Mezenchymalne egzosomy macierzyste/zrębowe, część 2

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

4.2.T Regulacja komórkowa

Egzosomy MSC modulują również funkcje lub aktywność komórek T (Tabela 3). Doniesiono, że egzosomy BM-MSC przekształcają Th1 w Th2 i zmniejszają różnicowanie Th17 w PBMC [97]. Co ważniejsze, egzosomy BM-MSC zwiększyły poziom Treg w PBMC. W tych efektach może pośredniczyć supresja cytokin prozapalnych, takich jak TNF- i IL-1 oraz wzrost cytokiny przeciwzapalnej TGF- [9]. Inny raport ujawnił również, że egzosomy BM-MSC modulują reakcje immunologiczne w PBMC pacjentów z astmą [98]. Zdolność Treg do proliferacji i immunosupresji była promowana przez egzosomy BM-MSC poprzez regulację w górę IL-10 i TGF- 1 w PBMC. Treg były również indukowane przez egzosomy pochodzące z UC-MSC 99】 stymulowanych TGF-/IFN- -.korzyści cynomoriumProponowany mechanizm tej regulacji Treg to komórka prezentująca antygen (APC), ale nie szlak zależny od limfocytów T CD4 plus [97]. Poprzednie doniesienie wykazało, że w różnicowaniu Treg pośredniczą aktywowane APC, które są indukowane przez egzosomy ESC-MSC w sposób zależny od pierwotnej odpowiedzi różnicowania szpiku 88 (MYD88) [100]. Doniesiono również, że mysie egzosomy ASC indukują wzrost populacji Tregs w jednojądrzastych komórkach śledziony myszy z autoimmunologiczną cukrzycą typu 1 indukowaną streptozotocyną [100]. Regulację w górę Treg odnotowano również w mysim modelu eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego stwardnienia rozsianego (MS) w ludzkich egzosomach BM-MSC [101] oraz w mysim modelu uszkodzenia wątroby wywołanego konkanawaliną A (Con A) w mysim BM-MSC- egzosomy [102]. Odnotowano również zmniejszenie proliferacji aktywowanych limfocytów T i B przez egzosomy BM-MSC [103]. Warto zauważyć, że badania Del Fattore et al. oraz Di Trapani i in. wykazali, że EV z BM-MSC hamują proliferację limfocytów T pośrednio przez indukcję różnicowania Treg, w przeciwieństwie do MSC, które bezpośrednio hamują proliferację limfocytów T [103,104]. Ponadto, UC-MSC-EVs oczyszczone przez chromatografię wykluczenia wielkości wykazywały jedynie hamujący wpływ na proliferację komórek T i nie indukowały odpowiedzi cytokin i polaryzacji monocytów [105]. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić mechanizm molekularny tych regulacji przez egzosomy MSC.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

4.3. Zapalenie skóry

Doniesiono, że ludzkie egzosomy BM-MSC zmniejszają fotostarzenie i stan zapalny u myszy, co może być pomocne w zapobieganiu i leczeniu starzenia się skóry [107]. Doniesiono, że ludzkie egzosomy ASC zwiększają neowaskularyzację i przeżycie płata skóry w szczurzym uszkodzeniu IR modelu przeszczepu płata poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i apoptozy [108]. W tym środowisku eksperymentalnym egzosomy ASC pochodzące z wstępnie kondycjonowanych H, O2- ASC miały lepsze wyniki w porównaniu z tymi z niekondycjonowanych ASC. Regulacja stanu zapalnego jest również ważna w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AZS), reprezentatywnej zapalnej choroby skóry. Wykazano, że ludzkie egzosomy ASC mogą łagodzić AD w dwóch różnych modelach mysich poprzez zmniejszenie objawów patologicznych i ekspresję wielu cytokin, takich jak IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy i limfopoetyny zrębu grasicy (TSLP) [20,109]. Cytokiny Th2, takie jak IL-4, IL-5, I-13 i IL-31, wytwarzane głównie przez aktywowane komórki Th2, są kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju alergii zapalenie skóry [158,159].pustynny hiacyntWarto zauważyć, że cytokiny Th2, w tym IL-4, IL-13 i I-31 są celami terapeutycznymi w AD[160]. Dodatkowo egzosomy ASC zmniejszały również naciek zapalnych komórek dendrytycznych naskórka (IDEC, CD86 plus i CD206 plus), co prowadziło do uwalniania prozapalnych cytokin w zmienionej skórze w AD [20]. Podsumowując, egzosomy MSC odgrywają kluczową rolę w regeneracji skóry poprzez promowanie polaryzacji makrofagów M2 o właściwościach przeciwzapalnych i redukcję prozapalnych komórek uwalniających cytokiny, takich jak makrofagi M1 i IDEC.

