Metformina łagodzi upośledzenie funkcji neurokognitywnych w procesie starzenia poprzez aktywację szlaku AMPK/BDNF/PI3K CZĘŚĆ 2

Glikozyd cistanche może również zwiększać aktywność SOD w tkankach serca i wątroby oraz znacznie zmniejszać zawartość lipofuscyny i MDA w każdej tkance, skutecznie wymiatając różne reaktywne rodniki tlenowe (OH-, H₂O₂, itp.) i chroniąc przed uszkodzeniem DNA spowodowanym przez rodniki OH. Glikozydy fenyloetanoidowe Cistanche mają silne zdolności wymiatania wolnych rodników, wyższą zdolność redukującą niż witamina C, poprawiają aktywność SOD w zawiesinie plemników, zmniejszają zawartość MDA oraz mają pewien wpływ ochronny na funkcję błony plemników. Polisacharydy Cistanche mogą zwiększać aktywność SOD i GSH-Px w erytrocytach i tkankach płuc eksperymentalnie starzejących się myszy wywołaną przez D-galaktozę, a także zmniejszać zawartość MDA i kolagenu w płucach i osoczu oraz zwiększać zawartość elastyny, mają dobry efekt zmiatania DPPH, przedłuża czas niedotlenienia u starzejących się myszy, poprawia aktywność SOD w surowicy i opóźnia fizjologiczną degenerację płuc u doświadczalnie starzejących się myszy Eksperymenty z degeneracją morfologiczną komórek wykazały, że Cistanche ma dobrą zdolność przeciwutleniającą i ma potencjał, aby być lekiem do zapobiegania i leczenia chorób związanych ze starzeniem się skóry. Jednocześnie echinakozyd w Cistanche ma znaczną zdolność do wychwytywania wolnych rodników DPPH i może wychwytywać reaktywne formy tlenu, zapobiegać degradacji kolagenu wywołanej przez wolne rodniki, a także ma dobry wpływ na naprawę uszkodzeń anionów wolnych rodników tyminy.

cistanche tubulosa adalah

Kliknij Anti-aging Suplement z korzeniem Cistanche

【Więcej informacji: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Ponadto aktywacja sygnalizacji AMPK hamuje reakcje zapalne poprzez aktywację SIRT129, stymulację białek FOXO35 i hamowanie stresu ER oraz zmniejszanie stresu oksydacyjnego. Wszystkie te mechanizmy będą następnie hamować sygnalizację NF-κB i zapalenie nerwów związane ze starzeniem36. Oprócz działania przeciwzapalnego, AMPK bierze udział w różnych działaniach, w tym w angiogenezie, wzmacnianiu autofagii i indukcji białek mitochondrialnych16.

