycę typu 1 zaobserwowano istotny wzrost stężenia Trp i AA, chociaż stężenia KYN były podobne w badanych grupach. Stężenie KYNA w surowicy było wyższe w obu grupach chorych na cukrzycę. Autorzy zasugerowali, że obniżenie IDO przez AA występuje w cukrzycy typu 1, prowadząc do podwyższenia poziomu Trp i rozregulowania procesów autoimmunologicznych. Po drugie, różne wyniki można zaobserwować u pacjentów z różnym poziomem albuminurii inerkafunkcjonowaćspadek. Na przykład, w analizie 30 pacjentów z normoalbuminurią i 55 (33 z prawidłowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego [GFR] i 22 z obniżonym GFR) z nowo rozpoznaną mikroalbuminurią spowodowaną cukrzycą typu 1, poziomy N-formylu KYN w surowicy były niższe w pacjentów z mikroalbuminurią, ale beznerkafunkcjonowaćdecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g). Spośród 289 analizowanych metabolitów zidentyfikowali 19 substancji, w tym kreatyninę, kwas asparaginowy, -butyrobetainę, cytrulinę, symetryczną dimetyloargininę, KYN, kwas azelainowy i kwas galaktarowy, które mogą rozróżnić pacjentów z albuminurią i bez albuminurii. Stężenie KYN w surowicy było istotnie podwyższone u pacjentów z nefropatią cukrzycową i dodatnio korelowało ze stosunkiem albumin do kreatyniny w moczu, a ujemnie z GFR. Należy zauważyć, że grupa pacjentów z wysokim poziomem albuminurii miała również wyższy poziomnerkafunkcjonowaćdecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1,73 m2), ale bez korelacji z wiekiem pacjenta. Ponadto aktywność IDO wydawała się być bardziej podwyższona u pacjentów z cukrzycą niż u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek; był jednak znacznie niższy niż u chorych hemodializowanych, co wskazuje na bardzo wysokie uodpornienie tej grupy chorych. Ponadto Oxenkrug wykazał podwyższone poziomy KYN, KYNA i XA w surowicy u pacjentów z cukrzycą, co wskazuje na ich możliwe zastosowanie jako biomarkerów cukrzycowych. U pacjentów z PChN spowodowaną cukrzycą poziomy Trp w osoczu są odwrotnie proporcjonalne do stadiów CKD, podczas gdy KYN, KYNA i QA dodatnio korelują z ciężkością choroby i niższyminerkafiltrowanie. Ani TNF-, ani IL{1}} nie są związane ze stosunkiem KYN/Trp, ale TNF- jest związane z poziomem KYN, co wskazuje na aktywację układu zapalnego w nefropatii cukrzycowej. Chociaż wykazano, że Trp i stosunek KYN/Trp są związane z albuminurią, udowodniono, że tylko stosunek KYN/Trp pozwala przewidywać odpowiedź na leki obniżające poziom albuminurii u pacjentówcukrzycowynerkachoroba.

Oprócz badania surowicy, interesujące wyniki odnotowano w analizie moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Profil białkowy porannych próbek moczu badanych metodą chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas wykazał spadek stężeń Trp i KYNA w moczu oraz wyższe poziomy KYN u pacjentów z cukrzycą, prawdopodobnie częściowo z powodu różnych GFR i niższej filtracji tych metabolitów. Ponadto wysokie wydalanie XA z moczem stwierdzono u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym i cukrzycą typu 2. Wysokie stężenia KYN, KYNA, XA i QA w moczu oraz wysoki stosunek KYN/Trp występują również u pacjentów z zespołem metabolicznym, zwłaszcza u osób poniżej 60. roku życia w wieku.