4.4. Immunomodulacja w innych chorobach zapalnych

Immunomodulację przez egzosomy MSC opisano również w różnych modelach chorób zapalnych. Przykłady są następujące: (1) Eksosomy ze szczurzych BM-MSC wstępnie kondycjonowanych melatoniną zmniejszyły uszkodzenie nerek w szczurzym modelu uszkodzenia nerek IR poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i apoptozy, zwiększenie poziomu białek przeciwutleniających i antyapoptotycznych oraz wzmocnienie angiogenezy [ 110]. Ponadto, mysie egzosomy BM-MSC zmniejszały uszkodzenie nerek w sposób zależny od 2-CCR [111]. Doniesiono również, że ludzkie egzosomy UC-MSC zmniejszają ostre uszkodzenie nerek (AKI) wywołane cisplatyną u szczurów w sposób zależny od autofagii [112]; (2) Ludzkie egzosomy UC-MSC zmniejszają doświadczalne autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka u szczurów [112]. 113];(3) Egzosomy MSC (PL-MSC) pochodzące z ludzkiego łożyska zmniejszyły zwłóknienie tkanki i stan zapalny w mysim modelu dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD), częściowo poprzez dostarczenie miR-29c[114]; (4)Ludzkie egzosomy UC-MSC poprawiły patologię płuc, serca i mózgu u noworodków myszy z BPD poprzez zmniejszenie zapalenia płuc i przecieku pęcherzykowo-włośniczkowego, potencjalnie poprzez dostarczanie TSG -6 [115] lub makrofagów Polaryzacja M2 [86];(5) Ukierunkowane dostarczanie mysich egzosomów BM-MSC przez peptyd glikoproteiny wirusa wścieklizny (RVG) poprawiło funkcje poznawcze transgenicznych myszy APP/PS1 poprzez zmniejszenie odkładania łysinek, poziomu A , aktywacja astrocytów i ekspresja cytokin prozapalnych TNF- , IL- i IL-6, przy jednoczesnym zwiększeniu l poziom IL-10, IL4 i IL-13 [116];(6) Ludzkie BM-MSC-EVs poprawiły zaburzenia neurologiczne i długotrwałą neuroprotekcję u myszy z udarem poprzez osłabienie immunosupresji po niedokrwieniu i limfopenia, a także stymulowanie neurogenezy i angiogenezy [117]; i (7) mysie egzosomy BM-MSC zmniejszyły próg dla bodźców termicznych i mechanicznych w mysim modelu obwodowej neuropatii cukrzycowej poprzez regulację wielu czynników zaangażowanych w polaryzację makrofagów poprzez dostarczanie miRNA ukierunkowanych na szlak sygnałowy TLR4/NF-kB [118].metoda ekstrakcji flawonoidów pdfInne choroby zapalne, które mogą być modulowane przez eksosomy MSC lub MSC-EV, obejmują OA [119,120], zwyrodnienie krążka międzykręgowego (IVDD) [123], uszkodzenie rdzenia kręgowego [124-126], zawał mięśnia sercowego [127, 128], ostre uszkodzenie płuc (ALI) [129-131], idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF) [132], uszkodzenie wątroby IR [133], zwłóknienie wątroby [134], ostra niewydolność wątroby [135], IBD [92,136], martwicze zapalenie jelit [137], tętniak aorty brzusznej [1391. urazy mózgu [139-143l, zwężenie cewki moczowej [144l, stan padaczkowy (SE) [145,146], urazy siatkówki [147,148], posocznica [150] i przeszczep przeciwstawny -choroba gospodarza (GvHD)[150]. Immunomodulacja egzosomów MSC została podkreślona w ich pierwszym zastosowaniu klinicznym w warunkach allogenicznych u pacjenta cierpiącego na oporną na steroidy GvHD [151]. W tym badaniu egzosomy MSC modulowały stan komórek odpornościowych pacjenta. Różnicowanie Treg przez aktywację APC za pośrednictwem MSC-egzosomów może przyczynić się do supresji GvHD [99].

