Mechanizm Cistanche Deserticola w leczeniu kardiomiopatii cukrzycowej w oparciu o farmakologię sieciową

[Abstract] Cel Badanie pokazuje, że Cistanche deserticola i jego aktywny składnik mają dobry wpływ ochronny na choroby sercowo-naczyniowe, ale nie ma badań dotyczących kardiomiopatii cukrzycowej (DCM). Dlatego niniejsze badanie opiera się na farmakologii sieciowej i ma na celu zbadanie wpływu Cistanche deserticola na DCM z perspektywy mechanizmu. Metody W zależności od potrzeb badawczych wykorzystano bazy danych TCMSP, PubChem i Swiss Target Prediction do uzyskania informacji o głównych składnikach aktywnych i celach Cistanche deserticola, a bazę danych GeneCards wykorzystano do uzyskania powiązanych celów kardiomiopatii cukrzycowej (DCM). . Podczas konstruowania sieci docelowej wybrano narzędzie Cytoscape 3.8.2. Jednocześnie sieć PPI została wykorzystana do wyboru narzędzia języka R do analizy wzbogacania KEGG i GO. Wyniki W sumie otrzymano 17 głównych składników aktywnych i 58 celów związanych z DCM Cistanche deserticola. Podstawowymi genami w sieci PPI były AKT1, TNF, VEGFA i TP53; Po wzbogaceniu funkcji GO występuje więcej wzbogaconych białek, takich jak aktywność serii białek / kinazy treoninowej, wiązanie substratu receptora insuliny, aktywność kinazy białkowej C, aktywność kinazy białkowej C zależnej od wapnia, wiązanie DNA specyficzne dla polimerazy RNA II wiązanie czynnika transkrypcyjnego i wiązanie DNA wiązanie czynników transkrypcyjnych; Analiza szlaku wzbogacania KEGG wykazała, że ​​głównymi szlakami Cistanche deserticola w leczeniu kardiomiopatii cukrzycowej były: kardiomiopatia cukrzycowa, szlak sygnalizacyjny AGE-RAGE w kompatybilności cukrzycowej oporność na insulinę, szlak sygnalizacyjny HIF-1, wirusowe zapalenie wątroby typu B i proteoglikany w raku; Geny z dużą liczbą powiązań między szlakiem KEGG a genami na diagramie sieciowym obejmują głównie AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 i PIK3CD. Wniosek Cistanche deserticola może poprawić metabolizm oksydacyjny DCM i kardiomiocytów poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego, odpowiedzi zapalnej i autofagii z wieloma celami, składnikami i szlakami.

[Słowa kluczowe]kardiomiopatia cukrzycowa; Cistanche deserticola; Farmakologia sieciowa; Punkty docelowe; Mechanizm akcji

Skuteczność Cistanche deserticola

Kardiomiopatia cukrzycowa (DCM) jest spowodowana głównie cukrzycą (DM). Długotrwały wpływ DM prowadzi do początkowej funkcji rozkurczowej i późnej dysfunkcji skurczowej serca, co nie ma nic wspólnego z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową [1]. Cukrzyca jest poważnym globalnym problemem zdrowotnym, dotykającym szacunkowo 366 milionów ludzi na całym świecie i prowadzącym do wystąpienia niewydolności serca (HF). W rzeczywistości hiperglikemia, hiperlipidemia i przerwanie sygnalizacji insuliny mogą być zgodne z rozwojem DCM. DCM obejmuje szereg nieprawidłowości serca, w tym kardiomegalię, zwłóknienie mięśnia sercowego, cukrzycową chorobę mikronaczyniową oraz rozkurczową i skurczową dysfunkcję serca [3]. Główne cechy patologiczne DCM to zwiększenie metabolizmu kwasów tłuszczowych w komórkach mięśnia sercowego, zahamowanie odkładania się lipidów i metabolizmu glukozy [4]. Insulinooporność u pacjentów z DCM może prowadzić do zaburzeń metabolicznych, prowadząc do regulacji w górę ekspresji białek związanych z wychwytem i utlenianiem wolnych kwasów tłuszczowych. Zwiększone kwasy tłuszczowe - Utlenianie wytwarza nadmierną ilość reaktywnych form tlenu (ROS) i prowadzi do stresu oksydacyjnego serca. Długotrwały stres oksydacyjny sprzyja zwłóknieniu mięśnia sercowego, przerostowi miocytów serca i dysfunkcji serca, zaostrzając w ten sposób rozwój DCM [5-6].

Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], znana również jako śledziona Xianling, została po raz pierwszy odnotowana w Shennong Ben Cao Jing. Jego skład chemiczny obejmuje cztery kategorie, a mianowicie alkaloidy, lignany, polisacharydy i flawonoidy, przy czym polisacharydy i flawonoidy mają stosunkowo silne działanie biologiczne. Jest to tradycyjna medycyna chińska do ogrzewania nerek i ożywiania yang, rozpraszania wilgoci od wiatru oraz wzmacniania kości i mięśni. Stosowana jest w leczeniu nadciśnienia, choroby niedokrwiennej serca, osteoporozy, zespołu menopauzy. Impotencja, porażenie połowicze, drętwienie kończyn itp. Cistanche deserticola jest również często stosowany w połączeniu z innymi chińskimi lekami w leczeniu cukrzycy i jej powikłań [7-8]. W ostatnich latach, aby w pełni wykorzystać rolę Cistanche deserticola, przeprowadzono wiele badań w dziedzinie medycyny i osiągnięto wiele osiągnięć badawczych w procesie ciągłej promocji badań pokrewnych [{{1 }}]. Badania przeprowadzone przez krajowych naukowców pokazują, że wszystkie flawonoidy z Cistanche deserticola mogą odgrywać rolę ochronną przed uszkodzeniem śródbłonka naczyń u myszy z cukrzycą poprzez obniżanie poziomu cukru we krwi, przeciwutleniaczy i innych sposobów [12]. Wśród nich glikozyd Cistanche deserticola (Icariin) jest flawonoidem wyizolowanym z Cistanche deserticola i głównym składnikiem aktywnym Cistanche deserticola [13]. Niektóre badania wykazały terapeutyczny wpływ ikaryny na różne stany chorobowe, w tym choroby sercowo-naczyniowe [14-16] i choroby wywołane DM [17]. Icariin odgrywa rolę na różne sposoby, takie jak działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i regulujące lipidy [14]. Badania pokazują, że glikozyd Cistanche deserticola może chronić komórki mięśnia sercowego przed uszkodzeniami wywołanymi stresem oksydacyjnym poprzez zwiększenie ekspresji sirtuiny -1 w mitochondriach [18]. Jednak w Epimedium nadal istnieje wiele składników, takich jak wykrywanie glikozydu Cistanche deserticola II (ICA II), chaohodyny itp., Które mogą odgrywać rolę w chorobach układu krążenia. Na przykład ICA II może regulować w górę miR-181c, aktywować powiązane szlaki sygnałowe, a tym samym przywracać funkcję komórek śródbłonka naczyniowego [19]. Ogólnie rzecz biorąc, nadal brakuje badań nad innymi komponentami. W badaniu tym przeanalizowano rolę Cistanche deserticola deserticola w leczeniu DCM za pomocą farmakologii sieciowej. Po zbudowaniu sieci opartej na oprogramowaniu komputerowym określono mechanizm działania tej rośliny leczniczej, mając nadzieję na dostarczenie teoretycznego odniesienia do rozwoju powiązanych składników aktywnych Cistanche deserticola w przyszłości.

1. Materiały i metody

1.1 Pozyskiwanie głównych składników aktywnych Cistanche deserticola

Cistanche z ziół Supermana

Platforma TCMSP została wybrana w celu odzyskania składników chemicznych zawartych w Cistanche deserticola, a Druglikeness (DL) większa lub równa 0,18, biodostępność po podaniu doustnym (OB) większa lub równa 30 procent, caco{{ 3}} Zdolność Większy lub równy -0,4,4 i półtrwania Większy lub równy 3 hw parametrach farmakokinetycznych związków zastosowano jako kryteria przesiewowe w celu wyselekcjonowania głównych składników aktywnych w Cistanche deserticola.

1.2 Docelowe przewidywanie skutecznych składników aktywnych

Ze składnikiem aktywnym jako słowem kluczowym, informacje strukturalne Cistanche deserticola zostały określone przez przeszukanie PubChem, a następnie odpowiednie informacje strukturalne zostały pobrane na platformie Swiss Target Prediction w celu określenia docelowych informacji potrzebnych do badania.

1.3 Predykcja celu związana z DCM

Wybierz platformę GeneCards, aby wyszukać informacje docelowe związane z DCM, używając wyszukiwanego hasła „kardiomiopatia cukrzycowa”. Skuteczne składniki aktywne Cistanche deserticola porównano z odpowiednimi informacjami docelowymi DCM, aby określić cel Cistanche deserticola w leczeniu DCM.