cistanche tablets benefits

Chociaż donoszono o rolach ochronnych zależnych od AMPK w różnych kontekstach, sposoby metforminy niezależne od AMPK są mniej zbadane. Niniejsze badanie wykazało, że w grupie D-gal wystąpiła znaczna regulacja w dół genu PI3K w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy jednoczesne podawanie metforminy doprowadziło do podwyższenia jego poziomu w porównaniu z grupą D-gal. PI3K/Akt jest jednym z ważnych szlaków sygnałowych w zapobieganiu apoptozie komórek. Po aktywacji PI3K może nastąpić fosforylacja Akt1. Akt1 może hamować fosforylację JNK3, co sprzyja aktywacji c-Jun. C-Jun jest białkiem, które może indukować ekspresję białek apoptotycznych37. Tym samym aktywacja Akt1 spowoduje inaktywację JNK3 i c-Jun, a następnie poprawi się proporcja przeżywalności komórek. Dlatego zbadaliśmy wpływ metforminy na apoptozę komórkową, badając reakcję immunohistochemiczną markerów apoptozy kaspazy-3 i Bcl-2. Badanie to ujawniło wzrost ekspresji kaspazy markera apoptozy-3 z redukcją ekspresji markera antyapoptozy Bcl-2 w hipokampie grupy D-gal w porównaniu z grupą kontrolną Grupa. Wspierając nasze wyniki, poprzednie badania potwierdziły, że mitochondrialne ROS indukują aktywację dużej liczby mitochondrialnych białek apoptotycznych, prowadząc do apoptozy komórkowej i uszkodzenia narządów38. Wiele białek apoptotycznych jest blisko spokrewnionych z białkami antyapoptotycznymi w starzeniu wywołanym wstrzyknięciem D-gal39. Wiadomo, że kaspaza -3 jest kluczowym czynnikiem apoptozy u ssaków40. Białko Te Bcl-2 odgrywa kluczową rolę w hamowaniu apoptozy. Jest znanym czynnikiem starzenia się komórek, a jego nadekspresja może skutecznie zapobiegać apoptozie indukowanej przez wolne rodniki41. Powszechnie uważa się, że Bcl-2 działa poniżej aktywacji kaspazy -3, a zatem apoptoza jest hamowana42. Jak pokazano w naszych wynikach, podawanie metforminy znacznie zmniejsza stosunek kaspazy-3/Bcl-2. Wyniki te pochodzą z innych badań, które sugerują, że aktywacja AMPK przez metforminę zwiększa ekspresję białka Bcl{37}}, więc chroni przed apoptotyczną śmiercią komórek indukowaną przez D-gal i zwiększa żywotność neuronów43.

cistanche sold near me

BDNF jest interesującym kandydatem molekularnym, który może pomóc w ustaleniu związku między zmianami molekularnymi i biochemicznymi a defektami pamięci związanymi ze starzeniem. Optymalna funkcja poznawcza jest powiązana z wydajną plastycznością neuronów. Defekty pamięci związane ze starzeniem mogą być powiązane ze zmianami w ekspresji i regulacji białek związanych z plastycznością, takich jak BDNF, który jest ważnym czynnikiem neurotroficznym. Wykazano, że redukcja BDNF prowadzi do zaniku neuronów i śmierci44.

cistanche powder bulk

Niniejsze badanie wykazało, że poziom BDNF w grupie D-gal był istotnie niższy w porównaniu z grupą kontrolną. Spadek BDNF i/lub jego receptorów u starzejących się zwierząt był widoczny we wcześniejszych badaniach45. Mizisin i in. zasugerowali, że metabolizm galaktozy przez reduktazę aldozową wpływa na funkcję i strukturę aksonów poprzez zmianę produkcji nerwów i mięśni BDNF46. Przeciwnie, leczenie metforminą wiązało się ze znacznym wzrostem BDNF w porównaniu z grupą D-gal. Nasze wyniki były zgodne z wcześniej opublikowanymi raportami, które wykazały, że metformina zwiększa regulację BDNF poprzez aktywację AMPK47.

how to use cistanche

Ze względu na swoją kluczową rolę w LTP, postulowano, że BDNF jest istotną częścią mechanizmu komórkowego wspierającego tworzenie i utrzymywanie pamięci poprzez promowanie konsolidacji synaptycznej. BDNF zwiększa pojemność pamięci, sprzyjając zmianom w morfologii kręgosłupa prowadzącym do stabilizacji LTP. BDNF może również zwiększać liczbę, rozmiar i złożoność kolców dendrytycznych. Ponadto BDNF zwiększa neurogenezę poprzez zmiany w proliferacji komórek10. Wiązanie BDNF z receptorami TrkB indukuje aktywność PI3K, która hamuje apoptozę i promuje przeżycie komórek22.