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Podsumowując, egzosomy MSC lub MSC-EV tłumią reakcje zapalne w różnych warunkach chorobowych poprzez indukowanie polaryzacji i różnicowania makrofagów M2 i Treg. Chociaż dokładne składy ładunku i MoA egzosomów wymagają dalszych badań, coraz więcej dowodów sugeruje, że egzosomy MSC mają podobne właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące do MSC, co może być korzystne w leczeniu chorób zapalnych i autoimmunologicznych, a także skóry regeneracja. Jednak egzosomy MSC mogą również posiadać inne mechanizmy immunomodulacyjne niż te z MSC, co wymaga dalszego wyjaśnienia, aby ułatwić zastosowanie w warunkach klinicznych.

5. Przeciwstarzeniowe działanie egzosomów MSC

Starzenie się, definiowane jako nieodwracalne pogorszenie procesów fizjologicznych organizmów w czasie, charakteryzuje się dziewięcioma cechami charakterystycznymi: starzeniem się komórek, dysfunkcją mitochondriów, rozregulowanym wyczuwaniem składników odżywczych, zmianami epigenetycznymi, utratą telomerów, niestabilnością genomową, zmienioną komunikacją międzykomórkową i wyczerpaniem komórek macierzystych [161,162 ]. Wśród nich, starzenie się komórek zostało ostatnio skupione na jednym z kluczowych czynników w złożonym procesie starzenia, ponieważ jest powiązane z innymi cechami charakterystycznymi [163]. Starzejące się komórki gromadzą się wraz z wiekiem w tkankach kręgowców.flawonoidyCo ciekawe, usunięcie starzejących się komórek u zwierząt powoduje opóźniony początek chorób związanych z wiekiem [164-168]. Starzenie charakteryzuje się stabilnym zatrzymaniem cyklu komórkowego w fazie Gl i odpowiedzią zapalną zwaną fenotypem sekrecyjnym związanym ze starzeniem (SASP), która modyfikuje mikrośrodowisko wokół starzejących się komórek [161]. Starzenie się jest indukowane przez stresy wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe, w tym stres replikacyjny, uszkodzenie DNA, aktywację onkogenów, uszkodzenie lub skrócenie telomerów, zapalenie, dysfunkcję mitochondriów, stres oksydacyjny i urazy leków, w celu wyeliminowania uszkodzonych komórek i zapobiegania potencjalnej złośliwej transformacji komórek [161,169] . Składniki SASP obejmują czynniki wzrostu, prozapalne cytokiny, chemokiny i enzymy przebudowujące macierz zewnątrzkomórkową [170-172]. SASP przyczynia się do stanów zapalnych, termin ukuty przez Franceschi et al. w 2000 r., który opisuje kontrolowane, bezobjawowe, przewlekłe i ogólnoustrojowe zapalenie o niskim stopniu nasilenia, związane z procesami starzenia [173]. Rzeczywiście, wiele dowodów wskazuje, że stan zapalny może ostatecznie prowadzić do chorób związanych z wiekiem [174-176]. Tak więc interwencje, które hamują SASP i procesy zapalne, mogą potencjalnie łagodzić różne choroby przewlekłe [177]. Ponadto starzejące się komórki wykazują ekspresję związanej ze starzeniem się -galaktozydazy (SA- -gal), wzrost mRNA/białek, w tym p53, p21, p16 i -H2AX oraz spadek proliferacji komórek 【161】.

