Mechanizmy neuroplastyczności i zwyrodnienia mózgu: strategie ochrony podczas procesu starzenia się, część 3

Dysfunkcja autofagiczna

Autofagię można ogólnie zdefiniować jako kataboliczny proces degradacji i recyklingu, odpowiedzialny za usuwanie i trawienie zniekształconej lub uszkodzonej zawartości komórkowej, organelli i białek (Wang i in., 2019).

Nie ma bezpośredniego związku między komórkami trawiennymi a pamięcią, ale nasza dieta i zdrowie fizyczne mogą mieć wpływ na zdrowie naszego mózgu i pamięć.

Jeśli nasz organizm ma zły stan zdrowia, na przykład niestrawność lub choroby trawienne, takie jak zapalenie błony śluzowej żołądka, może to wpływać na wchłanianie przez organizm składników odżywczych, w tym witamin i minerałów, które są korzystne dla zdrowia mózgu. Może to mieć wpływ na zdrowie naszego mózgu, prowadząc do utraty pamięci lub innych problemów poznawczych.

Dlatego bardzo ważne jest, aby chronić nasze zdrowie fizyczne i trawienne, stosować pożywną dietę i zwracać uwagę na zdrowie fizyczne. Zapobieganie lub kontrolowanie problemów ze zdrowiem fizycznym poprzez dobre nawyki żywieniowe, codzienne ćwiczenia i regularne badania fizykalne może korzystnie wpłynąć na zdrowie naszego mózgu i poprawić naszą pamięć.

Ogólnie rzecz biorąc, istnieje pewien związek między zdrowiem fizycznym a pamięcią, dlatego powinniśmy zwracać uwagę na zdrowie fizyczne i rozsądne nawyki żywieniowe, aby nasz organizm mógł uzyskać wystarczającą ilość pożywienia i zdrowia, promując w ten sposób zdrowie mózgu i poprawiając naszą pamięć. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche może również regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększenie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednie odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy, aby zwiększyć pamięć

Mechanizm ten zależy od maszynerii lizosomalnej i charakteryzuje się wysokim stopniem ochrony u eukariontów, co można łatwo wyjaśnić, ponieważ jego funkcja jest niezbędna do ochrony i adaptacji organizmu w stresującej sytuacji, dopóki komórka nie powróci do stanu homeostazy.

Ponadto autofagia podstawna jest niezwykle niezbędna jako droga oczyszczania w normalnych warunkach zaopatrzenia w składniki odżywcze, a nie tylko w stanach patologicznych. Przede wszystkim w celu ochrony komórek przed toksycznym działaniem dysfunkcjonalnych białek, których nie można usunąć poprzez podział komórki (Wang i in., 2019).

Autofagia jest również najczęściej stosowaną ścieżką degradacji uszkodzonych organelli wewnątrzkomórkowych i zagregowanych białek o nieprawidłowej budowie (Wang i in., 2019).

Ponieważ obecność agregatów białkowych jest cechą powszechną i występuje w większości chorób neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Alzheimera (beta-amyloid i płytki Tau), chorobie Parkinsona (alfa-synukleina) i chorobie Huntingtona (huntingtyna) (Frake i in., 2015), oczekuje się autofagii odgrywać kluczową rolę w usuwaniu tych toksycznych skupisk, zmniejszając szkodliwe skutki i chroniąc komórkę (Wang i in., 2019).

Ponadto autofagia może chronić przed chorobami zakaźnymi i promować odporność, będąc główną formą odporności wrodzonej przeciwko najeźdźcom egzogennym (Rubinsztein i in., 2015). Zarówno w chorobach zakaźnych, jak i stanach zapalnych obserwowanych w chorobach neurodegeneracyjnych, w badaniach przedklinicznych stwierdzono, że stymulacja autofagii ma działanie ochronne (Rubinsztein i in., 2015).

Istnieją badania na kilku modelach zwierzęcych wykazujące, że podczas modulowania autofagii poprzez szlak zależny od mTOR (ssaczy cel rapamycyny) następuje wzrost klirensu białek toksycznych (Menzies i in., 2017).