Podsumowując, nasze badanie sugeruje, że przeciwstarzeniowe działanie metforminy na poprawę zaburzeń neurokognitywnych może przynajmniej częściowo wynikać z aktywacji szlaku AMPK/BDNF/PI3K.

cistanche nutrilite

Hipokamp odgrywa ważną rolę w uczeniu się i konsolidacji pamięci, a także w regulacji zachowań i nastroju, a plastyczność zarówno funkcjonalna, jak i strukturalna występuje w wieku dorosłym. Poprzednie badania wykazały, że wraz ze starzeniem się hipokamp przechodzi kilka zmian strukturalnych, zarówno ogólnych, jak i na poziomie komórkowym48. Badanie H&E hipokampa w grupie D-gal wykazało poważne zwyrodnienie neuronów z licznymi ciałami apoptotycznymi i glejozą. Wynik ten można wytłumaczyć szkodliwym działaniem d-galaktozy na indukcję stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego i apoptozy. Dodatkowo oceniliśmy poziomy ekspresji synaptycznego białka markerowego (synaptofizyny) w hipokampie. Synaptofizyna jest markerem plastyczności synaptycznej. Stosowany jest jako swoisty marker końcówki presynaptycznej, a jego poziom jest powiązany z gęstością synaptyczną. Nasze wyniki wykazały, że ekspresja synaptofizyny była znacznie niższa w grupie D-gal w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki te były zgodne z wcześniej zgłoszonymi badaniami, które wykazały upośledzenie synaptogenezy indukowanej przez D-gal w hipokampie3. Jednak jednoczesne leczenie metforminą i D-gal przywróciło ekspresję synaptofizyny i strukturę tkanki hipokampa do poziomów zbliżonych do ich odpowiednich poziomów kontrolnych. Dowody wykazały, że metformina promuje neurogenezę u gryzoni i ludzi oraz poprawia tworzenie pamięci przestrzennej24,41. Przyrost gęstości synaptycznej i neurogenezy w hipokampie idzie w parze z poprawą wyników testów neurobehawioralnych w tej grupie. Można to wytłumaczyć działaniem przeciwutleniającym, przeciwzapalnym i przeciwapoptotycznym metforminy, w którym pośredniczy aktywacja szlaku sygnałowego AMPK/BDNF/PI3K.

cong rong cistanche

Wnioski

Nasze odkrycia potwierdzają wykorzystanie D-gal w modelu szczurzym do przeprowadzenia badań związanych ze starzeniem. Doszliśmy do wniosku, że metformina może złagodzić zaburzenia pamięci i deficyty poznawcze spowodowane starzeniem. Prawdopodobnie zaangażowane mechanizmy to złagodzenie stanu zapalnego nerwów, osłabienie stresu oksydacyjnego, zwiększenie ekspresji antyapoptotycznego białka Bcl-2, jak również promowanie neurogenezy i plastyczności synaptycznej. Wierzyliśmy, że w tych mechanizmach może pośredniczyć aktywacja szlaku AMPK/BDNF/PI3K. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą jest to pierwsze badanie wykazujące działanie metforminy na poprawę zaburzeń funkcji poznawczych u starszych szczurów poprzez aktywację tego szlaku. Dlatego nasze odkrycia sugerują, że metformina jest użytecznym środkiem przeciwstarzeniowym.

Dostępność danych

Wszystkie dane wygenerowane lub przeanalizowane podczas tego badania są zawarte w tym opublikowanym manuskrypcie.

maca ginseng cistanche sea horse

Otrzymano: 30 marca 2022 r.; Przyjęto: 21 września 2022 r

Opublikowano w Internecie: 12 października 2022 r

Bibliografia

1. Cheng, SM. i in. Antyapoptotyczne działanie diosgeniny w starzejącym się mózgu wywołanym przez d-galaktozę. Jestem. J. Chin. Med. 48(02), 391–406 (2020).

2. Feng, Q., Chen, B., Wang, C., Nie, C. & Li, T. Mechanizmy pod działaniem metforminy i rapamycyny jako leków przeciwstarzeniowych. Authorea Preprinty (2020).

3. Nam, SM i in. Kwas askorbinowy łagodzi starzenie się mózgu wywołane d-galaktozą poprzez zwiększenie neurogenezy hipokampa i poprawę funkcji pamięci. Składniki odżywcze 11(1), 176 (2019).