5.1. Pojazdy elektryczne w okresie starzenia

EV lub egzosomy odgrywają rolę zarówno w przenoszeniu fenotypu starzenia, jak i łagodzeniu lub nawet odmładzaniu komórek starzejących się, w zależności od komórek, z których pochodzą. Badania sugerują, że pojazdy elektryczne lub egzosomy działają jako nowe składniki SASP i markerów chorób związanych z wiekiem [169-171]. Doniesiono, że związane z wiekiem zmiany w EV lub egzosomach powodują: (1) wzrost liczby EV lub egzosomów uwalnianych podczas starzenia się fibroblastów, komórek nabłonkowych i komórek nowotworowych [178, 179]; (2) spadek w poziomach krążących EV wraz z wiekiem, co najmniej od 30. do 60. roku życia u ludzi, a także u myszy i szczurów [180-182]; oraz (3) zmiany EV lub składu egzosomów (miRNA, białka lub lipidy) związane ze starzeniem się lub starzeniem [171, 183-189]. W rzeczywistości EV lub egzosomy pośredniczą w starzeniu parakrynnym, przenosząc starzenie się ze starzejących się lub chorych komórek do normalnych komórek, zarówno w warunkach normalnych, jak i chorobowych [169, 190-195]. Ta parakrynna starzenie się jest dodatnio skorelowana z wychwytem egzosomów przez komórki docelowe i jest zapobiegana przez hamowanie wytwarzania egzosomów [169].

Doniesiono również, że różne długie niekodujące RNA (ncRNA) są wzbogacone w egzosomy ze starzejących się komórek, a coraz więcej dowodów wskazuje, że te RNA mogą przyczyniać się do progresji chorób związanych z wiekiem, takich jak miażdżyca, cukrzyca typu 2, osteoporoza, choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów zapalenie stawów, choroba Parkinsona i stwardnienie rozsiane [196]. Doniesiono również, że różne długie niekodujące RNA (ncRNA) są wzbogacone w egzosomy ze starzejących się komórek, a coraz więcej dowodów wskazuje, że te RNA mogą przyczyniać się do progresji chorób związanych z wiekiem, takich jak miażdżyca, cukrzyca typu 2, osteoporoza, OA, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Parkinsona i stwardnienie rozsiane. Na przykład, w miażdżycy, monocyty wystawione na działanie utlenionej lipoproteiny o niskiej gęstości (oxLDL) kierują postępem choroby. Badanie przeprowadzone przez Chen i in. wykazali, że THP-1, linia komórkowa monocytów, traktowana oxLDL, wykazuje znaczną regulację w górę egzosomalnego lncRNA GAS5, a te egzosomy powodują apoptozę komórek śródbłonka [197]. Rolę egzosomalnego lncRNA podkreślili również Ruan i in. W badaniu tym stwierdzono, że zawartość egzosomalnego lncRNA-p3134 u chorych na cukrzycę była wyższa niż u osób bez cukrzycy [198]. Komórki starzejące się wywierają również wpływ poprzez przenoszenie ładunku białkowego. Na przykład, egzosomy z wywołanych lekiem starzejących się komórek szpiczaka mnogiego promują aktywację i proliferację komórek NK poprzez przenoszenie IL-15RA i IL-15 [199]. Podsumowując, EV ze starzejących się komórek mogą służyć jako markery choroby.