Ponadto hamowanie autofagii było w stanie zwiększyć toksyczność tych białek i doprowadzić do znacznego wzrostu agregatów (Frake i in., 2015). Modulację tę przeprowadzono w badaniach z lekiem rapamycyną i stanowi ona obiecującą strategię w leczeniu chorób przebiegających z akumulacją białka (Frake i in., 2015; Menzies i in., 2017).

Istnieją trzy różne mechanizmy, dzięki którym autofagia może przetwarzać struktury komórkowe: makroautofagia, mikroautofagia i autofagia za pośrednictwem opiekunów (Frake i in., 2015).

Makroautofagia jest konserwatywną ścieżką u ssaków i najbardziej powtarzającym się procesem w zdarzeniach autofagicznych. Polega na transporcie substratów do lizosomów poprzez utworzenie pęcherzyków utworzonych z izolowanej błony, tworząc podwójną strukturę błonową zwaną autofagosomem, która pełni rolę „izolującej” struktury białek i organelli.

Aby doszło do degradacji tych substratów, autofagosom ulega fuzji z lizosomem, tworząc w ten sposób autolizosom, w którym później materiał ten ulegnie rozkładowi i zostanie poddany recyklingowi przez hydrolazy lizosomalne (Menzieset al., 2017).

Tworzenie autofagosomu jest w dużym stopniu regulowane przez uporządkowane składanie rodziny białek zwanych ATG (związane z AuTophaGy) (Menzies i in., 2017), przy czym kompleks Beclin1/Vps34 jest niezbędnym jądrem do tworzenia autofagosomu i może zarówno stymulować, jak i hamują początek procesu autofagicznego, uczestnicząc w obojętnych etapach, w tym w biosyntezie i dojrzewaniu autofagosomu (Pickford i in., 2008).

W mikroautofagii, w odróżnieniu od makroautofagii, nie dochodzi do powstania struktury pośredniej autofagosomu, polegającej na procesie wgłobienia lub bezpośredniego wysunięcia błony lizosomalnej (Cuervo i Wong, 2014), podczas którego substraty ulegają degradacji przez lizosomalenzymy, co może mieć charakter zarówno selektywny, jak i nie. -selektywny.

Ten proces i jego mechanizmy w patologiach są nadal słabo poznane, częściowo ze względu na trudność analizy. Z drugiej strony autofagia za pośrednictwem opiekunów składa się z wysoce specyficznej ścieżki (Cuervo i Wong, 2014).

Substraty ulegające tej drodze degradacji charakteryzują się motywem zawierającym pentapeptyd KFERQ (Lys-Phe-GluArg-Gln), który jest rozpoznawany przez kompleks utworzony z cytozolowym białkiem szoku cieplnego (HSPA8/HSC70), które transportuje substrat do błony lizosomu gdzie się rozwija i wiąże się z monomerami receptora LAMP2A (białko związane z błoną lizosomalną) (Cuervo i Wong, 2014).

Beclin1 (znany również jako Atg6) jest białkiem autofagicznym wchodzącym w skład kompleksu kinazy PI3K i odgrywającym zasadniczą rolę w tworzeniu autofagosomów.

Redukcję tego białka zaobserwowano w mózgach pacjentów chorych na chorobę Alzheimera (Furuya i in., 2005). Pickforda i in. (2008) wykazali zasadniczą rolę Beclin1 w autofagii, ponieważ nokaut genu Beclin1 u myszy PDAPP dramatycznie zagroził temu procesowi.

Stwierdzono zwiększoną akumulację wewnątrzneuronalnego beta-amyloidu, zmniejszoną autofagię neuronalną, neurodegenerację, pęknięcie lizosomów i zmiany w mikrogleju, co wskazuje na uszkodzenie neuronów. W tym samym badaniu stwierdzono również, że nadekspresja Beclin1 zmniejsza poziom zarówno wewnątrzkomórkowego, jak i zewnątrzkomórkowego amyloidu.