Ostre uszkodzenie nerek (AKI)

AKI jest bardzo częstym problemem klinicznym, szczególnie u pacjentów hospitalizowanych, dotykającym 57,3% pacjentów na oddziałach intensywnej terapii. Śmiertelność z powodu AKI szacuje się na 26,9 procent i wzrasta do 55,3 procent wśród pacjentów wymagającychnerkaTerapia zastępcza. Ogólnie rzecz biorąc, profilaktyka i leczenie AKI w dużej mierze zależy od czynników odpowiedzialnych za AKInerkaszkoda. Ze względu na niespecyficzne objawy i kilka parametrów klinicznych określających AKI, właściwe rozpoznanie może być opóźnione, co może prowadzić do nieodwracalnościnerkaszkodaIprzewlekła choroba nerekStandardowy marker laboratoryjny służący do monitorowania czynności nerek, tj. stężenie kreatyniny w surowicy, jest bezużyteczny u pacjentów w podeszłym wieku lub niedożywionych, a także u pacjentów z szybkim spadkiemfunkcja nerki. Ze względu na niejednoznaczne wyniki badań wAKImodele zwierzęce i niedostępność większości potencjalnych biomarkerów AKI w praktyce klinicznej, kluczowe znaczenie ma poszukiwanie innych wskaźników AKI. Chociaż przeanalizowano udział szlaku KYN w AKI, większość danych pochodzi z badań na zwierzętach i różnych modeli zwierzęcychAKImoże prowadzić do różnych wniosków.

Najpopularniejszymi modelami AKI pozostają immunologiczne i toksyczne AKI. Saito i in. wykazali, że u myszoskoczków poddanych uszkodzeniom wielonarządowym wywołanym mitogenem szkarłatki przejawia się wzrost aktywności IDO w nerkach, stężenia KYN w surowicy oraz wyższe poziomy QA w surowicy i moczu, podczas gdy aktywność innych enzymów wnerka, takie jak KMO, KZ, KAT i HAAO, nie uległy znaczącym zmianom. Z drugiej strony Zheng i in. pokazał się lepiejnerkafunkcjonowaćoraz zmniejszone uszkodzenie kanalików i infiltrację makrofagów u myszy KMOnull po uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym nerek. W indukowanej cisplatyną AKI u myszy C57BL/6 wykazano, że galektyna 3 eksprymowana na nerkowych komórkach dendrytycznych chroni przednerkaszkodapoprzez promowanie zależnej od receptora Toll aktywacji-2-aktywacji IDO i szlaku KYN w komórkach dendrytycznych nerek. Ponadto większa ekspansja Treg u rannychnerkiznaleziono, wskazując na interesujący mechanizm AKI indukowanej cisplatyną, jak również inne potencjalne metody immunozależnejnerkaobrażeniazapobieganie.

Zgoda-Pols i in. wykazało, że stężenia KYN i KYNA w surowicy były znacząco podwyższone w toksycznym modelu AKI myszy znerkaszkodawywołane przez agonistę nikotynową SCH 900424. Podobnie, podwyższone poziomy KYN w surowicy odnotowano w AKI indukowanej glicerolem u szczurów, co prawdopodobnie doprowadziło do podwyższenia KYNA, ponieważ aktywność białek związanych z opornością wielolekową, o których wiadomo, że są blokowane przez KYNA, była hamowana . W AKI indukowanej gentamycyną u szczurów stwierdzono wyższy poziom Trp w moczu, natomiast stężenie KYNA w moczu obniżyło się, co może być częściowo związane z upośledzoną funkcją nerek i niższym współczynnikiem filtracji KYNA. KYNA została również zidentyfikowana jako biomarker AKI wywołanej przez kwas arystocholowy i chlorek rtęci. Mimo ograniczonych danych KYNA można uznać za środek nefroprotekcyjny. W niedokrwienno-reperfuzyjnej AKI u szczurów wykazano, że KYNA wraz z ketaminą i siarczanem magnezu łagodzi zaburzenia czynności nerek i stres oksydacyjny. Wykazano również, że KYNA zapobiega AKI u szczurów narażonych na udar cieplny.