5.2. Efekty przeciwstarzeniowe

Nieuchwytnym było stwierdzenie, że mediatory krążące są odpowiedzialne za odmładzanie wielu tkanek starych organizmów przez parabiozę młodych organizmów [200]. Całkiem niedawno wykazano, że EV z osocza młodych myszy wydłużają żywotność starych myszy poprzez opóźnianie starzenia poprzez egzosomalną fosforybozylotransferazę nikotynamidu (en amp) [201]. Inne badanie wykazało również, że egzosomy z młodych myszy mogą przenosić miR-126b-5p do tkanek starych myszy i odwracać ekspresję związanych ze starzeniem się cząsteczek, takich jak p16, mTOR, IGF{{6 }}R i geny związane z telomerazą, w tym Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert i Tnks, u starszych myszy [202]. Inny raport ujawnił, że EV pochodzące z surowicy młodych myszy łagodziły stan zapalny u starych myszy poprzez częściowe odmładzanie starzejącej się immunotolerancji limfocytów T [203]. Doniesiono, że implantacja podwzgórzowych komórek macierzystych/progenitorowych, które zostały genetycznie zmodyfikowane, aby przeżyć związane z wiekiem zapalenie podwzgórza, indukuje opóźnienie starzenia się i wydłużenie życia u myszy w średnim wieku [204].

Co ważniejsze, coraz więcej dowodów sugeruje, że starzenie się komórek może być złagodzone lub odwrócone przez EV lub egzosomy pochodzące z komórek macierzystych (Tabela 4) [205-214]. Ludzkie egzosomy ASC zmniejszały przedwczesne starzenie się komórek progenitorowych śródbłonka (EPC) wywołane wysokim poziomem glukozy i przyspieszały gojenie się ran u szczurów z cukrzycą [205]. W tym samym badaniu nadekspresja czynnika 2 związanego z jądrowym czynnikiem erytroidalnym 2-czynnika 2 (NRF2) w ludzkich egzosomach ASC dalej zmniejszała przedwczesne starzenie się EPC i sprzyjała gojeniu się ran u szczurów z cukrzycą poprzez modulację ekspresji różnych białek [205]. Ponieważ wysoki poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą indukuje reaktywne formy tlenu (ROS) i stan zapalny, co sprzyja starzeniu się i upośledza funkcję EPC, zmniejszenie starzenia EPC przez egzosomy ASC może być korzystne w leczeniu owrzodzeń stopy cukrzycowej [205]. Doniesiono również, że ludzkie egzosomy ASC zawierają lncRNA MALAT1 i przywracają funkcję zachowania motorycznego ze zmniejszeniem uszkodzenia kory mózgu w szczurzym modelu urazowego uszkodzenia mózgu [142]. W związku z tym, badanie wykazało, że ekspresja MALAT1 jest zmniejszona u starszych myszy i że leczenie ludzkich egzosomów UC-MSC zawierających MALAT1 zapobiega starzeniu się myszy traktowanych D-galaktozą (gal) i starzeniu się kardiomiocytów H9C2 traktowanych H, O [ 206]. MALAT1 jest jednym z kandydatów do działania przeciwstarzeniowego w egzosomach pochodzących z komórek macierzystych, ponieważ MALAT1-knocking w UC-MSC zniósł te efekty egzosomów UM-MSC. Podobnie, egzosomalny miR-146a był znany z negatywnej regulacji starzenia MSC poprzez celowanie w sygnalizację NF-B [191]. Ostatnio doniesiono, że miR-146a w egzosomach AF-MSC zmniejsza stan zapalny indukowany przez LPS w ludzkich komórkach trofoblastu [215]. Wiadomo również, że miR-146a jest wzbogacany w ludzkie egzosomy UC-MSC przez wstępne kondycjonowanie TNF- - i pośredniczy w działaniu przeciwzapalnym w szczurzym modelu zwężenia cewki moczowej [145]. Enzymy przeciwutleniające, peroksyredoksyny (PRDX) zostały opisane jako wysoce wzbogacone w iPSC-EV i BM-MSC-EV [208]. Przenoszenie PRDX przez te EV spowodowało złagodzenie fenotypów starzenia się komórek, takich jak wzrost SA- -gal, p21, p53, IL-1 , IL-6 i -H2AX zarówno w replikacji, jak i genetycznie indukowane starzejące się MSC 【209】.zastosowania hesperydynyCo ciekawe, analiza proteomiczna wykazała, że ​​egzosomy ASC zawierają również PRDX, takie jak PRDX1, PRDX4 i PRDX6 [109]. Doniesiono również, że ludzkie egzosomy ASC zmniejszają starzenie się wywołane przez IL-1 -w osteoblastach od pacjentów z OA 【209】. W tym badaniu egzosomy ASC obniżyły nie tylko poziomy SA- -gal, -H2AX, i białko IL-6, ale także poziomy prostaglandyny E2, stres oksydacyjny i potencjał błony mitochondrialnej. Doniesiono, że miR-214 w egzosomach zapobiega starzeniu się komórek śródbłonka poprzez hamowanie ekspresji zmutowanego białka ataksji-teleangiektazji (ATM) poprzez celowanie w nieulegający translacji region 3' (UTR) jego mRNA [216]. Co ciekawe, analiza sekwencjonowania nowej generacji (NGS) wykazała, że ​​egzosomy ASC również zawierają miR-214 (Ha i wsp. niepublikowana obserwacja).