Według Menziesa i in. (2017), chociaż istnieje coraz więcej dowodów na fizjologiczne znaczenie autofaginy w normalnej fizjologii neuronów, kliniczna patologiczna manifestacja większości chorób neurodegeneracyjnych jest więc możliwa, że ​​niewielkie zmiany w maszynerii autofagicznej i w konsekwencji recykling agregatów będą miały skumulowane skutki, które ujawnią się dopiero później w życiu.

Ponadto autofagia składa się z niezwykle dynamicznego i wysoce regulowanego procesu, dzięki czemu identyfikacja złożonego zjawiska na początkowych etapach ma mniejsze konsekwencje biologiczne.

Biorąc pod uwagę wszystkie te badania, niniejszy zestaw ustaleń sugeruje, że zmniejszenie liczby zdarzeń autofagicznych lub ich upośledzenie może przyczyniać się do patologii choroby Alzheimera.

Istotne jest, aby cały szlak autofagiczny, od etapu indukcji do kolejnych etapów dojrzewania i oczyszczania, był silnie regulowany. Sugeruje się, że patologia charakteryzująca się akumulacją beta-amyloidu zachodzi częściowo w wyniku upośledzonej autofagii, zasadniczej ścieżki degradacji cytotoksycznych agregatów białek (Menzies i in., 2017).

Na podstawie danych pochodzących z tych badań podjęto próbę zrozumienia związku pomiędzy procesem autofagii a mechanizmami zachodzenia tego zjawiska w kontekście neuroprotekcji przed chorobami neurodegeneracyjnymi. Autofagia może być istotnym celem terapeutycznym dla tych zaburzeń.

Starzenie się komórek, neurodegeneracja i neuroprotekcja

Starzenie się komórek to podstawowy, wieloaspektowy mechanizm starzenia definiowany przez nieodwracalne zatrzymanie cyklu komórkowego, uwarunkowane kilkoma mechanizmami, takimi jak skracanie telomerów, aktywacja onkogenów, stres oksydacyjny i fuzja komórkowa (Biran i in., 2017; Childs i in. , 2017).

W tej sytuacji komórki wytwarzają SASP, które zawierają czynniki prozapalne, takie jak cytokiny i chemokiny, czynniki wzrostu i proteazy. Uwolnienie tych czynników prowadzi do powstania nieregularnych jąder i pleomorficznych mitochondriów, zmniejszenia siateczki śródplazmatycznej i zniekształcenia aparatu Golgiego, co prowadzi do dysfunkcji wiele typów komórek (Wang i in., 2019).

Wydzielanie SASP wywołuje silne skutki w sąsiednich komórkach, zmieniając lokalną tkankę. Głównym zgłaszanym korzystnym działaniem SASP (chemokin i cytokin) wydzielanych przez starzejące się komórki jest zdolność do rekrutacji naturalnych czynników zabójczych do usuwania komórek nowotworowych.

Jednocześnie główne szkodliwe skutki wywoływane przez SASP to przerwanie struktury i funkcji normalnych tkanek, indukcja przejść między normalnymi komórkami nabłonkowymi a komórkami przednowotworowymi oraz stymulacja przednowotworowych, ale nieagresywnych komórek nowotworowych do poruszania się i wchodzenia do środka błona podstawna (Chinta i in., 2015). Niektóre stresory są klasycznie powiązane ze starzeniem się komórek.

Chociaż nie są one w pełni poznane, stresory te uruchamiają wszystkie opisane powyżej mechanizmy i tworzą odpowiednie środowisko neurozapalne dla nowotworów i neurodegeneracji. Na przykład fosforylację białka tau powiązano z uwalnianiem SASP i zwiększaniem toksyczności w komórkach ośrodkowego układu nerwowego (Mendelsohn i Larrick, 2018).