W przeciwieństwie do badań na zwierzętach, dane dotyczące znaczenia szlaku KYN w AKI u ludzi są ograniczone ze względów etycznych. Interesujące wyniki dotyczące szlaku KYN w przeciwieństwie do nefropatii opublikowali Reichetzeder i wsp. W prospektywnym badaniu kohortowym 245 pacjentów obserwowano przez 120 dni po podaniu środka kontrastowego podczas koronarografii. Chociaż poziomy KYN w surowicy przed interwencją nie były związane z wyższym ryzykiem AKI, stężenie KYN było istotnie związane zfunkcja nerkiupośledzenie długoterminowej obserwacji. Z drugiej strony, wśród krytycznie chorych z AKI, Trp w moczu, KYN, AA, stężenie serotoniny i stosunek KYN/Trp były istotnie niższe w grupie z późnym/nieozdrowieniemfunkcja nerki, chociaż obserwowano wysoki poziom KYNA w moczu. Ponadto KYNA wiązała się z wyższym stopniem zaawansowania AKI, dłuższym czasem trwania AKI, koniecznością leczenia nerkozastępczego i śmiertelnością 30-dniową. Podobnie Dąbrowski i in. zaobserwowali, że wysokie poziomy KYNA w osoczu u pacjentów ze wstrząsem septycznym z AKI są ściśle związane z wynikami i przewidywaną wyższą śmiertelnością.

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Kłębuszkowe zapalenie nerek jest jedną z najczęstszych przyczyn CKD. Aktywacja dopełniacza i przewlekły stan zapalny prowadzący do zwłóknienia tkanek są kluczowymi mechanizmami uszkodzenia kłębuszków nerkowych. W wielu przypadkach nie udaje się ustalić przyczyny uszkodzenia kłębuszków nerkowych, a proces patogenetyczny jest nieodwracalny, pomimo stosowania leków immunosupresyjnych o szerokim spektrum działania. Nowe cele kłębuszkowe mogą pomóc w ulepszeniu metod diagnostycznych i terapeutycznych, w połączeniu znerkabiopsja i dostępne markery serologiczne, takie jak przeciwciała przeciwko receptorowi fosfolipazy A2 w nefropatii błoniastej. Podwyższenie poziomu KYN w surowicy u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek i prawidłowymnerka funkcjonowaćzostało zgłoszone; jednocześnie obserwowano wysokie stężenie neopteryny, co sugeruje udział układu immunologicznego w aktywacji szlaku KYN. W hodowanych komórkach mezangialnych Yoshimura i in. wykazało, że AA i 3-OHKYN hamują proliferację, ale QA i KYN sprzyjają proliferacji, chociaż nie w wyższych stężeniach. W zwierzęcym modelu nefropatii immunoglobuliny A (IgA) Yang i in. stwierdzili, że dootrzewnowo podawany inhibitor IDO 1-metylo-Trp zwiększał uszkodzenie nerek i gromadzenie IgA w kłębuszkach nerkowych oraz zwiększał ekspresję Th/Treg i uwalnianie cytokin. W przeciwieństwie do tego, agonista IDO, ISS-ODN, istotnie zmniejszał uszkodzenie tkanki nerkowej i gromadzenie się IgA, jak również cytokiny, w których pośredniczy Th17-, zmiany w modelu nefropatii IgA. U ludzi z potwierdzoną biopsją nefropatią IgA, AA w moczu istotnie koreluje z białkomoczem, co czyni go potencjalnym nieinwazyjnym biomarkerem ciężkości białkomoczu.

Omówiono również udział KYN w mezangioproliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniu nerek. W zwierzęcym modelu półksiężycowego zapalenia kłębuszków nerkowych i nefrotoksycznego surowiczego zapalenia nerek Hou i in. zaobserwowali zwiększoną aktywność IDO (w stosunku KYN/Trp) w surowicy i tkance nerkowej oraz podwyższoną ekspresję genu IDO w kłębuszkach nerkowych i komórkach nabłonka kanalików. Co więcej, 1-metylo-Trp zwiększał powstawanie półksiężyca kłębuszkowego, infiltrację makrofagów i proliferację komórek wewnątrznerkowych, znacznie stymulując

progresja zapalenia nerek. Podobnie, wysokie poziomy KYN w surowicy przy obniżonych stężeniach Trp stwierdzono u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofili, jedną z przyczyn szybko postępującego zapalenia kłębuszków nerkowych z powstawaniem półksiężyca. W modelu autoimmunologicznego kłębuszkowego zapalenia nerek u szczurów Wistar-Kyoto wykazano, że model zapalenia kłębuszków nerkowych przeciw kłębuszkowej błonie podstawnej, 3- OHAA i 3- OH KYNA zmniejsza uszkodzenie kłębuszków nerkowych i naciek komórek zapalnych, zmniejsza białkomocz ipoprawićnerkafunkcjonować. Badania te dostarczają istotnych dowodów na udział szlaku KYN w patogenezie kłębuszkowego zapalenia nerek; brakuje jednak wielu danych, zwłaszcza dotyczących nefropatii błoniastej o podłożu immunologicznym lub ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, które są zaburzeniami o ciężkich objawach klinicznych, zmiennej wrażliwości na immunosupresję i niepewnym rokowaniu.

Przeszczep nerki

Przeszczep nerki pozostaje najlepszą formą terapii nerkozastępczej w przypadku CKD. Znaczny wzrost jakości życia i przeżycia ponerkaprzeszczepw porównaniu z pacjentami hemodializowanymi zostało wielokrotnie udowodnione. Niemniej jednak należy zauważyć, że zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych i nowotworów w wyniku leczenia immunosupresyjnego może ograniczać korzyści u niektórych pacjentów. Innym kluczowym problemem jestnerkaprzeszczepodrzucenie z powodu niewystarczającej immunosupresji, nawracających infekcji oportunistycznych i nawrotu pierwotnegonerkachoroba. Podkreśla to potrzebę poszukiwania nowych markerów serologicznych, pochodzących z moczu i histologicznych do przewidywania wyników po przeszczepie nerki. Ponieważ aktywność szlaku KYN jest regulowana przez układ immunologiczny, monitorowanie funkcji przeszczepu nerki jest interesującym celem. Na przykład Myśliwiec i in. zaobserwowali wyższe stężenia metabolitu KYN w osoczu u biorców przeszczepu nerki, choć niższe niż u pacjentów poddawanych hemodializie. Pomimo ujemnej korelacji między Trp a stężeniem kreatyniny, u tych pacjentów stwierdzono dodatnią korelację między Trp a GFR, wykazując większą degradację Trp, gdynerkafunkcjonowaćpsuje się. Ponadto badanie to wykazało, że przeszczep nerki znacznie obniżył poziomy KYN w porównaniu z pacjentami z CKD. Podobne wyniki uzyskali Lahdou i wsp., którzy zaobserwowali obniżone stężenie KYN w osoczu u pacjentów ponerkaprzeszczep. Ponadto wykazano, że podwyższenie poziomu KYN po przeszczepie przewiduje ostre odrzucenie przeszczepu nerki, ale podwyższenie to miało miejsce przednerkaimplantacja nie odgrywa żadnej rolinerka funkcjonowaćprognoza. Podobnie Holmes i in. opisali istotnie podwyższone poziomy KYN w surowicy u pacjentów z ostrym odrzuceniem przeszczepu lub podczas infekcji wirusowej lub bakteryjnej. Chociaż wydaje się, że stężenie KYN nie jest związane ze stężeniem kreatyniny i nie ma na nie wpływu terapia kortykosteroidami, w analizie retrospektywnej wykazano, że KYN jest skutecznym wskaźnikiem ostrego odrzucenia nerki w połączeniu ze stężeniem kreatyniny w surowicy. Ponieważ aktywacja IDO przez IFN- wyczerpuje Trp i hamuje odporność, w której pośredniczą limfocyty T, Brandacher i wsp. przeanalizowali możliwą rolę IDO w kontroli przeszczepu nerki. Podwyższony stosunek KYN/Trp zaobserwowano wnerka przeszczeppacjentów, chociaż stosunek KYN/Trp w surowicy i moczu był znacznie zwiększony w przypadku odrzucania przeszczepu. Co ważne, wyższe barwienie immunologiczne IDO wykryto w przypadku odrzucenianerkabiopsje, zwłaszcza komórek nabłonka kanalików. Na podstawie 2-rocznej obserwacji VavrincovaYaghi i in. zaobserwowali, że stosunek KYN/Trp zarówno w surowicy, jak iw moczu może być przydatny do długoterminowego monitorowania funkcji przeszczepu. Wnerkabiopsji wykonanych po 2 latach u pacjentów z wcześniejszym ostrym, granicznym lub przewlekłym odrzuceniem alloprzeszczepu, IDO wykryto głównie w komórkach zapalnych i kłębuszkach nerkowych, korelując z wynikami w surowicy i moczu. W innym badaniu przeprowadzonym przez de Vriesa i wsp. surowica 3-OHKYN była najsilniejszym predyktorem niepowodzenia przeszczepu i śmiertelności pacjentów, a Minović i wsp. zgłosili zwiększone ryzyko zgonu z powodu raka lub infekcji, oprócz związku między 3-OHKYN a śmiertelnością ogólną biorcy przeszczepu nerki.

Korelacja między infekcjami wirusowymi ponerkaW przeciwieństwie do poliomawirusa BK, zakażenie wirusem cytomegalii było silnie związane z wyższymi stężeniami KYN i QA w osoczu, jak również ciężkością choroby. Aby pomóc w rozróżnieniu między ostrym odrzuceniem przeszczepu a ciężką infekcją, Dharnidharka i in. przeprowadził badanie na 29 dzieciach, które otrzymałynerkaprzeszczep w ciągu 1 roku obserwacji; chociaż stosunek KYN/Trp w surowicy był istotnie wyższy u osób, które doświadczyły ostrego odrzucenia przeszczepu, poziomy CD{1}}ATP we krwi obwodowej były przydatne w diagnostyce różnicowej, ponieważ były niższe w grupie z infekcją. Ponadto Kaden i in. wykazały wyższe poziomy KYN w osoczu wnerkabiorcy przeszczepu z zakażeniem wirusem cytomegalii i jego związek z ciężkością choroby.

W przeciwieństwie do wcześniejszych ustaleń, istnieją pewne dane kwestionujące związek między szlakiem KYN a odrzuceniem przeszczepu. W badaniu retrospektywnym z udziałem 307nerkabiorców przeszczepu nie zaobserwowano związku między stężeniem KYN a pierwotną chorobą nerek, odrzuceniem przeszczepu lub przeżyciem. Niezależnie od tego, poziomy KYN przed przeszczepem były wyższe u pacjentów z przeciwciałami reagującymi na panel i tych, którzy dłużej czekali na liście przeszczepów. Z drugiej strony niższe stężenie KYN przed przeszczepem wiązało się z szybszym wystąpieniem funkcji przeszczepu. Chociaż wyniki tego badania wskazują na związek między szlakiem KYN a statusem immunizacji pacjentów wcześniejnerkaprzeszczep, badanie przeprowadzono z wykorzystaniem metody fotometrycznej do ilościowego określenia poziomów KYN, a nie wysokoczułej wysokosprawnej chromatografii cieczowej lub chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas, jak w większości badań, co może być istotnym ograniczeniem tego raportu.

Zapytaj o więcej: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501