Mysie miR-29la-3p zostało zidentyfikowane jako ukierunkowane na receptor TGF- 2 i jako ładunek mysich egzosomów ESC [211]. Traktowanie mysich egzosomów ESC zmniejszało ekspresję SA- -gal i promowało proliferację komórek i migrację starzejących się HDF replikujących lub indukowanych adriamycyną [211]. Doniesiono, że ludzkie egzosomy ESC hamowały starzenie się ludzkich komórek śródbłonka naczyniowego (HUVEC) indukowane przez D-gal [212]. Traktowanie egzosomów ESC spowodowało zmniejszenie aktywności SA- -gal, poziomów białka p16 i p21 oraz ROS w komórkach HUVEC i wzrost proliferacji komórek, migracji i tworzenia rurek komórek HUVEC. miR-200a w egzosomach ESC obniżył poziom białka 1 związanego z ECH typu Kelch (KEAP1) poprzez celowanie w 3'-UTR mRNA KEAP1. W rezultacie poziom NRF2, głównego regulatora odpowiedzi antyoksydacyjnych [217], został zwiększony, aby wywołać ekspresję jego dalszych celów, takich jak oksygenaza hemowa 1(HO1), dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) i katalaza (CAT) [213]. Egzosomy ESC promowały gojenie odleżyn u starszych myszy indukowanych D-gal poprzez zmniejszenie starzenia się śródbłonka i zwiększenie angiogenezy [212]. Doniesiono, że ludzkie egzosomy iPSC chronią HDF przed uszkodzeniem przez UVB, zmniejszają ekspresję MMP-1/3 związaną ze starzeniem się i indukują syntezę kolagenu typu I zarówno w HDF uszkodzonych UVB, jak i starzejących się [214]. Doniesiono również, że ludzkie egzosomy iPSC zmniejszają SA- -gal i zwiększają żywotność komórek i tworzenie rurek w HUVEC o wysokim stężeniu glukozy z nieznanymi mechanizmami [214]. Egzosomy z różnych komórek są również przydatne jako nośniki biocząsteczek do tłumienia starzenia. MiR-675 został odkryty jako kandydat na marker starzenia [207]. Dostarczenie miR-675 przez egzosomy UC-MSC zmniejszyło ekspresję SA- -gal oraz poziomy białek p21 i TGF- 1 w starzejących się komórkach H9C2 indukowanych przez H2O2- przez ukierunkowane obniżenie poziomu TGF- 1. Dodatkowo, miR-675-UC-MCS-egzosomy promowały perfuzję w niedokrwionej tylnej kończynie poprzez hamowanie ekspresji zarówno mRNA, jak i białek p21 i TGF- 1[207]. Inne badanie wykazało, że egzosomy pochodzące z komórek nabłonka grasicy myszy (TEC) z nadekspresją Wnt4- hamowały fenotypy starzenia indukowane deksametazonem w TEC [218].