4. Hou, Y. i in. Starzenie się jako czynnik ryzyka chorób neurodegeneracyjnych. Nat. ks. Neurol. 15(10), 565–581 (2019).

5. Tsai, S.-J. & Yin, M.-C. Przeciwglikacyjne i przeciwzapalne działanie kwasu protokatechowego w mózgu myszy leczonych d-galaktozą. Chemia spożywcza. Toksykol. 50, 3198–3205 (2012).

6. Zhang, Q., Li, X. & Cui, X. d-galaktoza uszkodziła neurogenezę w hipokampie dorosłych myszy. Neurol. Rez. 27, 552–556 (2005).

7. Fatemi, I. et al. Ochronny wpływ metforminy na model starzenia indukowanego d-galaktozą u myszy. Iran J. Basic Med. nauka 21(1), 19–25 (2018).

8. Budni, J. i in. Doustne podawanie d-galaktozy wywołuje zaburzenia poznawcze i uszkodzenia oksydacyjne u szczurów. Zachowanie Mózg Res. 302, 35–43 (2015).

9. Rea, IM i in. Wiek i choroby związane z wiekiem: rola wyzwalaczy stanu zapalnego i cytokin. Przód. immunol. 9, 586–586 (2018).

10. Miranda, M., Morici, JF, Zanoni, MB i Bekinschtein, P. Pochodzący z mózgu czynnik neurotroficzny: kluczowa cząsteczka pamięci w zdrowym i patologicznym mózgu. Przód. Komórka. Neuronauka. 13, 363–363 (2019).

11. Jinpiao, Z. i in. Metformina osłabia wywołane sewofluranem zaburzenia neurokognitywne poprzez autofagię zależną od AMPK-ULK{3}} u starszych myszy. Mózg Res. Byk. 157, 18–25 (2020).

12. Martin-Montalvo, A. et al. Metformina poprawia zdrowie i długość życia myszy. Nat. Komuna. 4, 2192–2192 (2013).

13. Zhang, Q.-Q. i in. Terapia metforminą i zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentów z cukrzycą typu 2: metaanaliza i przegląd systematyczny. Medycyna 99(10), e19378 (2020).

14. Zhao, M. i in. Podawanie metforminy zapobiega upośledzeniu pamięci wywołanemu hipoksją hipobaryczną u szczurów. Zachowanie Mózg Res. 363, 30–37 (2019).

15. Li, J., Deng, J., Sheng, W. & Zuo, Z. Metformina osłabia neuropatologię podobną do choroby Alzheimera u otyłych myszy opornych na leptynę. Farmakol. Biochem. Zachowanie 101(4), 564–574 (2012).

16. Ge, XH i in. Metformina chroni mózg przed uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym poprzez szlaki sygnałowe PI3K/Akt1/JNK3 u szczurów. Fizyol. Zachowanie 170, 115–123 (2017).

17. Krzysztoforska, K. i in. Podawanie kwasu protokatechowego wpływa na pamięć i przywraca hipokampowy i korowy obrót serotoniny w szczurzym modelu upośledzenia pamięci wywołanego doustną d-galaktozą. Zachowanie Mózg Res. 368, 111896 (2019).

18. Zou, W. et al. Siarkowodór łagodzi dysfunkcję poznawczą u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną: obejmujący supresję stresu retikulum endoplazmatycznego hipokampa. Oncotarget 8(38), 64203–64216 (2017).

19. Xuan, AG i in. Kwas walproinowy łagodzi defekty pamięci i osłabia odkładanie się amyloidu w transgenicznym mysim modelu choroby Alzheimera. Mol. neurobiol. 51(1), 300–312 (2015).

20. Walf, AA i Frye, Kalifornia Wykorzystanie podwyższonego labiryntu plus jako test zachowań związanych z lękiem u gryzoni. Nat. Protokół 2(2), 322-328.

21. Dhingra, D. & Kumar, V. Zwiększająca pamięć aktywność palmatyny u myszy przy użyciu podwyższonego labiryntu plus i labiryntu wodnego Morrisa. adw. Farmakol. nauka

22. Li, F., Gong, Q.-H., Wu, Q., Lu, Y.-F. & Shi, J.-S. Icariin wyizolowany z Epimedium brevicornum Maxim łagodzi deficyty uczenia się i pamięci wywołane przez d-galaktozę u szczurów. Farmakol. Biochem. Zachowanie 96(3), 301–305 (2010).

23. Pourmemar, E. et al. Donosowa cerebrolizyna łagodzi zaburzenia uczenia się i pamięci w starzeniu wywołanym D-galaktozą u myszy. Do potęgi. Gerontol. 87 (część A), 16–22 (2017).

24. Oliveira, WH i in. Wpływ metforminy na stan zapalny i pamięć krótkotrwałą u myszy z cukrzycą indukowaną streptozotocyną. Mózg Res. 1644, 149–160 (2016).

25. Meyza, KZ, Boguszewski, PM, Nikolaev, E. & Zagrodzka, J. Wiek zwiększa niepokój i reaktywność obwodu strachu/lęku u szczurów Lewisa. Zachowanie Mózg Res. 225(1), 192-200 (2011).

26. Kennedy, BK & Pennypacker, JK Leki modulujące starzenie: obiecująca, ale trudna ścieżka przed nami. Tłumacz. Rez. 163(5), 456–465 (2014).

27. Chogtu, B. et al. Ocena ostrego i przewlekłego wpływu D-galaktozy na pamięć i uczenie się u szczurów Wistar. Clin. Psychofarmakon. Neuronauka. 16(2), 153–160 (2018).

28. El-Mir, MY i in. Neuroprotekcyjna rola leku przeciwcukrzycowego metforminy przeciwko apoptotycznej śmierci komórek w pierwotnych neuronach korowych. J. Mol. Neuronauka. 34(1), 77-87 (2008).

29. Ou, Z. i in. Leczenie metforminą zapobiega odkładaniu się płytki amyloidowej i upośledzeniu pamięci u myszy APP/PS1. Zachowanie mózgu. odporność 69, 351–363 (2018).

30. Tao, L. i in. Neuroprotekcyjne działanie metforminy na urazowe uszkodzenie mózgu u szczurów związane ze szlakiem sygnałowym NF-κB i MAPK. Mózg Res. Byk. 140, 154–161 (2018).

31. Antero, S. & Kai, K. Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) kontroluje proces starzenia poprzez zintegrowaną sieć sygnalizacyjną. Odporność na starzenie Obj. 11(2), 230–241 (2012).

32. Meng, S. i in. Metformina aktywuje kinazę białkową aktywowaną przez AMP, promując tworzenie kompleksu heterotrimerycznego. J. Biol. chemia 290(6), 3793–3802 (2015).

33. Ghadernezhad, N., Khalaj, L., Pazoki-Toroudi, H., Mirmasoumi, M. & Ashabi, G. Wstępne leczenie metforminą poprawiło uczenie się i pamięć w niedokrwieniu przodomózgowia: rola szlaku sygnałowego AMPK/BDNF/P70SK . Farmacja. Biol. 54(10), 2211–2219 (2016).

34. Potter, WB i in. Metaboliczna regulacja plastyczności neuronów przez czujnik energii AMPK. PLoS JEDEN 5(2), e8996 (2010).

35. Kauppinen, A., Suuronen, T., Ojala, J., Kaarniranta, K. & Salminen, A. Antagonistyczny przesłuch między NF-κB i SIRT1 w regulacji stanu zapalnego i zaburzeń metabolicznych. Sygnał komórkowy 25 (10), 1939–1948 (2013).

36. Salvadó, L. et al. Oleinian zapobiega wywołanemu przez nasycone kwasy tłuszczowe stresowi ER, stanom zapalnym i insulinooporności w komórkach mięśni szkieletowych poprzez mechanizm zależny od AMPK. Diabetologia 56(6), 1372–1382 (2013).

37. Qi, D. et al. Białko szoku cieplnego 72 hamuje szlak sygnałowy c-Jun N-końcowej kinazy 3 poprzez Akt1 podczas niedokrwienia mózgu. J. Neurol. nauka 317 (1–2), 123–129 (2012).