1.4 Budowa sieci interakcji białko-białko (PPI).

Zaimportuj informacje o celu uzyskane w poprzednim kroku do platformy String, użyj Multiple Proteins, ustaw Organism na Homes Sapiens, a następnie zaimportuj uzyskane informacje do narzędzia Cytoscape w wersji 3.8.2, aby zbudować sieć i ją przeanalizować. Na koniec zdobądź diagram zależności PPI wymagany do badań.

1.5 Wzbogacenie docelowego GO i analiza adnotacji ścieżki KEGG

Użyj języka R, aby przeanalizować wspólne cele Cistanche deserticola deserticola i DCM, uzyskaj wykres bąbelkowy i wykres słupkowy wymagany do analizy wzbogacania GO, a na koniec uzyskaj odpowiednie pierwotne cele genowe poprzez transformację.

1.6 Analiza wzbogacania docelowej ścieżki KEGG i budowa sieci relacji KEGG

2 Wyniki

Identyfikator jest konwertowany na odpowiedni plik tekstowy, a plik tekstowy, wykres bąbelkowy i wykres słupkowy są uzyskiwane na podstawie przetwarzania narzędzia języka R. Zaimportuj plik KEGG uzyskany poprzez przetwarzanie Perla w narzędziu Cytoscape 3.8.2, aby narysować sieć relacji KEGG.

2.1 Wyniki badań przesiewowych głównych składników aktywnych i potencjalnych celów Cistanche deserticola deserticola

Cistanche z chińskich ziół

Siedemnaście głównych składników aktywnych w Cistanche deserticola deserticola zostało przebadanych na podstawie bazy danych, a 551 potencjalnych docelowych składników aktywnych w Cistanche deserticola deserticola uzyskano dzięki przewidywaniu bazy danych SwissTargetPrediction i konstrukcji zestawu docelowych składników.

2.2 Informacje o potencjalnym celu DCM

Na podstawie kart genetycznych można uzyskać 330 docelowych genów DCM, a 58 wspólnych celów można uzyskać przez skrzyżowanie docelowych genów skutecznych składników aktywnych w Cistanche deserticola (ryc. 1).

Rycina 1 Diagram Wayne'a przedstawiający wspólne cele Cistanche deserticola i kardiomiopatii cukrzycowej

2.3 Główne składniki aktywne Cistanche deserticola - podstawowa sieć docelowa

Zbadano mapę docelową (Rysunek 2) narysowaną za pomocą narzędzia Cytoscape 3.8.2. Zielone, czerwone, brązowawo-żółte i niebieskie części mapy odpowiadają odpowiednio Epimedium, DCM, aktywnym składnikom i celom. Istnieje dodatnia korelacja między ważnością węzłów a gęstością połączeń, co oznacza, że ​​jeśli połączeń jest mniej, znaczenie węzłów jest stosunkowo małe, natomiast jeśli połączeń jest więcej, znaczenie węzłów jest stosunkowo wysokie. Wprowadzając 58 informacji docelowych w STRING, można skonstruować wykres sieci PPI (Rysunek 3), a geny o umiarkowanych wartościach w pierwszej 30 można wyodrębnić za pomocą języka R (Rysunek 4).

2.4 Analiza wzbogacania GO celów związanych z Cistanche deserticola DCM

Analiza wzbogacania GO celów związanych z Cistanche deserticola DCM została przeprowadzona przy użyciu języka R. W sumie 74 funkcje można uzyskać po uruchomieniu języka R, a poprzednie 20 można wykorzystać jako granicę do uzyskania wykresu słupkowego (Rysunek 5) i wykresu bąbelkowego (Rysunek 6) pokazanego na dwóch poniższych rysunkach. Jeśli wzbogacenie jest mniejsze, kolor wykresu jest raczej zbliżony do niebieskiego. Jeśli wzbogacenie jest bardziej znaczące, kolor wykresu jest bardziej zbliżony do czerwonego, a odcięta obrazu przedstawia stopień wzbogacenia. Analiza wzbogacenia GO wykazała, że ​​cel Cistanche deserticola w leczeniu DCM uczestniczył w aktywności białkowej kinazy serynowo/treoninowej, przyjmowaniu lub odejmowaniu insuliny, aktywności kinazy białkowej C i aktywności kinazy białkowej C zależnej od wapnia.