Podsumowując, egzosomy MSC zapewniają efekty przeciwstarzeniowe dzięki unikalnej zawartości miRNA, lncRNA i enzymów. Indukując proliferację i redukując SASP w starzejących się komórkach, mają ogromny potencjał redukcji starzejących się komórek w tkankach. Ponieważ doniesiono, że usunięcie starzejących się komórek z tkanek tworzy środowisko proregeneracyjne [168] i homeostazę tkanek [166], zastosowanie egzosomów MSC w celu usunięcia starzejących się komórek może być preferowanym podejściem do indukowania regeneracji lub odmładzania tkanek .

6. Leczenie ran skórnych za pomocą egzosomów MSC

Rana to rodzaj urazu skóry. Otwarta rana jest spowodowana rozdarciem, przecięciem lub przekłuciem, a zamknięta raną tępym urazem [219]. Rany skórne można podzielić na rany ostre i przewlekłe [220]. Ostre rany są bardzo powszechne w wyniku utraty skóry właściwej i naskórka spowodowanej urazami mechanicznymi, chemicznymi, biologicznymi lub termicznymi. Z drugiej strony, rany przewlekłe są częstymi współistniejącymi chorobami złożonymi, takimi jak otyłość, cukrzyca i zaburzenia naczyniowe. Cztery kategorie ran przewlekłych obejmują odleżyny, owrzodzenia cukrzycowe, owrzodzenia żylne i owrzodzenia niewydolności tętniczej według Towarzystwa Leczenia Ran [221]. Ponieważ rany przewlekłe nie goją się w ciągu trzech miesięcy, uważa się je za rany nie gojące się [222,223]. Innym ważnym problemem medycznym jest patologiczne gojenie się ran i tworzenie blizn, które powodują zarówno wyzwania fizjologiczne, jak i psychologiczne [224]. Roczny koszt Medicare leczenia ran ostrych i przewlekłych oszacowano od 28,1 do 96,8 miliardów dolarów [225]. Ponadto szacuje się, że do 2024 r. roczny rynek produktów do pielęgnacji ran osiągnie od 15 do 22 miliardów dolarów[225].

Gojenie się ran skórnych to złożony proces przywracania uszkodzonej skóry. Składa się z czterech faz: fazy homeostazy, fazy zapalnej, proliferacyjnej i przebudowy [226-228]. Odpowiedzi w tych fazach są ściśle skoordynowane, aby zapewnić ważne funkcje bariery skórnej [ 224 ]. Jednak mechanizm gojenia się rany skórnej i wzajemne oddziaływanie między różnymi komórkami podczas procesu gojenia się rany zostały tylko częściowo nakreślone [229]. Wiele typów komórek oddziałuje ze sobą w wysoce wyrafinowanej sekwencji podczas procesu gojenia się ran skórnych w następujący sposób [230]: (1) płytki krwi inicjują tworzenie skrzepów krwi, które składają się z płytek krwi, czerwonych krwinek i cząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej w pierwszej fazie homeostazy;(2) neutrofile, monocyty, a także makrofagi są głównymi graczami w fazie zapalnej. Czynniki chemotaktyczne uwalniane przez neutrofile przyciągają monocyty i cytokiny z makrofagów i stymulują migrację fibroblastów do uszkodzonego miejsca z otaczających zdrowych tkanek; (3) angiogeneza i unaczynienie komórek śródbłonka zapewniają dopływ tlenu, aby wspierać proliferację migrujących komórek w ranie miejscu w fazie proliferacyjnej. Fibroblasty różnicują się również w miofibroblasty, aby wytworzyć w ranie wytrzymałość na rozciąganie. Ponadto fibroblasty wydzielają czynniki wzrostu, które aktywują migrację i proliferację keratynocytów. Reepitelializacja zostaje zakończona poprzez zatrzymanie migracji komórek przez hamowanie kontaktowe [230]; i (4) przebudowa poprzez apoptozę fibroblastów, miofibroblastów i innych komórek oraz degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej zachodzi podczas fazy przebudowy blizny rany, która trwa od miesięcy do lat. Niekorzystne blizny, spowodowane nieprawidłowym gojeniem się ran, obejmują przewlekłe niegojące się rany i patologiczne blizny, takie jak blizny przerostowe i bliznowce, i dotykają miliony ludzi na całym świecie, ponieważ obecnie nie ma skutecznej opcji leczenia [224]. Profilaktyka lub redukcja blizn jest również ważną kwestią do rozwiązania w estetyce regeneracyjnej [231].