38. Chen, P., Chen, F. & Zhou, B. Przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne działanie kwasu elagowego w wątrobie i mózgu szczurów leczonych D-galaktozą. nauka Rep. 8(1), 1465 (2018).

39. D'Amelio, M., Cavallucci, V. & Cecconi, F. Sygnalizacja kaspazy neuronalnej -3: nie tylko śmierć komórki. Różnica śmierci komórki. 17 (7), 1104–1114.

40. Feng, Y. i in. Działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne kwasu chlorogenowego u myszy. Farmacja. Biol. 54(6), 1027–1034 (2016).

41. Shaikh, NH, Deshmukh, VM & Walvekar, MV Zmiana morfologii jąder i liczby plemników spowodowana leczeniem glikowitanolidami podczas starzenia. Azjatycki J. Pharm. Clin. Rez. 8(3), 72–77 (2015).

42. Grippa, A. i in. Kompleks seipiny Fld1/Ldb16 stabilizuje miejsca kontaktu kropli ER-lipidu. J. Cell Biol. 211(4), 829–844 (2015).

43. Liu, C., Liang, B., Wang, Q., Wu, J. & Zou, M.-H. Aktywacja aktywowanej przez AMP kinazy białkowej alfa1 łagodzi apoptozę komórek śródbłonka poprzez zwiększenie ekspresji białek antyapoptotycznych Bcl-2 i surwiwiny. J. Biol. chemia 285(20), 15346–15355 (2010).

44. Takeda, M., Takahashi, M. i Matsumoto, S. Stłumienie wywołane czynnikiem neurotroficznym pochodzenia mózgowego wywołane przez czynnik neurotroficzny wywołane zapaleniem wzmocnione hamowaniem bramkowanych napięciem prądów potasowych w neuronach zwoju nerwu trójdzielnego o małej średnicy wystających do interpolacji jądra trójdzielnego / strefy przejściowej ogona . Neuroscience 261, 223–231 (2014).

45. Joseph, J., Cole, G., Head, E. & Ingram, D. Odżywianie, starzenie się mózgu i neurodegeneracja. J. Neurosci. 29(41), 12795–12801 (2009).

46. Mizisin, AP i in. BDNF łagodzi zaburzenia funkcjonalne i strukturalne w nerwach szczurów karmionych galaktozą. J. Neuropatol. Do potęgi. Neurol. 56(12), 1290-1301 (1997).

47. Chen, Q. i in. Zmiana przeznaczenia leków przeciwcukrzycowych jako nowa szansa na złagodzenie zaburzeń poznawczych w zaburzeniach neurodegeneracyjnych i neuropsychiatrycznych. Przód. Farmakol. 12, 667874 (2021).

48. Bettio, LEB, Rajendran, L. & Gil-Mohapel, J. Skutki starzenia się hipokampa i spadek funkcji poznawczych. Neuronauka. Biobehav 79, 66–86 (2017).

Podziękowanie

Autorzy dziękują Wydziałowi Lekarskiemu Uniwersytetu Menoufa za zapewnienie większości wymaganych udogodnień.

Autorskie Wkłady

OA zaprojektował badanie i koordynował prace laboratoryjne, przeprowadził badania na zwierzętach, przeprowadził eksperymenty z zakresu biologii molekularnej, przeanalizował dane i sporządził szkic manuskryptu. RMS przeprowadził badania histopatologiczne i immunohistochemiczne oraz przeanalizował dane. Firma RAAAE uczestniczyła w projektowaniu badań, przeprowadzała badania na zwierzętach, brała udział w analizie biochemicznej i pomagała w redagowaniu manuskryptu. Wszyscy autorzy zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu. Autorzy oświadczają, że wszystkie dane zostały wygenerowane we własnym zakresie i że nie korzystano z żadnej papierni.

Finansowanie

Finansowanie otwartego dostępu zapewnia Te Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) we współpracy z Te Egyptian Knowledge Bank (EKB).