2.5 Analiza wzbogacania szlaku KEGG celów związanych z DCM Cistanche deserticola

Narzędzie języka R zostało wybrane do analizy wzbogacania ścieżki KEGG i budowy sieci relacji KEGG. Po przetworzeniu za pomocą tego narzędzia uzyskano łącznie 159 ścieżek. Wybrano 20 najlepszych ścieżek na podstawie ich znaczenia i sporządzono odpowiednie wykresy słupkowe i bąbelkowe (ryc. 7, ryc. 8). Lewa strona wykresu reprezentuje nazwę ścieżki, a odcięta przedstawia liczbę celów. Jeśli liczba celów jest mniejsza, kolor wykresu wydaje się być niebieski. Jeśli liczba celów jest większa, kolor wykresu wydaje się być czerwony. Rycina 9 przedstawia schemat sieci między 20 najlepszymi genami a szlakiem KEGG podczas wzbogacania. Połączenia odnoszą się do wzajemnych połączeń, a okręgi w wewnętrznym i zewnętrznym okręgu odpowiednio reprezentują geny i ścieżki. Jeśli kolor wykresu jest ciemniejszy, a obszar większy, oznacza to, że liczba powiązanych ze sobą genów jest również większa. Dzięki obserwacji i analizie nietrudno stwierdzić, że schemat sieci między szlakiem KEGG a genami obejmuje głównie kinazę białkową B1 (AKT1), podjednostkę katalityczną kinazy fosfoinozytolu 3 (PIK3CB), podjednostkę katalityczną kinazy fosfoinozytolu 3- (PIK3CA) , podjednostka regulatorowa kinazy fosfoinozytolu 3- 1 (PIK3R1) i podjednostka katalityczna kinazy fosfoinozytolu 3- δ (PIK3CD) itp.

Rycina 2 Skuteczne składniki aktywne Cistanche deserticola – główna sieć docelowa

Rycina 3 Sieć PPl celów Cistanche deserticola i kardiomiopatii cukrzycowej

Rycina 4 Podstawowe geny PPI

Rysunek 5 Wykres słupkowy wzbogacania GO

Rysunek 6 Bąbelkowy wykres wzbogacania GO

Rysunek 7 Wykres słupkowy KEGG Enrichment

Rysunek 8 Wykres bąbelkowy wzbogacania KEGG

Rycina 9 Sieć relacji KEGG Cistanche deserticola w leczeniu kardiomiopatii cukrzycowej

3 Dyskusja

Cukrzyca ma wiele powikłań, które mają poważny wpływ na mięsień sercowy [20-21]. Powikłania DM poważnie zagrażają jakości życia chorych na DM [22]. DCM jest jednym z poważnych powikłań DM, charakteryzującym się wysoką śmiertelnością i opisywanym jako dysfunkcja mięśnia sercowego bez innych konwencjonalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. DCM objawia się głównie włóknieniem mięśnia sercowego, przerostem kardiomiocytów, apoptozą komórek i zaburzeniem metabolicznym, które ostatecznie prowadzi do niewydolności serca [23-25]. Chociaż niektóre badania wyjaśniły patogenezę z perspektywy molekularnej i komórkowej, która może obejmować nadmierny stres oksydacyjny, włóknienie, apoptozę komórek i stan zapalny wywołany hiperglikemią, nadal istnieją kontrowersje [{3}}]. W ostatnich latach dobór leków w leczeniu kardiomiopatii rozstrzeniowej ma bardziej wszechstronną, zróżnicowaną i systematyczną charakterystykę [28]. Dzięki eksperymentom na zwierzętach na głównych składnikach Cistanche deserticola, takich jak glikozydy Cistanche deserticola i flawonoidy Cistanche deserticola, można stwierdzić, że Cistanche deserticola może odgrywać dobrą rolę w leczeniu kardiomiopatii rozstrzeniowej, ale istnieje stosunkowo niewiele badań dotyczących patogenezy [ 29-30]. W badaniu tym przebadano 17 głównych składników aktywnych Cistanche deserticola, w tym kwercetynę, luteolinę, octan linalilu, kemferol itp. Stwierdzono, że 58 celów miało wpływ na DCM. Po leczeniu PPI zidentyfikowano pięć głównych celów, którymi były kinaza białkowa 1 (AKT1), czynnik martwicy nowotworu (TNF), docelowe białko syrolimusa ssaków (mTOR), białko nowotworowe p53 (p53) i śródbłonkowa syntaza tlenku azotu [NOS3 (eNOS )] itd. W związku z tym spekuluje się, że te pięć celów może być kluczowymi celami Cistanche deserticola deserticola w leczeniu DCM. Niektóre badania wykazały, że AKT jest cząsteczką transdukcji sygnału, a jej szlak transdukcji sygnału, w którym pośredniczy, reguluje podział komórek, różnicowanie, apoptozę i inne czynności [31], podczas gdy dapagliflozyna może zwiększać aktywność AKT/kinazy tyrozynowej (JAK)/aktywowanej mitogenem szlak kinazy białkowej (MAPK) do redukcji DCM [32].

Skutki Cistanche

czynnik martwicy nowotworów (TNF- ) oraz interleukina 6 (IL{2}}) to jedne z głównych cytokin prozapalnych, które biorą udział w występowaniu i rozwoju powikłań cukrzycy [33]. W badaniu oceniano poziom cytokin prozapalnych w dysfunkcji rozkurczowej lewej komory, która jest najwcześniejszą manifestacją dysfunkcji lewej komory spowodowanej cukrzycą. Stwierdzono, że w osoczu wzrasta poziom IL-6 i TNF- [34]. Badania wykazały, że metformina poprawia działanie reaktywnych form tlenu (ROS) - p53 kolagenu osi zwłóknienia i dyslipidemii w urazie lewej komory spowodowanym cukrzycą typu 2, a badania wykazały również, że przywrócenie zewnątrzkomórkowej regulowanej kinazy białkowej (ERK)/ścieżka mTOR może zapobiegać DCM [35], podczas gdy Cistanche deserticola może hamować Akt/mTOR, a także może aktywować p53 [36]. Baumgardta i in. [37] stwierdzili, że DCM i uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne były ograniczone przez szlak BH4/eNOS/NO, podczas gdy Duan i in. [38] stwierdzili, że szlak PI3K/AKT-eNOS aktywowany glikozydem Cistanche deserticola może opóźniać starzenie się komórek śródbłonka. Analiza wzbogacenia GO wykazała, że ​​przewidywany cel Cistanche deserticola deserticola w leczeniu DCM był zaangażowany w aktywację białkowej fosfatazy serynowej treoninowej / kinazy treoninowej, wiązanie substratu receptora insuliny, aktywację kinazy białkowej C i zależną od wapnia aktywację kinazy białkowej C. Analiza szlaku wzbogacania KEGG pokazuje, że główne szlaki Cistanche deserticola w leczeniu DCM obejmują kardiomiopatię cukrzycową, szlak sygnalizacyjny HIF{20}}, szlak sygnalizacyjny produktów końcowych zaawansowanej glikacji (AGE) – receptor dla produktów końcowych zaawansowanej glikacji (RAGE) w powikłaniach cukrzyca, insulinooporność, synteza hormonu wzrostu, szlaki wydzielania i działania oraz szlaki impedancji endokrynologicznej, które są podobne do wyników analizy sieci PPI i analizy wzbogacenia GO. Czynnik indukowany niedotlenieniem -1 (HIF{24}}) jest blisko spokrewniony z DCM [39], ROS i HIF1 Zależna od IGFBP3 regulacja w górę blokuje sygnał przeżycia IGF1, pośrednicząc w ten sposób w apoptozie kardiomiocytów wywołanej wysoką glukozą, podczas gdy egzogenny wodór siarczek hamuje przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji 3 (STAT3)/HIF-1 Szlaki mogą zapobiegać apoptozie komórek indukowanej wysoką glukozą i stresowi oksydacyjnemu [40]. Powiązane badania wykazały, że AGE i jego receptor (RAGE) są związane z patogenezą DCM, hamując RAGE/NF-κ Ekspresja szlaku sygnałowego B i dalszych czynników zapalnych ma ochronny wpływ na powikłania sercowo-naczyniowe związane ze szczurami z cukrzycą [41]. ].

Cistanche życia na pustyni

Kliknij tutaj, aby zobaczyć produkty Cistanche

【Zapytaj o więcej】 E-mail: cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

AGE i jego interakcja z RAGE promują proliferację komórek i akumulację ECM oraz hamują apoptozę komórek, indukując przebudowę naczyń. RFT wytwarzane w wyniku interakcji AGE i RAGE regulują proliferację komórek, osłabiają apoptozę komórek i zwężają naczynia krwionośne [42-43]. Cistanche deserticola glikozyd II (ICA II) i metformina (MET) mogą obniżać poziom glukozy we krwi na czczo (FPG), hemoglobiny A1c (HbA1c) i AGE. ICA Ⅱ i MET mogą również wzmacniać transdukcję sygnału poprzez szlak PI3K-AKT-mTOR w celu zmniejszenia mitochondrialnej autofagii komórek mięśni gładkich [44]. Hormon wydzielania hormonu wzrostu (GHS) otworzył wiele nowych perspektyw w dziedzinie endokrynologii, metabolizmu i badań sercowo-naczyniowych, wskazując, że może odgrywać rolę terapeutyczną w DM i jej powikłaniach, zwłaszcza w DCM, oraz może regulować proliferatory peroksysomów- aktywowane receptory w makrofagach i adipocytach (PPAR- ), PPAR- Jest ważnym regulatorem wrażliwości na insulinę. Peptyd uwalniający hormon wzrostu (Ghrelina) hamuje również uwalnianie hormonu wzrostu poprzez aktywację PI3K/AKT i c-Jun N-końcowej kinazy (JNK). Komórki wykazują działanie ochronne. U szczurów po resekcji trzustki i noworodków szczurów leczonych streptozotocyną acylowane i nieacylowane peptydy uwalniające auksynę (AG i UAG) mogą obniżać poziom glukozy i zwiększać produkcję insuliny Liczba komórek i wydzielanie insuliny sugerują, że GHS może odgrywać rolę w regeneracji trzustki [41 ,45]. Aktywacja tych szlaków może sprzyjać wydzielaniu cytokin, z których najważniejsza obejmuje TNF-, co przyczynia się do odpowiedzi zapalnej [46], a cytokiny te mogą przyspieszać progresję DCM. W oparciu o farmakologię sieciową badanie to dotyczyło mechanizmu Cistanche deserticola deserticola w leczeniu DCM. Wyniki wykazały, że Cistanche deserticola deserticola deserticola może poprawić funkcję metabolizmu oksydacyjnego DCM i komórek mięśnia sercowego poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego, reakcji zapalnej i autofagii poprzez wiele celów, wiele składników i wiele szlaków, działając na AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) i inne powiązane cele.

Bibliografia

[1] van Den Brom CE, Huisman MC, Vlasblom R i in. Zmieniony metabolizm substratów mięśnia sercowego jest związany z dysfunkcją mięśnia sercowego we wczesnej kardiomiopatii cukrzycowej u szczurów: badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(1): 39.

[2] Karaoui LR, Deeb ME, Nasser L i in. Wiedza i praktyka pacjentów z cukrzycą w Libanie: badanie przekrojowe [J]. BMC Public Health, 2018, 18(1): 525. [3] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Kardiomiopatia cukrzycowa: aktualizacja mechanizmów przyczyniających się do tej jednostki klinicznej [J]. Cyrk Res, 2018, 122(4): 624-638.

[4] Oluranti OI, Agboola EA, Fubara NE i in. Ekspozycja na kadm indukuje dysregulację neurometaboliczną serca i akumulację lipidów niezależnie od aktywności dehydrogenazy pirogronianowej [J]. Ann Med, 2021, 53(1): 1108-1117.

[5] Jia G, Demarco VG, Sowers JR. Insulinooporność i hiperinsulinemia w kardiomiopatii cukrzycowej [J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-153.

[6] Jia G, Whaley-Connell A, Sowers JR. Kardiomiopatia cukrzycowa: choroba serca wywołana hiperglikemią i insulinoopornością [J]. Diabetologia, 2018, 61(1): 21-28.

[7] Wang LH, Ma YK, Zhou XM i in. Badanie komicznego wiosennego efektu hipoglikemicznego hipoglikemii epimedium [J]. Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2005, 22(1): 49-52, 55.

[8] Li GR, Li GQ. Obserwacja kliniczna 108 przypadków nefropatii cukrzycowej leczonych wywarem Arctium epimedium [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 1998, 14(6): 10, 17.

[9] Meng X, Pei H, Lan C. Icariin wywiera działanie ochronne przed uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym mięśnia sercowego u szczurów [J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 73(1): 229-235.

[10] Zhou H, Yuan Y, Liu Y i in. Ikaryna chroni kardiomiocyty H9c2 przed uszkodzeniem wywołanym przez lipopolisacharydy poprzez hamowanie zależnego od reaktywnych form tlenu szlaku N-końcowych kinaz cJun/czynnika jądrowego-kappaB [J]. Przedstawiciel Mol Med, 2015, 11(6): 4327-4332.

[11] Zhai MH, He L, Ju XG i in. Ikaryna działa jako potencjalny środek zapobiegający urazom niedokrwienno-reperfuzyjnym serca [J]. Cell Biochem BioPhys, 2015, 72(2): 589-597.

[12] Han AP, Zhang J, Ding XS. Wpływ wszystkich flawonoidów epimedium na czynność naczyń myszy z cukrzycą [J]. Journal of Nanjing University of Tradycyjna Medycyna Chińska, 2011, 27(3): 243-246.

[13] Ye LC, Chen JM. Postępy w badaniach nad działaniem farmakologicznym Epimedium [J]. Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica, 2001, 26(5): 293-295.

[14] Fang J, Zhang YJ. Icariin jest lekiem przeciwmiażdżycowym z chińskiego zioła leczniczego Horny Goat Weed [J]. Front Pharmacol, 2017, 8(10): 734.

[15] Bugger HK, Chen D, Riehle C i in. Specyficzna tkankowo przebudowa proteomu mitochondrialnego u myszy Akita z cukrzycą typu 1 [J]. Cukrzyca, 2009, 58(9): 1986-1997.

[16] Sousa GR, Pober D, Galderisi A i in. Kontrola glikemii, autoimmunizacja serca i długoterminowe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu 1 [J]. Nakład, 2019, 139(6): 730-743.

[17] Wang XY, Liu CH, Xu Y i in. Połączenie iniekcji mezenchymalnych komórek macierzystych z ikariną w leczeniu zaburzeń erekcji związanych z cukrzycą [J]. PLoS One, 2017, 12(3): e174145.

[18] Gibbons CH. Podstawy funkcjonowania autonomicznego układu nerwowego [J]. Handb Clin Neurol, 2019, 160(3): 407-418. [19] Guan RL, Lei HE, Tang Y i in. Wpływ ikaryzyduⅡ na miR-181c i jego geny ukierunkowujące KLF6, KLF9, KLF10 i KLF15 w ludzkich jamistych komórkach śródbłonka podobnych do cukrzycy [J]. Chin J Clinicians (wydanie elektroniczne), 2016, 10(1): 56-61.

[20] Zhong WL, Sun B, Gao WQ i in. Kwas salvianolic A ukierunkowany na kompleks transgelina-aktyna w celu zwiększenia zwężenia naczyń [J]. E Biomedycyna, 2018, 37(11): 246-258.

[21] Ilkhanizadeh B, Shirpoor A, Khadem AM i in. Ochronne działanie ekstraktu z imbiru (Zingiber officinale) przeciwko nieprawidłowościom serca wywołanym cukrzycą u szczurów [J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 46-53.

[22] Cole JB, Florez JC. Genetyka cukrzycy i powikłań cukrzycy [J]. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(7): 377-390.

[23] Jin LY, Zhang JY, Deng ZH i in. Mezenchymalne komórki macierzyste łagodzą zwłóknienie mięśnia sercowego w kardiomiopatii cukrzycowej poprzez wydzielanie prostaglandyny E2 [J]. Komórki macierzyste Res Ther, 2020, 11(1): 122.

[24] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Kardiomiopatia cukrzycowa: aktualizacja mechanizmów przyczyniających się do tej jednostki klinicznej [J]. Cyrk Res, 2018, 122(4): 624-638.

[25] Dillmann WH. Kardiomiopatia cukrzycowa [J]. Cyrk Res, 2019, 124(8): 1160-1162.

[26] Shimizu M, Suzuki K, Kato K i in. Ocena wpływu dapagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego -2, na stłuszczenie i zwłóknienie wątroby za pomocą przejściowej elastografii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(2): 285-292.

[27] Herder C, Hermanns N. Subkliniczny stan zapalny i objawy depresyjne u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 [J]. Semin Immunopathol, 2019, 41(4): 477-489.

[28] Qian H, Yang JJ, Pan DY i in. Ochronny wpływ wszystkich flawonoidów epimedium na nerki u doświadczalnych szczurów z cukrzycą [J]. Chin J Appl Phys, 2014, 30(4): 314-317.

[29] Qiao C, Wang H, Song ZY i in. Ikaryna osłabia kardiomiopatię cukrzycową i obniża poziom białek macierzy pozakomórkowej w tkance serca szczurów z cukrzycą typu 2 [J]. Farmakologia, 2020, 105(9-10): 576-585.

[30] Ni TJ, Lin N, Huang XX i in. Icariin łagodzi kardiomiopatię cukrzycową poprzez sygnalizację apelina / sirt3 w celu poprawy dysfunkcji mitochondriów [J]. Front Pharmacol, 2020, 11(3): 256.

[31] Kong CC, Dai AG. Kinaza fosfatydyloinozytolu 3- reguluje czynnik 1 indukowany niedotlenieniem w tętnicach płucnych szczurów z nadciśnieniem płucnym wywołanym niedotlenieniem [J]. Chinese Journal of Pathophysiology, 2006, 22(11): 2132-2137.

[32] El-Sayed N, Mostafa YM, Abogresha NM i in. Dapaglifloziattendsnurates kardiomiopatię cukrzycową poprzez regulację w górę szlaków AKT/JAK/MAPK przez erytropoetynę u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną [J]. Chem Biol Interact, 2021, 347(9): 109617.

[33] Navarro-Gonzalez JF, MORA-FERNANDEZ C. Rola cytokin zapalnych w nefropatii cukrzycowej [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(3): 433-442.

[34] Dinh W, Futh R, Nickl W, et al. Podwyższone stężenie TNF-alfa i interleukiny -6 w osoczu u pacjentów z dysfunkcją rozkurczową i zaburzeniami metabolizmu glukozy [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(11): 58.

[35] Li XC, Meng C, Han F i in. Wildagliptyna łagodzi dysfunkcję mięśnia sercowego i przywraca autofagię poprzez miR-21/SPRY1/ERK w sercu myszy z cukrzycą [J]. Front Pharmacol, 2021, 12(3): 634365.

[36] Gao LF, Chen M, Ouyang Y i in. Ikaryna indukuje apoptozę komórek raka jajnika poprzez aktywację p53 i hamowanie szlaku Akt/mTOR [J]. Life Science, 2018, 202(6): 188-194.

[37] Baumgardt SL, Paterson M, Leucker TM i in. Przewlekłe jednoczesne podawanie sepiapteryny i L-cytruliny łagodzi kardiomiopatię cukrzycową i uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mięśnia sercowego u otyłych myszy z cukrzycą typu 2 [J]. Awaria krążenia, 2016, 9(1): e2424.

[38] Duan XH, Xu CQ, Huang JH i in. Ikaryna opóźnia starzenie komórek śródbłonka zredukowane przez homocysteinę, obejmujące aktywację szlaku sygnałowego PI3K/AKT-eNOS [J]. Pharm Biol. 2013, 51(4): 433-440.

[39] Huang YT, Liu CH, Yang YC i in. Regulacja w górę IGFBP3 zależna od ROS i HIF1alfa blokuje sygnalizację przeżycia IGF1, a tym samym datuje apoptozę kardiomiocytów indukowaną wysokim poziomem glukozy [J]. J Cell Physiol, 2019, 234(8): 13557-13570.

[40] Li J, Yuan YQ, Zhang L i in. Egzogenny siarkowodór chroni przed wysoką apoptozą indukowaną glukozą i stresem oksydacyjnym poprzez hamowanie szlaku STAT3/HIF-1alfa w kardiomiocytach H9c2 [J]. Exp Ther Med, 2019, 18(5): 3948-3958.

[41] Chen Y, Li W, NonG XL i in. Rola artesunatu w powikłaniach sercowo-naczyniowych u szczurów z cukrzycą typu 1 [J]. BMC Endocr Disord, 2021, 21(1): 19.

[42] Prasad K. Stres AGE-RAGE w patofizjologii nadciśnienia płucnego i jego leczeniu [J]. Int J Angiol, 2019, 28(2): 71-79.

[43] Manichaikul A, Sun L, Borczuk AC i in. Rozpuszczalny w osoczu receptor końcowych produktów zaawansowanej glikacji w idiopatycznym włóknieniu płuc [J]. Ann Am Thorac Soc, 2017, 14(5): 628-635.

[44] Zhang J, Li S, Li S i in. Wpływ akarycydu II i metforminy na funkcję erekcji prącia, metabolizm glukozy, reakcje tlenowe, dysmutazę ponadtlenkową i autofagię mitochondrialną u szczurów z cukrzycą typu 2 z zaburzeniami erekcji [J]. Transl Androl Urol, 2020, 9(2): 355-366.

[45] Mosa RM, Zhang Z, Shao RF i in. Implikacje greliny i heksareliny w cukrzycy i chorobach serca związanych z cukrzycą [J]. Endokrynologia, 2015, 49(2): 307-323.

[46] Arthur G, Bradding P. Nowe osiągnięcia w biologii komórek tucznych: implikacje kliniczne [J]. Klatka piersiowa, 2016, 150(3): 680-693.