MSC-EV lub MSC-exosomy koordynują wszystkie fazy gojenia się ran skóry ze względu na ich zdolność do modulowania stanu zapalnego, aktywacji migracji i proliferacji różnych komórek, w tym komórek odpornościowych, fibroblastów i keratynocytów, a nawet łagodzenia blizn (Tabela 5) [85,87 ,88,205,226,231-245]. Jako przykład, całkowitą reepitelializację opisano w modelu gojenia ran skóry królika przez EV z króliczych ASC i BM-MSC o nieznanym mechanizmie [232]. Doniesiono również, że ludzkie ASC-EV poprawiają gojenie się ran skórnych u szczurów [ 233 ].

6.1. Faza homeostazy

Podczas fazy homeostazy tworzenie się skrzepów krwi przez płytki krwi chroni uszkodzone miejsce. Do tej pory nie były dostępne żadne bezpośrednie dowody wskazujące na udział egzosomów MSC w krzepnięciu krwi podczas gojenia się ran. Niedawny wynik może sugerować potencjalną korzyść egzosomów MSC na krzepnięcie krwi w procesie gojenia ran; Doniesiono, że ludzkie UC-MSC-EV indukują krzepnięcie krwi in vitro [244]. Jednak wymagane są dalsze badania, aby przeanalizować wpływ MSC-EVs lub MSC-egzosomów na krzepnięcie krwi zarówno w warunkach zdrowych, jak i chorobowych.

6.2. Faza zapalna

Regulacja stanu zapalnego jest również ważna w regeneracji skóry podczas procesu gojenia się ran. Chociaż stan zapalny jest jedną z faz normalnej kaskady naprawy skóry, przedłużone zapalenie jest szkodliwe i może powodować nadmierne bliznowacenie [245]. Przedłużający się stan zapalny występuje głównie w ranach przewlekłych lub oparzeniowych [226, 246] i ważne jest odpowiednie przejście od fazy zapalnej do fazy proliferacyjnej w normalnym gojeniu się rany [247]. Makrofagi mają kluczowe znaczenie w procesie gojenia ran, które powinny odpowiednio przejść z makrofagów M1 do M2 [248,249]. Makrofagi M2 mają właściwości przeciwzapalne, które są promowane w celu naprawy ran w późniejszych fazach gojenia się ran skóry [248,249]. Jak wspomniano wcześniej, egzosomy MSC promują polaryzację makrofagów od M1 do M2 w modelach gojenia ran skóry (patrz 4. Przeciwzapalne i immunomodulacja przez egzosomy MSC): (1) ludzkie egzosomy BM-MSC i IM-MSC- egzosomy wspomagają gojenie się ran skórnych u myszy poprzez przenoszenie miR-223[85]; (2) ludzkie egzosomy UC-MSC promowały gojenie się ran skórnych u szczurów przez cukrzycę poprzez dostarczanie let-7b [88]; oraz (3) ludzkie egzosomy UC-MSC poprawiały gojenie się ran u szczurów z ciężkimi oparzeniami poprzez transfer miR-181c [88].

Ten artykuł pochodzi z Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells