Lipoksydacja i odporność na raka

ABSTRAKCYJNY

Lipoksydacja jest dobrze znaną reakcją pomiędzy elektrofilowymi formami karbonylowymi, powstającymi podczas utleniania lipidów, a specyficznymi białkami, która w większości przypadków powoduje zmianę funkcji białek. Może to nastąpić w warunkach fizjologicznych, ale w wielu przypadkach jest związane z procesami patologicznymi, w tym nowotworem. Lipoksydacja może mieć wpływ na rozwój raka poprzez wpływ na komórki nowotworowe, a także poprzez zmianę składników układu odpornościowego i w konsekwencji modulację odpowiedzi immunologicznej. Tworzenie adduktów białkowych wpływa na różne białka w nowotworze, uruchamiając różne mechanizmy, takie jak między innymi proliferacja, różnicowanie komórek i apoptoza, zmieniając postęp nowotworu. Uzyskane rozbieżne wyniki udokumentowały, że tworzenie adduktów lipoksydacji może mieć działanie przeciwnowotworowe lub prokancerogenne, w zależności od rodzaju dotkniętych komórek i konkretnego utworzonego adduktu. Co więcej, addukty lipooksydacji mogą zmieniać odpowiedź immunologiczną, powodując w konsekwencji pozytywne lub negatywne zmiany w postępie raka. Dlatego w tym przeglądzie podsumowujemy wpływ adduktów lipooksydacji na komórki nowotworowe i składniki układu odpornościowego oraz ich konsekwencje w ewolucji różnych typów nowotworów.

Korzyści z cistanche tubulosa-przeciwnowotworowego

1. Wstęp

Stres oksydacyjny jest zwykle związany ze wzrostem liczby reaktywnych form tlenu (ROS) lub zmniejszeniem obrony antyoksydacyjnej, co z kolei może sprzyjać peroksydacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA) w dwuwarstwach lipidowych błony komórkowej, prowadząc ostatecznie do powstania wysoce reaktywne aldehydy [1]. Te elektrofilowe, reaktywne aldehydy mogą rozprzestrzeniać się z miejsca pochodzenia i reagować z głównymi biomolekułami, takimi jak białka, nawet w odległych miejscach [2], powodując proces lipoksydacji. Lipoksydacja jest dobrze znaną reakcją pomiędzy elektrofilowymi formami lipidów karbonylowych powstającymi podczas utleniania lipidów a specyficznymi białkami [3]. Produkty utleniania lipidów mogą gromadzić się i kowalencyjnie modyfikować białka, napędzając nie tylko procesy fizjologiczne, ale także patologiczne poprzez zmianę struktury i funkcji białek lub zmianę szlaków sygnałowych. Ma to wpływ na różne patologie, np. nowotwór, w którym produkty utleniania lipidów mogą wpływać na progresję nowotworu bezpośrednio, poprzez modulację zachowania komórek nowotworowych lub poprzez modulację odpowiedzi immunologicznej (ryc. 1) [4]. Biologiczne skutki reaktywnych form karbonylowych lipidów wytwarzanych w procesie peroksydacji lipidów są modulowane przez ich lokalne stężenie i dostępność, która zależy od początkowego lipidu docelowego przez peroksydację, a także od obecności komórkowych systemów detoksykacji i koniugacji oraz zdolności komórek do degradacji zmodyfikowanych białek [5]. Co również dość ważne, w zależności od rodzaju modyfikowanego białka, mogą wystąpić różne efekty w sygnalizacji fizjologicznej lub patofizjologicznej [6].

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

Doniesiono również, że cząsteczki zmodyfikowane oksydacyjne, w tym addukty lipoksydacji, odgrywają również znaczącą rolę w modulowaniu stanu zapalnego i odpowiedzi immunologicznej. Mogą indukować odporność nabytą i są zaangażowane w patogenezę różnych chorób [7]. W rzeczywistości donoszono, że kowalencyjna reakcja elektrofilowych produktów aldehydowych z białkami może prowadzić do powstania immunogennych biomolekuł [8], a te produkty epoksydacji mogą zmieniać sygnalizację komórkową w odpowiedzi immunologicznej w kilku patologiach, w tym w raku [9 ] Co więcej, powszechnie wiadomo, że układ odpornościowy odgrywa bardzo ważną rolę w progresji nowotworu. W związku z tym kilka badań przeprowadzonych w ciągu ostatnich kilku lat wykazało podwójną rolę samych leukocytów w tworzeniu mikrośrodowiska „pronowotworowego” lub mikrośrodowiska „przeciwnowotworowego” [10]. W tym przeglądzie omówimy i podsumujemy najnowsze postępy w powstawaniu lipooksydacji i jej wpływie na patofizjologię nowotworów. Podkreślimy także wpływ lipoksydacji na komórki nowotworowe i odpornościowe podczas progresji nowotworu.

Ryc. 1. Schemat ilustrujący powstawanie adduktów epoksydacyjnych i ich możliwy wpływ na progresję nowotworu

2. Chemia adduktów epoksydacji i jej znaczenie w patofizjologii chorób

Nienasycone kwasy tłuszczowe są głównym celem rodników tlenowych, prowadzących do powstawania pierwotnych produktów peroksydacji. Te utlenione lipidy mogą ulegać rozkładowi, tworząc wtórne produkty peroksydacji (pochodne karbonylowe) i mogą reagować poprzez dodatkowe reakcje grup karbonylowych (elektrofile) z grupami aminowymi i tiolowymi (nukleofile), prowadząc do powstania adduktów lipidowo-białkowych lub produkty epoksydacji [11] (ryc. 1). Wytworzone aldehydy i inne elektrofilowe formy karbonylowe będą zależeć od początkowej zawartości PUFA, na którą ukierunkowana jest peroksydacja. W tym sensie peroksydacja n-3 PUFA (kwasu -linolenowego i kwasu dokozaheksaenowego) generuje głównie 4-hydroksy-heksenal (4-HHE), podczas gdy peroksydacja n{{9} } PUFA, takie jak kwas linolowy i kwas arachidonowy, wytwarzają głównie 4-hydroksy-2-nonenal (HNE), który jest najintensywniej badanym elektrofilowym aldehydem reaktywnym [12–14]. Rodzaj adduktów, które można wytworzyć, zależy od reaktywności utlenionych form lipidów. Ponadto reakcja tych związków z białkiem może przebiegać w drodze dwóch głównych reakcji: (i) dodanie grupy aldehydowej do grupy aminowej białka (np. lizyny) z utworzeniem adduktu zasady Schiffa w wyniku utraty wody oraz (ii) przez dodanie Michaela do nukleofila poprzez aktywne wiązanie podwójne C˭C [3,9]. Chociaż tworzenie zasady Schiffa jest odwracalne, addukty Michaela są dość stabilne, zatem tworzenie tych ostatnich wydaje się preferowane in vivo. Należy również wziąć pod uwagę, że epoksydacja zależy od równowagi szybkości tworzenia produktu utleniania lipidów, jego reaktywności i szybkości detoksykacji przez enzymy, takie jak peroksydazy glutationowe [15], S-transferazy glutationowe (GST) [16 ] lub reduktazy aldo-keto (AKR) [17]. Lipoksydacja może wystąpić u zdrowych osób [18,19], ponieważ modyfikacja białek przez reaktywne formy elektrofilowe nie tylko może hamować funkcję białka, ale także w niewielkiej liczbie przypadków może powodować wzmocnienie funkcji, prowadząc nawet do korzystnych efektów [20 –22]. Niemniej jednak znaczenie lipoksydacji i jej znaczenie patofizjologiczne zostało szeroko omówione w kilku pracach [14,23–26]. W rzeczywistości pomiar globalnych adduktów białkowych, takich jak addukty białkowe HNE, jest powszechnie stosowany jako biomarker stanu zapalnego/stresu oksydacyjnego/peroksydacji lipidów w różnych stanach patologicznych [27]. Nagromadzenie produktów peroksydacji lipidów, a co za tym idzie adduktów lipoksydacji, ma związek ze starzeniem się i dobrze zdefiniowanymi chorobami wątroby, nerek, układu neurologicznego i sercowo-naczyniowego, zaburzeniami endokrynologicznymi i metabolicznymi, cukrzycą i jej powikłaniami oraz innym stresem oksydacyjnym. powiązane patologie [28]. Ponadto lipoksydacja jest silnie powiązana z przewlekłymi chorobami zwyrodnieniowymi, takimi jak rak. Tematy te zostaną omówione w następnej sekcji.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. Lipoksydacja w raku: wpływ na komórki nowotworowe i odpornościowe

Na karcynogenezę i terapie nowotworowe duży wpływ ma stres oksydacyjny i peroksydacja lipidów [28], a w konsekwencji addukty lipooksydacji. Najczęściej zgłaszanymi reaktywnymi produktami karbonylowymi powstającymi podczas peroksydacji lipidów są dialdehyd malonowy (MDA), akroleina (ACR), 4-hydroksy-heksenal (4-HHE) i 4-hydroksy-2- nonenal (HNE) [29], a w kilku badaniach odnotowano tworzenie się adduktów białkowych z kilkoma białkami w różnych typach nowotworów [30–33]. W rzeczywistości większa reaktywność HNE, jednego z głównych produktów peroksydacji lipidów, z białkami, dała podstawę do przypuszczenia, że ​​HNE ma działanie cytotoksyczne i rakotwórcze poprzez modulację białek biorących udział w naprawie DNA [34]. Co więcej, inne prace wykazały, że stres oksydacyjny i elektrofilowe produkty peroksydacji lipidów, takie jak HNE, również odgrywają ważną rolę w indukcji zatrzymania cyklu komórkowego, procesu różnicowania i apoptozy w komórkach nowotworowych [35]. Jednak niektóre badania wykazują kontrowersyjne wyniki dotyczące wpływu HNE lub adduktów HNE na różne typy nowotworów u ludzi [36–39], a wykazano, że wzór histologiczny HNE zależy od histologicznego pochodzenia raka [40] . Podobnie komórki nowotworowe są wrażliwe na produkty utleniania lipidów, ponieważ produkty te działają jako drugie toksyczne przekaźniki wolnych rodników, a także cząsteczki sygnalizacyjne i czynniki regulujące wzrost, które wpływają na ważne procesy progresji nowotworu, takie jak proliferacja, różnicowanie i apoptoza [28]. Istnieją jednak rozbieżności w wyglądzie adduktów lipooksydacji w różnych typach nowotworów. Na przykład w komórkach wątrobiaka wykazano, że większość HNE uległa konwersji do koniugatu HNE-GSH, który był szybko i skutecznie eksportowany z komórki [41]. Jednakże w przypadku guzów astrocytarnych i glejowych wyściółki addukty białka HNE wykryto w komórkach mitotycznych, martwiczych i apoptotycznych, co wiązało się ze wzrostem stopnia złośliwości [42]. Różnice obserwowane w tworzeniu adduktów epoksydacji w różnych nowotworach można wyjaśnić: a) różnym składem błon lipidowych w różnych typach komórek nowotworowych, a także różnymi stosunkami cholesterol/PUFA, które determinują odmienną tendencję do tworzenia produktów peroksydacji lipidów i zatem różne lipidy elektrofilowe, a co za tym idzie różne addukty epoksydacji [43]; b) obserwowaną w niektórych komórkach nowotworowych wyższą ekspresję enzymów detoksykacyjnych i białek przeciwutleniających, co skutkuje wydajniejszym i szybszym metabolizmem produktów peroksydacji lipidów [44]; c) różne efekty, fizjologiczne lub patologiczne, wywoływane przez niektóre produkty peroksydacji lipidów, które działają poprzez element odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE), indukując ekspresję kluczowych enzymów metabolizujących, takich jak GST [45], wpływając na Keap1–Nrf2– szlak ARE [46,47]; d) miejsce tworzenia i e) docelowe białko lub enzym, które są przyłączone do lipidu elektrofilowego.

3.1. Wpływ epoksydacji na komórki nowotworowe

Jak wspomniano powyżej, poziom stresu oksydacyjnego, a co za tym idzie, poziom produktów lipoksydacji różni się w zależności od typu nowotworu w zależności od typu komórki. W przypadku raka wątroby stwierdzono niższy poziom produktów peroksydacji lipidów w komórkach wątrobiaka w porównaniu z prawidłowymi komórkami wątroby [48,49], co prawdopodobnie prowadzi do niższych poziomów produktów epoksydacji, co można częściowo wytłumaczyć obserwowanym wzrostem aktywność enzymów metabolizujących toksyczne aldehydy podczas karcynogenezy wątroby szczura [50], dzięki czemu komórki nowotworowe są lepiej chronione przed cytotoksycznym działaniem produktów epoksydacji. Kilka enzymów zaangażowanych w oporność nowotworu ze względu na ich zdolność do metabolizowania lipidów elektrofilowych jest jednocześnie samymi celami lipooksydacji. Tak jest w przypadku AKR, który katalizuje redukcję ketonów i aldehydów [51] czy enzymów GST biorących udział w detoksykacji leków [3]. AKR1B10, członek rodziny AKR, ulega nadekspresji w kilku typach nowotworów i może przyczyniać się do powstawania nowotworów poprzez różne mechanizmy, oprócz udziału w chemiooporności [52,53]. Białko to jest selektywnym celem lipooksydacji i hamowania przez prostaglandyny cyklopentenonowe klasy A (cyPG) i wykazano, że niskie stężenia prostaglandyny A1 (PGA1) nasilają wewnątrzkomórkową akumulację i działanie zatrzymujące cykl komórkowy G2/M inhibitora topoizomerazy, doksorubicyny w komórkach raka płuc A549 [54,55]. Ze względu na swój elektrofilowy charakter cyPG może tworzyć addukty Michaela z GSH zarówno enzymatycznie, poprzez działanie GST, jak i nieenzymatycznie [56,57]. Podobnie stwierdzono, że addukty HNE z GST wykrywano metodą immunoprecypitacji GST, a następnie analizą Western blot z użyciem przeciwciał anty-HNE [58]. Ponadto GSTP1-1, bardzo ważny enzym w chemiooporności nowotworów, może być kowalencyjnie wiązany przez różne lipidy elektrofilowe, w tym PGA1 i PGA2, powodując jego inaktywację [22,59,60]. Dlatego lipoksydacja GSTP1-1 może pomóc w przezwyciężeniu oporności niektórych komórek nowotworowych na chemioterapię lub promieniowanie [55,61]. Z drugiej strony addukty lipooksydacji wykryto w komórkach raka nerek [62] i okrężnicy [63], a także w guzach astrocytarnych i glejowych wyściółki, w których częstość występowania komórek nowotworowych HNE-dodatnich wzrastała wraz ze wzrostem stopnia złośliwości [63]. 42]. Chociaż ilość produktów epoksydacji w komórkach nowotworowych, takich jak addukty białka HNE, była często oznaczana w celu oceny poziomu stresu oksydacyjnego, tylko w niektórych przypadkach identyfikacja i konsekwencje tworzenia adduktów białka HNE na wzrost komórek nowotworowych lub donoszono o zachowaniach [14].

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Podsumowaliśmy wpływ adduktów białka HNE na różne linie komórek nowotworowych, takie jak ludzki rak naskórkowy, komórki białaczkowe, gruczolakorak ludzkiego nabłonka podstawnego pęcherzyka płucnego, komórki raka piersi lub komórki raka okrężnicy, zgłoszone w różnych badaniach [64–71], na ryc. 2. Zarówno endogenny, jak i egzogenny HNE prowadzi do adduktów lipooksydacji z wieloma różnymi białkami, takimi jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), -enolaza, cis/transizomeraza peptydyloprolilowa A1 (Pin1), kinaza wątrobowa B1 (LKB1), IĸB kinaza (IKK) lub ligaza cysteinowo-glutaminowa (GCL), wywołując różne efekty bardzo ważne w zapobieganiu progresji nowotworu, takie jak zahamowanie wzrostu komórek, zmniejszenie zdolności do przerzutów czy działanie antyproliferacyjne, ale także w innych przypadkach wywołując efekty sprzyjające nowotworowi progresję, jak modulacja mikrośrodowiska nowotworu w kierunku bardziej pronowotworowego lub odpowiedź cytoprotekcyjna w komórkach nowotworowych (ryc. 2). Co więcej, inne badania wykazały, że powstawanie adduktów białka HNE w tkankach raka nerek i okrężnicy jest powiązane ze wzrostem i progresją raka nerki i okrężnicy [30], chociaż progresja raka okrężnicy powoduje utratę adduktów lipooksydacji w tkankach złośliwą tkankę i wzrost reaktywnych aldehydów w otoczeniu [31]. Zgodnie z tymi wynikami inne badanie dotyczące raka prostaty wykazało, że addukty białka ACR mogą być powiązane z progresją i nawrotami nowotworu [32]. Co więcej, tkanki nowotworowe w raku płuc wykazywały niższą zdolność przeciwutleniającą niż zdrowe tkanki, czemu towarzyszył niższy poziom kwasów tłuszczowych i wyższy poziom reaktywnych aldehydów wykrywanych w komórkach martwiczych i zrębowych tych nowotworów, co sprzyjało tworzeniu się produktów epoksydacji, takich jak Addukty białkowe HNE-His obserwowane w tkankach martwiczego raka płuc [33].

Ryc. 2. Podsumowanie możliwego wpływu adduktów białka HNE na różne białka i różne linie komórek nowotworowych

Addukty białkowe biorą także udział w inaktywacji proteasomu [72], który jest odpowiedzialny za wewnątrzkomórkową degradację białek, niezależnie od tego, czy są one uszkodzone, czy nie są już potrzebne do procesów komórkowych [73]. Proteasom jest zatem niezbędny dla wielu szlaków komórkowych, w tym cyklu komórkowego, regulacji ekspresji genów i odporności na stres oksydacyjny. Zatem addukty lipooksydacji białek mogą zmieniać karcynogenezę poprzez swój wpływ na inaktywację proteasomu, ponieważ usieciowane białka są w stanie hamować proteasom i dodatkowo zaburzać obrót białek komórkowych [74]. W rzeczywistości istnieją badania pokazujące, że inhibitory proteasomów indukują apoptozę w liniach komórek białaczkowych, zamieniając proteasom w jeden z możliwych celów dla potencjalnych środków terapeutycznych przeciwnowotworowych [75–77]. Należy zauważyć, że w kilku przypadkach postępowi nowotworu złośliwego towarzyszy redukcja stresu oksydacyjnego w wyniku zwiększenia zdolności antyoksydacyjnej [78] i indukcja szlaku Nfr2/Keap1, który negatywnie reguluje wewnątrzkomórkowy HNE koncentracja [79]. Zgadza się to również z wynikami pokazującymi, że adaptacja do wewnętrznego stresu oksydacyjnego w komórkach nowotworowych może nadawać lekooporność. Zatem leki przeciwnowotworowe i radioterapia mogą indukować stres oksydacyjny i powodować apoptozę komórek nowotworowych, jednak niektóre komórki nowotworowe uciekają przed tym procesem poprzez adaptację do wewnętrznego stresu oksydacyjnego [34]. Z drugiej strony, pomimo redukcji wewnętrznego stresu oksydacyjnego, poziom produktów lipoksydacji w komórkach nowotworowych może wzrosnąć na skutek reakcji zapalnej występującej w tkankach otaczających zmiany nowotworowe [14].

Czynniki transkrypcyjne z rodziny receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR) odgrywają kluczową rolę zarówno w biologii nowotworu, jak i funkcjonowaniu układu odpornościowego [80]. Dotychczas opisane mechanizmy sugerują, że każdy izotyp PPAR jest powiązany ze szlakami związanymi z karcynogenezą ze względu na jego bezpośredni wpływ na same komórki nowotworowe, ponieważ biorą one udział w kontroli proliferacji komórek, różnicowania komórek i apoptozy [81,82]. Jednak oprócz tych funkcji PPAR mogą oddziaływać na środowisko nowotworu poprzez regulację procesów zapalnych [83–85]. Ta rodzina receptorów jądrowych jest także celem procesów lipoksydacji. Wykazano, że 15-deoksyΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) wiąże się kowalencyjnie z resztą cysteiny zlokalizowaną w kieszeni wiążącej ligand PPAR [86–88). Następnie wykazano, że 15d-PGJ2 aktywuje aktywność transkrypcyjną PPARδ poprzez utworzenie kowalencyjnego adduktu pomiędzy jego endocyklicznym enonem w pozycji C9 i Cys249 w domenie wiążącej ligand receptora [89]. Ponadto donoszono, że HNE jest endogennym ligandem PPAR/δ, który powoduje jego aktywację [90]. Uzyskane rozbieżne wyniki udokumentowały, że tworzenie adduktów lipoksydacji może mieć działanie przeciwnowotworowe lub prokancerogenne, w zależności od rodzaju dotkniętych komórek i specyficznego utworzonego adduktu [14]. Obfitość białka, a także wysoka reaktywność i dostępność niektórych miejsc nukleofilowych mogą decydować o tym, czy białko stanie się celem lipoksydacji, czy nie [91,92]. Ponadto, w zależności od charakteru/struktury produktu utleniania lipidów, który może mieć różne cechy strukturalne, a także różną reaktywność, może to prowadzić do tworzenia różnych typów adduktów lipoksydacji, a tym samym do różnych konsekwencji funkcjonalnych w docelowym białku [22,93,94]. W rzeczywistości wykazano, że biotynylowana cyPG naśladuje wiele efektów cyPG w modelach komórkowych, w tym hamowanie indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) i cyklooksygenazy-2 (COX-2) oraz indukcję ekspresję HO-1 i Hsp70, ale nie są one w stanie wywołać aktywacji PPAR in vitro ani w nienaruszonych komórkach [95,96]. Zatem dodanie większej części do grupy karboksylowej cyPG może umożliwić oddzielenie niektórych działań biologicznych [97]. Potrzebne są dalsze badania, aby ujawnić te skutki w zależności od rodzaju nowotworu, jego stadium, docelowego białka lub zaangażowanych gatunków reaktywnych.

3.2. Wpływ epoksydacji na komórki odpornościowe i ich korelacja z nowotworami

Przewlekłe procesy zapalne indukują stres oksydacyjny/nitrosacyjny, a w konsekwencji produkty peroksydacji lipidów i procesy lipoksydacji. Ponadto opisano, że różne przewlekłe stany zapalne predysponują podatne komórki do transformacji złośliwej i progresji nowotworu [28], dlatego oszacowano, że przewlekłe zakażenie i towarzyszący mu stan zapalny przyczyniają się do około jednej czwartej wszystkich przypadków raka na świecie [28]. 98]. ROS, reaktywne formy azotu (RNS) i produkty peroksydacji lipidów mogą modulować cząsteczki sygnalizacyjne [99] i zmieniać funkcje białek zaangażowanych w stan zapalny i karcynogenezę [100], takich jak jądrowy czynnik transkrypcyjny NFκB lub enzymy reagujące na stres, mianowicie iNOS i COX -2 [101 102]. Ponadto doniesiono, że nieenzymatyczna oksydacyjna modyfikacja białek, w tym lipoksydacja, czyni białka immunogennymi i prowadzi do wytworzenia przeciwciał przeciwko białkom modyfikowanym oksydacyjnie [8,103]. W rzeczywistości aldehydy wywierają podwójny wpływ na sygnalizację zapalną, głównie w zależności od poziomu stężenia. Z jednej strony, w niskich stężeniach, HNE aktywuje sygnalizację PKC, indukując produkcję i wydzielanie CCL2 (MCP-1) przez makrofagi [104]. Z drugiej strony wysokie stężenia reaktywnych aldehydów, takich jak HNE lub ACR, hamują aktywację NFκB, albo poprzez bezpośredni wpływ hamujący na proteasom, albo poprzez hamowanie fosforylacji inhibitora kappa B (IκB) i jego późniejszej proteoliza [105] lub modyfikacja podjednostki kinazy IκB (IKK) przez aldehydy [106], która również okazała się celem cyPG (ryc. 3) [107]. Co więcej, 4-HHE aktywuje IKK poprzez szlak kinazy indukującej IKK/NFκB (NIK), poprzez wzrost aktywności kinazy p38 MAPK i ERK1/2, co skutkuje aktywacją NFκB [108]. Natomiast opisano, że cyPG może bezpośrednio modyfikować podjednostki p65 i p50 NFκB, prowadząc do hamowania NFκB poprzez blokowanie jego zdolności do wiązania DNA, co badano immunohistochemicznie i analizą Western blot (ryc. 3) [109,110]. Ponadto zaproponowano rolę 15d-PGJ2 w kontroli proliferacji i aktywacji limfocytów poprzez mechanizmy opierające się na hamowaniu NFκB, badane na myszach z nokautem pod względem syntazy hematopoetycznej prostaglandyny D2 (hPGD2), która metabolizuje PGH2 pochodzący z cyklooksygenazy (COX) do PGD2 i 15d-PGJ2 [111]. Ponadto wykazano, że 15d-PGJ2 kontroluje równowagę cytokin pro- i przeciwzapalnych regulujących napływ leukocytów i wypływ makrofagów poprzez drenaż limfatyczny [112]. Jest to bardzo ważne dla progresji nowotworu, ponieważ aktywacja NF-κB sprzyja akumulacji cytokin prozapalnych w miejscu guza, przyczyniając się do powstania mikrośrodowiska pronowotworowego. Aktywację tego czynnika transkrypcyjnego powiązano z proliferacją komórek nowotworowych, supresją apoptozy, angiogenezą i przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym, co ułatwia powstawanie przerzutów odległych [113].

Ryc. 3. Efekty hamowania NFκB za pośrednictwem adduktów lipoksydacji. Wysokie stężenie aldehydów, takich jak HNE lub akroleina, lub wysokie stężenie prostaglandyn cyklopentenonowych (cyPG) hamuje aktywność IKK poprzez tworzenie produktów lipoksydacji. Hamowanie IKK powoduje supresję aktywności NFκB, utrudniając efekty wyzwalane przez NFkB, takie jak proliferacja komórek nowotworowych, supresja apoptozy, angiogenezy i przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego, co ułatwia przerzuty odległe. Co więcej, cyPG może bezpośrednio modyfikować podjednostki NFκB, prowadząc do hamowania NFκB, a tym samym tłumienia efektów NFkB.

Dodatkowo wykazano, że ligandy PPAR i ligandy PPAR (15d-PGJ2) hamują wzrost komórek i indukują różnicowanie monocytarne w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej (komórki HL-60) oraz HNE, który sam indukuje granulocytopodobne różnicowanie komórek HL- 60 nasila różnicowanie monocytarne indukowane przez 15dPGJ2. Co więcej, leczenie HNE znacząco hamuje wzrost komórek U937 (ludzkiego chłoniaka histiocytarnego) i nasila hamowanie wzrostu komórek traktowanych ligandem PPAR [68]. Ponadto doniesiono, że HNE może tworzyć addukty z resztami cysteiny w domenie zewnątrzkomórkowej peptydów TLR4, co wykazano analizą LC–MS/MS, hamując jego aktywację [114]. Zatem tworzenie adduktów lipoksydacji z HNE może w różny sposób regulować aktywację TLR4, a następnie wywoływać wpływ na odpowiedź immunologiczną. Wykazano, że zarówno albumina surowicy myszy (MSA), jak i HNE–MSA, z dodatkiem MDA, były w stanie znacząco promować proliferację limfocytów T CD4+, co prowadzi do hipotezy, że addukty lipooksydacji mogą służyć jako immunologiczny czynnik wyzwalający w aktywacja limfocytów T CD4+. Co więcej, zasugerowano, że aldehydy powstałe w wyniku peroksydacji lipidów preferencyjnie promują różnicowanie Th1, co analizowano za pomocą cytometrii przepływowej i testu ELISA w limfocytach śledziony myszy leczonych trichloroetenem [115]. W tym sensie możemy uznać addukty lipoksydacji za czynnik pozytywny, ponieważ komórki Th1 powiązano z promowaniem odpowiedzi przeciwnowotworowej: komórki Th1 wzmacniają funkcje cytotoksyczne komórek NK i CD8+, zwiększają ekspresję MHC klasy I w komórki nowotworowe i wspomagają proliferację komórek CD8+ poprzez wydzielanie IL-2 [116].

Jeśli chodzi o funkcję monocytów, zasugerowano, że syntetyczny MDA-Lys, stosowany jako prototyp zaawansowanych produktów końcowych lipooksydacji, może promować aktywację monocytów i powikłania naczyniowe poprzez indukcję szlaków i sieci zapalnych. W podejściu polegającym na profilowaniu genów kandydatów MDA-Lys zwiększał ekspresję kluczowych genów zależnych od NFκB, takich jak MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8 i COX-2, które są związane z aktywacją monocytów. Profilowanie układu przeciwciał ujawniło, że MDA-Lys może zwiększać poziom chemokin CCL11 (eotaksyna), TNFSF14 i CCL18. Ponadto stwierdzono, że kluczowe czynniki indukowane przez MDA-Lys, takie jak MCP-1, eotaksyna, IL-6, IL- 8, 1- i {{17 }}integryny i COX-2 są powiązane z aktywacją, adhezją i migracją monocytów [117]. Neutrofile pośredniczą w kluczowych składnikach komórkowej odpowiedzi immunologicznej, która obejmuje adhezję komórkową, migrację, fagocytozę oraz degradację i obrót metabolitów fagocytarnych [118]. Na podstawie analiz spektrometrii mas wykazano istnienie adduktów lipoksydacji HNE z białkami zaangażowanymi w kluczowe szlaki wybuchu oksydacyjnego neutrofili, fagocytozy, homeostazy redoks i metabolizmu glukozy. W tym samym badaniu potwierdzono także tworzenie się adduktów białko neutrofilowe-HNE przy użyciu białek kandydujących, które okazały się zmodyfikowane metodą spektrometrii mas. Podsumowując, dane te sugerują, że HNE indukuje mechanizm plejotropowy, hamujący funkcję neutrofilów [119]. Ponadto donoszono, że HNE wydaje się być ważnym czynnikiem regulującym wzrost komórek, działającym jako cząsteczka sygnalizacyjna oddziałująca z regulującym wzrost działaniem różnych cytokin [120–123]. HNE, jako drugi przekaźnik ROS, aktywuje białko aktywatorowe 1 (AP-1), które promuje syntezę TGF i fibrogenezę. Zatem HNE może jednocześnie wspierać fibrogenezę i hamować rozwój raka. Regulacja układu odpornościowego jest bardzo ważna w określaniu progresji nowotworu [10]. Dlatego produkty lipooksydacji mogą wpływać na rozwój nowotworu poprzez wpływ na składniki układu odpornościowego i modulowanie odpowiedzi immunologicznej.

Korzyści z cistanche tubulosa-przeciwnowotworowego

3.3. Przegląd immunologii nowotworów w mikrośrodowisku nowotworu i jego związku z reaktywnymi aldehydami i epoksydacją

Niewiele jest badań na temat roli adduktów lipoksydacji w kontekście immunologii nowotworów, ale biorąc pod uwagę wiedzę na temat produktów peroksydacji lipidów, ich wpływu na immunologię, jak opisano powyżej, oraz wpływu mikrośrodowiska immunologicznego na progresję nowotworu [10, 124–126], co w sumie sugeruje, że lipoksydacja jest bardzo ważnym procesem w tej dziedzinie. Co więcej, ostatnie badania wykazały, że komórki odpornościowe posiadają odrębne cechy metaboliczne, które wpływają na ich funkcje immunologiczne [127]. Na przykład polaryzacja makrofagów jest powiązana między innymi z odrębnymi cechami metabolicznymi metabolizmu lipidów [128]. W tym sensie odkryto, że geny zaangażowane w glikolizę i metabolizm fosfolipidów, wyrażane w różny sposób między makrofagami M1 i M2, są głównymi cechami wyróżniającymi makrofagi zapalne (M1) [128]. Klinicznie jawne nowotwory mogą rozwinąć się, gdy komórki nowotworowe uciekną spod nadzoru immunologicznego [129,130]. Ponadto skuteczność większości środków chemioterapeutycznych i radioterapeutycznych powszechnie stosowanych w klinice w dużym stopniu zależy od aktywacji lub reaktywacji odpowiedzi immunologicznej ukierunkowanej na nowotwór [131–133]. Podzbiory leukocytów naciekających guz mogą odgrywać uderzająco antagonistyczne funkcje. Jedną z kluczowych cech stanu zapalnego jest fenotyp funkcjonalny makrofagów, który zależy od bodźców aktywujących w ich mikrośrodowisku. Makrofagi to prototypowe komórki wytwarzające O2.-, H2O2 i NO, a utleniacze stanowią jedną z najsilniejszych broni aktywowanych makrofagów w walce z komórkami nowotworowymi [134,135]. Ponadto wiadomo, że wzrost utleniacza wiąże się z większym tworzeniem się produktów peroksydacji lipidów, co może prowadzić do większej obecności adduktów lipoksydacji [136]. Co więcej, donoszono, że makrofagi po stymulacji mogą wytwarzać HNE poprzez COX-2 [124]. Hamowanie COX-2 w mysich makrofagach było powiązane ze spadkiem wytwarzania HNE po zakażeniu E. faecalis (P < 0,001). W tym samym badaniu na myszach z nokautem IL-10-skolonizowanych przez E. faecalis zaobserwowano podwyższony poziom ekspresji COX-2 w makrofagach okrężnicy w związku z adduktami lipoksydacji białka HNE [124].

Komórki NK i cytotoksyczne limfocyty T CD8+ (CTL) zapewniają wysoce uzupełniające się strategie przeciwnowotworowe. Utleniacze pełnią podwójną rolę w regulacji funkcji CTL i komórek NK. Zaobserwowano, że najsilniejszy inhibitor kaspazy, związany z X inhibitor białka apoptozy (XIAP), nadaje oporność na cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). Zatem XIAP jest krytycznym modulatorem responsywności ADCC [137]. W tym sensie zaproponowano strategie mające na celu zmniejszenie stresu oksydacyjnego w celu zwiększenia zdolności CTL do zabijania komórek nowotworowych. Jednakże aktywowane CTL mogą częściowo przystosować się do stresu oksydacyjnego w mikrośrodowisku guza poprzez zwiększenie ekspresji białek przeciwutleniających, jak wykazano w przypadku komórek NK aktywowanych IL-2- [138] i jak opisano powyżej. Z drugiej strony komórki Th17 wiążą się ze złym rokowaniem w niektórych typach nowotworów, a ich funkcje pronowotworowe są ściśle powiązane z angiogenezą i promowaniem unaczynienia guza. Niemniej jednak rola komórek Th17 jest znacznie bardziej kontrowersyjna ze względu na ich związek z lepszym przeżyciem całkowitym w raku jajnika i raku płaskonabłonkowym przełyku [10]. W tym sensie produkty peroksydacji lipidów mogą również mieć wpływ, ponieważ donoszono, że aldehydy, takie jak MDA, transkrypcyjnie zwiększają ekspresję IL-17E w limfocytach i zmieniają różnicowanie limfocytów w kierunku patogennego podzbioru Th17 [68]. Wreszcie, akumulacja limfocytów T regulatorowych Foxp3+ (Treg) w mikrośrodowisku guza jest uważana za czynnik złego rokowania [10]. Na tę populację może również wpływać efekt lipoksydacji, co zaobserwowano w zmianach miażdżycowych w modelu mysim, w którym nastąpiło zahamowanie wytwarzania komórek Treg indukowane przez addukt MDA-lamininy [126].

Podsumowując, modulacja składników odpornościowych w mikrośrodowisku guza ma bardzo istotny wpływ na rozwój nowotworu, a także na rodzaj odpowiedzi pacjenta na określone leczenie, a produkty epoksydacji mogą odgrywać bardzo ważną rolę w tej modulacji. Pod tym względem połączenie konwencjonalnych leków z modulatorami ROS może zwiększać specyficzną cytotoksyczność nowotworu.

3.4. Cele molekularne i właściwości sygnalizacyjne epoksydacji

Addukty lipoksydacji mogą stopniowo zmieniać strukturę i funkcję białek krążących i tkankowych, co ma wpływ na stan zapalny, proliferację i żywotność komórek, wpływając w ten sposób na rozwój raka [5]. Badania białek modyfikowanych reaktywnymi aldehydami wykazały setki celów molekularnych [8,139,140], dlatego w tej części wyróżnimy białka ukierunkowane na proliferację komórek, apoptozę i niektóre kinazy białkowe.

3.4.1. Modyfikacja receptorów kinazy tyrozynowej

Wcześniej donoszono, że HNE obecny w oxLDL lub dodany egzogennie indukuje zarówno modyfikację, jak i dysfunkcję receptorów kinazy tyrozynowej (TKR), takich jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR), z udziałem adduktów lipoksydacji, co wyzwala autofosforylację TKR i aktywację dalszych szlaków sygnałowych, fosforylację kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1/2 i progresję cyklu komórkowego [141,142]. Jednakże wysokie stężenia HNE hamują proliferację komórek, w której pośredniczą EGFR i PDGFR, obejmującą tworzenie adduktów HNE i ACR z PDGFR [64,143]. W związku z tym zasugerowano, że HNE i inne lipidy elektrofilowe mogą potencjalnie zakłócać odpowiedzi, w których pośredniczy PDGFR, takie jak proliferacja i migracja komórek [144].

3.4.2. Sygnalizacja apoptozy i inne kinazy białkowe

W ludzkich komórkach szpikowych HL-60 wykazano, że addukty HNE są skorelowane z indukcją apoptozy, aktywacją N-końcowej kinazy c-Jun (JNK) i kaspazy 3 oraz są powiązane z aktywacją kaspaz 3, 8 i 9 w embrionalnych fibroblastach wyizolowanych od myszy [145,146]. Ponadto HNE indukuje ekspresję genów przeciwutleniających, takich jak hemoksygenaza i tioredoksyna-1 poprzez aktywację szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) i czynnika transkrypcyjnego Nrf2 [147,148]. Tioredoksyna i reduktaza tioredoksyny biorą udział w utrzymaniu różnych białek w stanie zredukowanym niezbędnym do ich prawidłowego funkcjonowania, są także celem epoksydacji przez 15d-PGJ2, co skutkuje ich inaktywacją [149]. Zmodyfikowana reduktaza tioredoksyny może pośredniczyć w zakłóceniu konformacyjnym apoptozy indukowanej p53 i PG poprzez aktywację kaspazy 3 [150]. Ponadto w komórkach Jurkat doniesiono, że zarówno białka Fas, jak i Daxx są celami lipoksydacji przez HNE. Addukty Fas promują sygnalizację proapoptotyczną poprzez ASK1, JNK i kaspazę 3. Lipoksydacja Daxx sprzyja jej eksportowi z jądra do cytozolu, gdzie oddziałuje z Fas, samoograniczając zakres apoptozy poprzez hamowanie dalszej sygnalizacji proapoptotycznej [151]. Ponadto proapoptotyczne białko BAX jest bezpośrednim celem lipooksydacji przez PGA2, wywołując zmianę konformacyjną, która prowadzi do aktywacji BAX i indukcji apoptozy [152]. Różne badania wykazały bezpośrednią modyfikację i inaktywację fosfatazy-3-fosfoinozytydu i supresora nowotworu PTEN przez kilka reaktywnych aldehydów i ketonów, takich jak ACR, HNE i ,-enony, takie jak PGA2, Δ12-PGJ2 i 15d -PGJ2, z następczą aktywacją kinazy PKB/Akt, fosforylacją substratów Akt, zwiększoną proliferacją komórek i zwiększoną katenifikacją jądrową [153–155]. Ta połączona i trwała inaktywacja supresorów nowotworów może znacząco przyczynić się do powstawania nowotworów związanych ze stanem zapalnym [153]. Dodatkowo zaobserwowano, że izoprostany cyPG i cyklopentenonu celują w onkogenne białka H-Ras. Podczas gdy 15d-PGJ2 i Δ12-PGJ2 preferencyjnie celują w region końcowy thC, PG, A1 i 8-iso-PGA1 wiążą się głównie z cysteiną 118, zlokalizowaną w motywie wiążącym GTP, który został skorelowany z aktywacją H-Ras [156]. W ludzkich komórkach gwiaździstych wątroby izoformy p46 i p54 JNK zidentyfikowano jako cele HNE i zostały aktywowane przez ten aldehyd. Prowadzi to do translokacji jądrowej JNK, a także do indukcji c-jun i AP-1 [157]. Ponadto wykazano, że 15d-PGJ2 może kowalencyjnie modyfikować c-Jun przy cysteinie 269, która znajduje się w domenie wiążącej DNA cJun i bezpośrednio hamować aktywność wiązania DNA przez AP-1, zarówno in vitro, jak i in nienaruszone komórki [59,158].

4. Uwagi końcowe i przyszłe perspzajęcia

Wiele z wcześniej opisanych badań dostarcza nowych dowodów molekularnych na znaczenie lipoksydacji w procesie karcynogenezy, gdzie zapalenie stanowi jedno z podstawowych ogniw. Możliwa rola produktów lipooksydacji w patologii raka jest bardzo złożona. Donoszono o sprzecznych wynikach, w których produkty epoksydacji wydają się być toksycznymi komórkami nowotworowymi [159], ale także, ale inne badania wskazują na związek ze wzrostem poziomu złośliwości nowotworów [31]. Dlatego epoksydacja produktów może odgrywać kluczową rolę nie tylko w karcynogenezie, ale także w obronie gospodarza przed rakiem, poprzez ich wpływ na komórki nowotworowe i poprzez ich interakcje ze składnikami odpornościowymi.

Konieczne będą przyszłe badania, aby rozróżnić fizjologiczną i patologiczną rolę procesów lipoksydacji zachodzących podczas karcynogenezy, ze szczególnym uwzględnieniem prooksydacyjnych środków przeciwnowotworowych i mechanizmów lekooporności, które można modulować w celu uzyskania lepszej odpowiedzi na terapię przeciwnowotworową [34 ]

Bibliografia

[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Chemia i biochemia 4-hydroksynonenalu, aldehydu malonowego i pokrewnych aldehydów, Free Rodic. Biol. Med. 11 (1991) 81–128.

[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, Udział immunohistochemii HNE-im w nowoczesnych koncepcjach patologicznych głównych chorób człowieka, Free Rodic. Biol. Med. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.

[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Lipoksydacja białek: strategie wykrywania i wyzwania, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.

[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Redox kontrola niszczenia komórek nowotworowych, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.

[5] DR Petersen, JA Doorn, Reakcja 4-hydroksynonenalu z białkami i celami komórkowymi, Free Rodic. Biol. Med. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Specyficzna dla miejsca analiza proteomiczna adduktów epoksydacji w mitochondriach serca ujawnia różnorodność chemiczną 2-addukcji alkenylowej, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.

[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Odporność wrodzona nie zadziałała: łączenie infekcji drobnoustrojowych z chronicznym stanem zapalnym i rakiem, Cell 124 (2006) 823–835, https://doi.org/10.1016/J. KOMÓRKA.2006.02.016.

[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Oxidively modyfikowane autoantygeny w chorobach autoimmunologicznych, Free Radic. Biol. Med. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.

[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Białka modyfikowane hydroksynonenalem (HNE) w chorobach metabolicznych, Free Rodic. Biol. Med. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.

[10] T. Lança, B. Silva-Santos, The split nature of nowotwory infiltrujące leukocyty: implikacje dla nadzoru nad rakiem i immunoterapii, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.

[11] A. Reis, Fosfolipidomika oksydacyjna w zdrowiu i chorobie: osiągnięcia, wyzwania i nadzieje, Wolny rodnik. Biol. Med. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.

[12] G. Barrera, Stres oksydacyjny i produkty peroksydacji lipidów w postępie raka i terapii, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/137289.

[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, „Dwustronne” skutki reaktywnych form tlenu i produktu peroksydacji lipidów 4-hydroksynonenal w cechach charakterystycznych raka, Raki 2 (2010) 338–363, https://doi.org/10.3390/cancers2020338.

[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Rola {{1 }}Addukty hydroksynonenal-białko w chorobach człowieka, Przeciwutleniacz. Sygnał Redox. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.

[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Ochronne działanie peroksydazy glutationowej wodoronadtlenku fosfolipidów przed peroksydacją lipidów uszkadzającą błonę. Redukcja in situ wodoronadtlenków fosfolipidów i cholesterolu, J. Biol. Chem. 265 (1990) 454–461.

[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, Antioksydacyjna rola S-transferazy glutationu: 4-hydroksynonenal, kluczowa cząsteczka w sygnalizacji za pośrednictwem stresu, Toxicol . Aplikacja Farmakol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Substrate swoistość i wydajność katalityczna aldoketo reduktazy z aldehydami fosfolipidowymi, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.

[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Połączone podejścia proteomiczne do identyfikacji określonych reszt aminokwasowych modyfikowanych przez 4- hydroksy-2-nominalną w warunkach fizjologicznych, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.

[19] AG Madian, FE Regnier, Proteomic identyfikacja karbonylowanych białek i ich miejsc utleniania, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/pr1002609.

[20] A.-L. Levonen, A. Landar, A. Ramachandran, EK Ceaser, DA Dickinson, G. Zanoni, JD Morrow, VM Darley-Usmar, Komórkowe mechanizmy sygnalizacji komórek redoks: rola modyfikacji cysteiny w kontrolowaniu obrony antyoksydacyjnej w odpowiedzi na elektrofilowe produkty utleniania lipidów , Biochem. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Albumin-binding and nowotwor naczyniowy określają działanie przeciwnowotworowe 15- dezoksy- Δ12,14-prostaglandyna-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https://doi.org/10.1593/neo.91188.

[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, Prostaglandyny cyklopentenonowe o strukturze dienonu promują sieciowanie enzymu wywołującego oporność na chemioterapię, transferazy glutationowej P1-1 , Mol. Farmakol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.

[23] SE Lee, YS Park, Role of lipid peroxation-derived, -unsaturated aldehydes in naczyniowej dysfunkcji, Oxid. Med. Komórka. Longev. 2013 (2013) 629028, https://doi.org/10.1155/2013/629028.

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Therapeutic Potencjał celowania w aldehydy lipidowe i produkty końcowe lipoksydacji w leczeniu chorób oczu, Future Med. Chem. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.

[25] G. Aldini, M. Orioli, M. Carini, Modyfikacja białek przez akroleinę: znaczenie dla stanów patologicznych i hamowanie przez środki maskujące aldehydy, Mol. Nutr. Rozdzielczość żywności 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.

[26] R. Pamplona, ​​Zaawansowane produkty końcowe lipoksydacji, Chem. Biol. Oddziaływać. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.

[27] F. Guéraud, 4-Hydroksynonenalowe metabolity i addukty w stanach przedrakowych i nowotworach, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.

[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE Mann, R. Pamplona, ​​G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, RCM Siow, I. Wiswedel, K. Zarkovic , N. Zarkovic, Patologiczne aspekty peroksydacji lipidów, Wolny rodnik. Rozdzielczość 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/10715762.2010.498478.

[29] E. Niki, Peroksydacja lipidów: poziomy fizjologiczne i podwójne skutki biologiczne, Free Rodic. Biol. Med. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.

[30] M. Shoeb, NH Ansari, SK Srivastava, KV Ramana, 4-Hydroksynonenal w patogenezie i postępie chorób ludzkich, Curr. Med. Chem. 21 (2014) 230–237.

[31] K. Zarkovic, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupic, N. Zarkovic, Dystrybucja tkankowa produktu peroksydacji lipidów akroleiny w karcynogenezie okrężnicy człowieka, Free Radic. Rozdzielczość 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.

[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Produkt peroksydacji lipidów akroleina jako predykcyjny biomarker nawrotu raka prostaty po radykalnej operacji , Wolny rodnik. Rozdzielczość 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.

[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Mediatory lipidowe zaangażowane w stres oksydacyjny i obronę antyoksydacyjną ludzkich komórek raka płuc , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.

[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, O roli 4-hydroksynonenalu w zdrowiu i chorobie, Biochim. Biofizyka. Acta - Mol. Podstawa Dis. 1852 (2015) 826–838, https://doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Peroksydacja lipidów: kontrola proliferacji komórek, różnicowania komórek i śmierci komórek, Mol. Żmija. Med. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.

[36] H. Bur, K.-M. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, Markery stresu oksydacyjnego i ekspresja mitochondrialnych enzymów przeciwutleniających są zwiększone u agresywnego Hodgkina chłoniaki, Histopatologia 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Rozbieżne zachowanie markerów stresu oksydacyjnego 8-hydroksydeoksyguanozyna (8-OHdG) i 4-hydroksy{{ 5}} nominalny (HNE) w karcynogenezie piersi, Histopathology 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.

[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Levels of oksydacyjne uszkodzenia i peroksydacja lipidów w tarczycy neoplasia, Head Neck (2009), https:// doi.org /10.1002/hed.21247.

[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sułkowska, S. Sułkowski, I. Kasacka, Status przeciwutleniający i peroksydacja lipidów w raku jelita grubego, J. Toxicol. Otaczać. Leczyć. Część A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.

[40] L. Milkovic, A. Cipak Gasparovic, N. Zarkovic, Przegląd głównego bioaktywnego czynnika peroksydacji lipidów 4-hydroksynonenal jako pluripotencjalnego czynnika regulującego wzrost, Free Rodic. Rozdzielczość 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.

[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, Tworzenie i eksport koniugatu glutationu 4-hydroksy-2,3-e-nonenal (4-HNE) w wątrobiaku komórki, arch. Biochemia. Biofizyka. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.

[42] G. Juric-Sekhar, K. Zarkovic, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarkovic, Distribution of 4- koniugatów hydroksynonenal-białko jako marker peroksydacji lipidów i parametr złośliwości w astrocytach i wyściółkach guzy mózgu, guzy. 95 (nd) 762–8.

[43] MU Dianzani, Peroksydacja lipidów i rak: ponowne rozważenie krytyczne, Guz. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.

[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Indukowana onkogenem transkrypcja Nrf2 promuje detoksykację ROS i powstawanie nowotworów, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.

[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Levonen, Rola szlaku Keap1 – Nrf2 w raku, Adv. Rak Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.

[46] Y. Huang, W. Li, A.-N. Kong, Antyoksydacyjny regulator stresu NF-E2-Czynnik 2 powiązany z adaptacyjną indukcją enzymów przeciwutleniających i detoksykujących przez metabolit peroksydacji lipidów 4-hydroksynonenal, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.

[47] M. Tanito, M.-P. Agbaga, RE Anderson, Regulacja w górę układu tioredoksyn poprzez szlak elementów reagujących na przeciwutleniacze Nrf2-w adaptacyjnej neuroprotekcji siatkówki in vivo i in vitro, Free Rodic. Biol. Med. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.

[48] ​​TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Peroksydacja lipidów frakcji mikrosomalnej i ekstrahowane lipidy mikrosomalne z wątrobiaków indukowanych DAB, Br. J. Rak 39 (1979) 773–778.

[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Wpływ stresu oksydacyjnego przez żelazo na 4-tworzenie hydroksynonenalu i aktywność proliferacyjną w wątrobiakach różnych stopnie zróżnicowania, wolne rodniki. Biol. Med. 23 (1997) 26–33.

[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, Stransferaza glutationowa, dehydrogenaza alkoholowa i aktywność reduktazy aldehydowej podczas karcynogenezy dietylonitrozoaminy w wątrobie szczura, Cancer Lett. 68 (1993) 177–183.

[51] JM Petrash, Wszystko w rodzinie: reduktaza aldozowa i blisko spokrewnione reduktazy aldo-keto, Cell. Mol. Nauka życia. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/s00018-003-3402-3.

[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Rodzina reduktaz Aldo–keto 1 Wyciszanie genu B10 powoduje hamowanie wzrostu komórek raka jelita grubego: implikacja dla interwencji przeciwnowotworowej, Wewnętrzne J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https://doi.org/10.1002/ijc.22933.

[53] H.-J. Martin, U. Breyer-Pfaff, V. Wsol, S. Venz, S. Block, E. Maser, Oczyszczanie i charakterystyka AKR1B10 z ludzkiej wątroby: rola w redukcji karbonylu ksenobiotyków, Drug Metab. Usuwa. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/dmd.105.007971.

[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Identyfikacja reduktazy aldo-keto AKR1B10 jako selektywny cel modyfikacji i hamowania przez prostaglandynę A1 : implikacje dla aktywności przeciwnowotworowej, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. MOŻE-10-3816.

[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, Prostaglandyny klasy A: wczesne ustalenia i nowe perspektywy przezwyciężenia chemiooporności nowotworów, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.

[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, The koniugacja prostaglandyny A1 i glutationu katalizowane przez homogeniczne transferazy glutationowe z wątroby ludzkiej i szczurzej, Biochim. Biofizyka. Acta 398 (1975) 205–208.

[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Interactions of prostaglandin A2 with the glutation-mediated biotransformation system, Biochem. Farmakol. 57 (1999) 1383–1390.

[58] R. Sultana, DA Butterfield, Oxidatively Modified GST and MRP1 in Alzheimer's Disease brain: implikacje dla akumulacji reaktywnych produktów peroksydacji lipidów, Neurochem. Rozdzielczość 29 (2004) 2215–2220.

[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Modyfikacja białek przez cyklopentenon prostaglandyny są różnicowo modulowane przez GSH in vitro, Ann. NY Acad. Nauka. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.

[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Bezpośrednie dowody na kowalencyjną modyfikację S-transferazy glutationowej P1-1 przez elektrofilowe prostaglandyny: implikacje dla inaktywacji enzymów i przeżycia komórek , Łuk. Biochemia. Biofizyka. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S transferase pi wskazuje na oporność na chemioterapię w raku piersi, J. Surg. Rozdzielczość 113 (2003) 102–108.

[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Lokalizacja adduktów białkowych hydroksynonenalu w normalnej ludzkiej nerce i wybranych ludzkich nowotworach nerek, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 695–703.

[63] K.-A. Jung, M.-K. Kwak, Zwiększona oporność na 4-hydroksynonenal w wyciszonych ludzkich komórkach raka okrężnicy KEAP1, Oxid. Med. Komórka. Longev. 2013 (2013) 423965, https://doi.org/10.1155/2013/423965.

[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-hydroksynonenal wyzwala powiązaną z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu ścieżkę sygnałową wzrostu hamowanie, J. Cell Sci. 112 (część 14) (1999) 2409–2417.

[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, Produkt ludzkiego genu ENO1 (rekombinowana ludzka alfa-enolaza) wykazuje cechy wymagane dla białka wiążącego plazminogen, Biochim. Biofizyka. Acta 1337 (1997) 27–39.

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptydylo-prolilo cis/trans-izomeraza A1 (Pin1) Jest celem modyfikacji przez elektrofile lipidowe , Chem. Rozdzielczość Toksyk. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.