Płytki amyloidowe, aneuropatologiczny marker choroby Alzheimera, są również powiązane ze starzeniem się komórek w mózgu, powodując, że komórki progenitorowe oligodendrocytów uwalniają SASP i tworzą destrukcyjne środowisko (Zhang i in., 2019). Zgodnie z tym niektóre czynniki środowiskowe, takie jak pestycydy (parakwat), mogą również indukować starzenie się komórek i wyzwalać - synukleinę fosforylację, zwiększając prawdopodobieństwo wystąpienia choroby Parkinsona (Chinta i in., 2018).

Mając do dyspozycji wszystkie te informacje, naturalne jest myślenie o rozwoju leków senolitycznych i strategiach zapobiegania lub leczenia starzenia się komórek oraz zmniejszania rosnącej częstości występowania powiązanych z nim wyniszczających chorób neurodegeneracyjnych. Dlatego też prowadzonych jest kilka podstawowych badań, aby lepiej zrozumieć mechanizmy starzenia się komórek i udoskonalić metody leczenia senolitycznego .

Nadtlenek wodoru (H2O2) jest jednym z przykładów stresora, który indukuje uwalnianie ROS i powoduje starzenie się komórek poprzez indukcję stresu oksydacyjnego. W zależności od stężenia stresora komórki mogą wykazywać znaczne uszkodzenia prowadzące do martwicy lub kumulacyjne uszkodzenia, które powodują początek mechanizmów apoptozy lub starzenie się komórek i rozwój chorób (deMagalhaes i Passos, 2018).

Nawet obecność kilku starzejących się komórek może prowadzić do dysfunkcji komórek i narządów, upośledzenia odnowy tkanek i rozwoju fenotypu starzenia (de Magalhaes i Passos, 2018). Jednakże u niektórych gatunków (np. myszy kolczaste i króliki) nie ma to mechanizmy ochrony komórek powiązane z regeneracją, które nie występują u innych gatunków (takich jak inne myszy i szczury).

U tych gatunków następuje wzrost limitu odporności mitochondriów w odpowiedzi na stres H2O2, co zwiększa zdolność regeneracyjną (Saxena i in., 2019). Mechanizm ten może mieć wpływ na gojenie i przezwyciężanie starzenia się komórek oraz na podobne mechanizmy, które można zbadać w celu zwiększenia neuroprotekcji.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że produkty ochronne są uważane za potencjalne środki senolityczne. Należą do nich dobrze znane substancje: kwercetyna, piperlongumina i kurkumina, które są już powszechnie uważane za przeciwutleniacze i neuroprotekcyjne, a obecnie są traktowane jako naturalne substancje analityczne, które mogą wydłużyć okres zdrowia (Liang i in., 2019).

Wiele badań dotyczyło starzenia się komórek in vitro spowodowanego stresorami i działaniem senolityków, ale dowody in vivo pochodzą wyłącznie z badań na zwierzętach z ograniczoną korelacją translacyjną z ludźmi, głównie ze względu na różnice między biologią gryzoni i człowieka (Kirkland i Tchkonia, 2017).

Dlatego też długoterminowe skutki tych produktów nadal wymagają zbadania, ponieważ nie wszystkie starzejące się komórki są złe i należy je wyeliminować (na przykład gojenie ran obejmuje aktywację starzejących się komórek).

Strategie eliminujące w zrównoważony sposób induktory starzejących się komórek mogą być kluczem do zdrowego starzenia się i zjawiska „super starzenia się” (osoby w wieku powyżej 85 lat, bez zaburzeń funkcji poznawczych, raka ani chorób krążeniowo-oddechowych), poza ogólnym dziedzictwem genetycznym, które potwierdza hipotezę do wyjaśnienia wydłużony okres zdrowia w tej populacji (Halaschek-Wiener i in., 2018).

Strategie utrzymania odporności lub odporności neuronów i astrocytów

Obecnie opracowywanych jest kilka strategii farmakologicznych i niefarmakologicznych w celu zwiększenia neuroplastyczności i promowania neuroprotekcji, a nawet neurogenezy. W ciągu ostatnich pięciu lat nasz zespół badawczy wykazał, że określony styl życia działa neuroprotekcyjnie, a jego przyjęcie może zmienić przebieg procesu starzenia.

Wykazano, że przewlekłe leczenie węglanem mikrodoselitu (Li2CO3) może zmniejszyć utratę neuronów w hipokampie i zwiększyć gęstość neuronów w korze przedczołowej myszy transgenicznych w chorobie Alzheimera, a także zwiększyć gęstość BDNF w tym samym obszarze (Nunes i in. , 2015). Również w organotypowej tkance hipokampu myszy podatnej na przyspieszone starzenie się 8 (SAMP-8) zaobserwowano znaczące zmniejszenie aktywacji czynnika jądrowego-kappa B i uwalniania cytokin prozapalnych po leczeniu mikrodawką Li2CO3, wraz ze wzrostem gęstości przeciwciała przeciw- zapalna cytokina IL-10.

Jako dowód słuszności przeprowadzono wiele krótkich badań klinicznych sugerujących korzystne działanie mikrodawek litu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI) lub ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera (Rybakowski, 2018). Na przykład w badaniu z udziałem 61 starszych osób dorosłych z MCI leczenie niskim stężeniem Li2CO3 przez 24 kolejne miesiące sprzyjało lepszym wynikom w zadaniach związanych z pamięcią i uwagą w porównaniu z osobami w tym samym wieku otrzymującymi placebo (Forlenza i in., 2019).

Ponadto, biorąc pod uwagę, że choroba Alzheimera może być wczesnym źródłem zachorowalności osób z zespołem Downa, niedawna hipoteza medyczna wskazuje na realną możliwość korzyści płynących z mikrodawkowania litu w zapobieganiu wczesnej demencji w tej populacji (Priebe i Kanzawa, 2020). Nadal skupiamy się na tłumienia zapalenia układu nerwowego i stresu oksydacyjnego, badania na ludziach i gryzoniach pokazują, że polifenole można stosować w celu uniknięcia stanu zapalnego i apoptozy komórkowej (Spagnuolo i in., 2016).

Jednym z przykładów jest granat – owoc o dużej zawartości polifenoli w miąższu i skórce (Yang i in., 2016). Nasza grupa wykazała, że ​​myszy poddane modelowi neurodegeneracyjnemu z wlewem peptydu beta amyloidu (1–42), a następnie leczone ekstraktem ze skórki granatu, wykazywały wzrost poziomu BDNF w hipokampie i zmniejszenie gęstości płytki starczej, co przyczyniło się do poprawy pamięci przestrzennej (Morzelleet in., 2016). Uważa się, że neuroprotekcyjne działanie granatu jest związane z produkcją metabolitu eurolityny, gdyż wykazano już, że związek ten może hamować powstawanie płytek starczych i zapobiegać neurotoksyczności (Yuan i in., 2016).

Innym silnym polifenolem o działaniu neuroprotekcyjnym jest resweratrol. W kontrolowanym badaniu z udziałem 60 osób (60–79 lat) leczenie tym związkiem sprzyjało zachowaniu pamięci werbalnej i poprawie pamięci związanej z rozpoznawaniem wzorców (Huhn i wsp., Jak omówiono powyżej, podwyższony poziom BDNF jest oznaką neuroprotekcji, ponieważ aktywacja receptorów kinazy receptora tropomiozyny B prowadzi do aktywacji neuroprotekcyjnego szlaku antyapoptotycznego PI3K/Akt (Kowiański i in., 2018).

Ćwiczenia fizyczne to dobrze znana strategia, która zwiększa poziom BDNF i innych hormonów, takich jak iryzyna, co prowadzi do znacznej poprawy funkcji poznawczych, zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (de Meireles i in., 2019; Chen i Gan, 2019). Na przykład umiarkowana aktywność fizyczna przez 11 tygodni poprawiła zdolności poznawcze szczurów słabiej reagujących na zadania pamięciowe (w aparacie aktywnego unikania) (Albuquerqueet al., 2016).

Oprócz poprawy zdolności poznawczych, umiarkowana aktywność fizyczna sprzyjała neurogenezie, zapobiegała śmierci neuronów i indukowała różnicowanie neuronów, w przeciwieństwie do intensywnej aktywności fizycznej, która nie dawała podobnych efektów (Soet al., 2017).

Kolejną korzyścią wynikającą z umiarkowanej aktywności fizycznej jest uwalnianie iryzyny, hormonu uwalnianego do krwioobiegu w wyniku aktywacji genu Fndc5 przez koaktywator transkrypcji genu PGC-1 (Ruth, 2012).

Iryzyna promowała także poprawę funkcji synaptycznych i zapobiegała pogorszeniu funkcji poznawczych u nietransgenicznych myszy podobnych do choroby Alzheimera (Lourenco i in., 2019). Podobne efekty zaobserwowano również u zwierząt po udarze niedokrwiennym i zwiększoną aktywację szlaków sygnałowych PI3K/Akt i ERK 1/2 po podaniu iryzyny (Li i in., 2017).

Zarówno aktywność fizyczna, jak i wzbogacanie środowiska są postrzegane jako środki poprawiające pamięć i uczenie się, a także zwiększające neurogenezę hipokampa (Sakalem i in., 2017), co prowadzi do budowy rezerwy poznawczej.

W badaniu opublikowanym niedawno przez naszą grupę wykazaliśmy, że wzbogacone środowisko sprzyja zatrzymywaniu pamięci w transgenicznym mysim modelu choroby Alzheimera (Balthazaret al., 2018). Ponadto wykazano już, że poprawa środowiska może sprzyjać zmniejszeniu poziomu cytokiny prozapalnej IL-1 i zwiększeniu liczby astrocytów (Goncalves i in., 2018).

Wydaje się, że u ludzi ćwiczenia fizyczne przynoszą korzyści, jeśli są podejmowane przez dłuższy czas. Na przykład ćwiczenia trwające 12 lub 16 tygodni nie zmieniły znacząco parametrów związanych z poprawą funkcji poznawczych, takich jak zwiększony mózgowy przepływ krwi lub czynniki wzrostu (jak BDNF) (van der Kleij i in., 2018; Marston i in., 2019).

Wykazano jednak, że osoby, które wykazują większą aktywność przez dłuższy okres (1 rok), mają większą objętość hipokampu (Clemenson i in., 2015). Dane te pokazują, że poprawę wydajności poznawczej i neurogenezy można powiązać z bardziej aktywnym, stymulującym życiem.

Badania te wyraźnie pokazują, że styl życia, a nie tylko leczenie farmakologiczne, ma znaczenie w promowaniu neuroprotekcji i neurogenezy. Dlatego badania analizujące zarówno strategie farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne są niezwykle ważne w uzyskiwaniu wiarygodnych wyników.

Wniosek

W procesie starzenia neuroplastyczność i pamięć podlegają warunkom środowiskowym, które wpływają na profile genetyczne jednostki i mogą prowadzić do rozwoju rezerw poznawczych, a także lepszego ogólnego stanu zdrowia u osób starszych.

Neurodegenerację można modulować poprzez zmiany w procesie starzenia się komórek, co może zmniejszyć populację komórek neuronalnych i glejowych, prowadząc do dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego.

Jednakże zdrowy tryb życia może pomóc w utrzymaniu mechanizmów neuroprotekcyjnych, które przeciwdziałają procesom śmierci komórek związanym z chorobami neurodegeneracyjnymi.

Konieczne są dalsze badania, szczególnie badania in vivo i badania skupione na komórkach ludzkich, aby wyjaśnić rolę starzenia się komórek w neuroprotekcji podczas starzenia, ułatwić rozwój leków senolitycznych, a także dostarczyć dalszych dowodów naukowych na rolę ćwiczeń fizycznych, lepszego odżywiania i wzbogacanie środowiska w poprawie jakości życia i wydłużeniu zdrowia.

Wkład autorów: Tekst napisali MT, AARP, GSA, HNM, JM i TAV. HSB i TAV poprawiły tekst. Wszyscy autorzy zatwierdzili wersję ostateczną. Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Wsparcie finansowe: MT otrzymał stypendium od Fundacji Badawczej w Sao Paulo (2017/21655-6). HSB był badaczem z brazylijskiej Krajowej Rady ds. Rozwoju Nauki i Technologii (425838/2016-1,307252/2017-5). Prace te zostały częściowo sfinansowane przez Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brazylia (CAPES) – FinanceCode 001 i FAPESP (2016/07115-6).

Umowa licencyjna dotycząca praw autorskich: Umowa licencyjna dotycząca praw autorskich została podpisana przez wszystkich autorów przed publikacją.

Kontrola plagiatu: Sprawdzona dwukrotnie przez iThenticate. Recenzja partnerska: Recenzja zewnętrzna. Oświadczenie o otwartym dostępie: To jest czasopismo o otwartym dostępie, a artykuły są rozpowszechniane zgodnie z warunkami Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0

Licencja, która pozwala innym na remiksowanie, ulepszanie i rozwijanie utworu w celach niekomercyjnych, pod warunkiem odpowiedniego uznania autorstwa, a nowe dzieła są objęte licencją na identycznych warunkach.

Recenzent otwarty: Gabriele Siciliano, Uniwersytet w Pizie, Włochy. Plik dodatkowy: Raport z recenzji otwartej 1.

Referencje

1. Akhter R, Sanphui P, Das H, Saha P, Biswas SC (2015) Theregulation of p53 up-regulatedmodulator of apoptosis by JNK/c-Jun path in beta-amyloid-duced neuron death.J Neurochem 134:{{ 8}}.

2. Albuquerque M, Baraldi-Tornisielo T, Rotulo C, Caetano A, Martins A, Buck H, Viel T (2016) Ćwiczenia na bieżni poprawiły przywołanie pamięci i zwiększyły gęstość receptorów nikotynowych alfa7 u szczurów o niższej wydajności poznawczej. Neurofarmakologia 2:1-6.

3. Andel R, Finkel D, Pedersen NL (2016) Wpływ złożoności pracy przed emeryturą i aktywności rekreacyjnej po przejściu na emeryturę na starzenie się poznawcze. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci71:849-856.

4. Ansari A, Rahman MS, Saha SK, Saikot FK, Deep A, Kim KH (2017) Funkcja deacetylazy mitochondrialnej SIRT3 w fizjologii komórkowej, raku i chorobie neurodegeneracyjnej. Starzenie się komórki 16:4-16.

5. Ashrafi G, de Juan-Sanz J, Farrell RJ, Ryan TA (2020) Molecular tuning of the axonalmitochondrial Ca(2+) uniporter zapewnia metaboliczną elastyczność neurotransmisji.Neuron 105:678-687.

6. Bading H (2017) Terapeutyczne ukierunkowanie patologicznej triady pozasynaptycznej sygnalizacji receptorów NMDA w neurodegeneracjach. J Exp Med 214:569-578.

7. Balduino E, de Melo BAR, de Sousa Mota da Silva L, Martinelli JE, Cecato JF (2020) Konstrukt „SuperAgers” w praktyce klinicznej: neuropsychologiczna ocena analfabetów i wykształconych osób starszych. Int Psychogeriatr 32:191-198.

8. Balthazar J, Schowe NM, Cipolli GC, Buck HS, Viel TA (2018) Wzbogacone środowisko znacznie zmniejszyło blaszki starcze w transgenicznym mysim modelu choroby Alzheimera, poprawiając pamięć. Front Aging Neurosci 10:288.

9. Bazargani N, Attwell D (2016) Sygnalizacja wapniowa astrocytów: trzecia fala. Nat Neurosci19:182-189.

10. Beeri M, Sonnen J (2016) Ekspresja BDNF w mózgu jako biomarker rezerwy poznawczej przeciwko postępowi choroby Alzheimera. Neurologia 86:702-703.

For more information:1950477648nn@gmail.com