Meksykańskie Konsorcjum Badań nad Rakiem Jelita Grubego i Odbytu (MEX-CCRC): Etiologia, diagnoza/prognoza i innowacyjne terapie, część 2

4.2.2. Rola odpowiedzi immunologicznej podczas CRC

Ponieważ odpowiedź immunologiczna została zaproponowana jako wyłaniająca się cecha nowotworu [34], położono nacisk na jej rolę w niektórych patologiach onkologicznych, kiedy immunoterapia rozwinęła się nad niektórymi negatywnymi regulatorami aktywacji immunologicznej (immunologicznymi punktami kontrolnymi) wyrażanymi w mikrośrodowisku nowotworu wiodącą rola [35].

Aktywacja immunologiczna odnosi się do odpowiedzi układu odpornościowego na bodźce zewnętrzne, a odporność odnosi się do odporności układu odpornościowego człowieka. Istnieje między nimi nierozerwalny związek.

W normalnych warunkach układ odpornościowy organizmu reaguje na czynniki egzogenne, takie jak wirusy i bakterie, które dostają się do organizmu, chroniąc w ten sposób organizm przed infekcją. Jednak u niektórych osób odpowiedź układu immunologicznego nie jest na czas lub wystarczająco silna, co spowoduje, że organizm nie będzie w stanie oprzeć się inwazji choroby, co jest przejawem obniżonej odporności.

Istnieje wiele sposobów na poprawę odporności, wśród których są one ściśle związane z aktywacją immunologiczną. Badania wykazały, że dobre nawyki życiowe, rozsądna dieta i odpowiednie ćwiczenia fizyczne mogą sprzyjać aktywacji układu odpornościowego, poprawiając w ten sposób odporność organizmu.

Przede wszystkim dostosowanie nawyków życiowych jest kluczem do poprawy odporności. Utrzymanie dobrych nawyków i mentalności związanych z pracą i odpoczynkiem może zmniejszyć nierównowagę gospodarki hormonalnej organizmu, promować zdolność organizmu do samoobrony przed chorobami i zwiększyć aktywację układu odpornościowego.

Po drugie, rozsądna dieta to kolejny ważny czynnik poprawiający odporność. Zbilansowana dieta może zapewnić organizmowi zapotrzebowanie na różne składniki odżywcze, zwiększając w ten sposób odporność organizmu. Jednocześnie umiarkowane spożycie pokarmów bogatych w przeciwutleniające składniki odżywcze, takie jak witamina C i witamina E, może również pomóc w aktywacji układu odpornościowego.

Wreszcie, ćwiczenia fizyczne są jednym z ważnych sposobów poprawy odporności. Właściwe ćwiczenia mogą promować krążenie krwi, zwiększać aktywność komórek odpornościowych i zwiększać odporność organizmu na choroby.

Dlatego związek między aktywacją immunologiczną a odpornością jest bardzo bliski. Samoodporność powinniśmy wzmacniać poprzez dietę, nawyki żywieniowe, ćwiczenia fizyczne itp., aby zapobiegać występowaniu chorób oraz zachować zdrowe ciało i umysł. Z tego punktu widzenia musimy poprawić naszą odporność. Cistanche może znacznie poprawić odporność, ponieważ polisacharydy w mięsie mogą regulować odpowiedź immunologiczną ludzkiego układu odpornościowego, poprawiać odporność komórek odpornościowych na stres i wzmacniać odporność komórek odpornościowych. Działanie bakteriobójcze.

Kliknij dodatek cistanche deserticola

Jako Konsorcjum jesteśmy zainteresowani badaniem roli odpowiedzi immunologicznej w CRC; w tym celu wykorzystaliśmy mysi model CAC.

4.2.3. Czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF) jest kluczowym regulatorem inicjacji CRC

Liczne badania koncentrowały się na zrozumieniu, w jaki sposób zmieniona zapalnie tkanka staje się złośliwa. Wśród innych hipotez zasugerowano, że charakter naciekających komórek odpornościowych i wydzielane przez nie rozpuszczalne czynniki, takie jak cytokiny i chemokiny, są krytycznymi czynnikami, które mogą modyfikować komórki sąsiadujące z mikrośrodowiskiem zapalnym [36].

W przewlekłych procesach zapalnych, takich jak NZJ, prozapalny czynnik hamujący migrację makrofagów cytokin (MIF) ulega znacznej nadekspresji, a jego poziomy są przywracane w trakcie rozwoju tej patologii [37]. Ta zwiększona produkcja MIF doprowadziła do wniosku, że ta cytokina odgrywa kluczową rolę w promowaniu progresji CAC [38].

Istnieją dowody na to, że MIF działa jak chemokina, która ułatwia rekrutację komórek odpornościowych do miejsca guza. Na przykład myszy z nokautem Mif (Mif−/−), którym wszczepiono linię komórkową CT-26 pochodzącą z CRC, rozwinęły mniejsze guzy niż myszy typu dzikiego. Warto zauważyć, że chociaż mysz nie miała MIF, wszczepione komórki CT{3}} mogły wytwarzać duże ilości MIF.

Obecność MIF była związana ze zwiększoną rekrutacją komórek T CD8 plus do miejsca guza, ustanawiając w ten sposób regulacyjną rolę MIF w handlu komórkami T [39]. Odkrycia te są zgodne z tym, co obserwuje się u pacjentów z CRC: osoby z wyższymi stężeniami MIF w tkance łącznej mają wskaźniki przeżycia dłuższe niż pięć lat i znacznie lepsze przeżycie niż pacjenci z obniżonymi poziomami MIF [40].

Nasza oryginalna praca wykazała, że ​​samice myszy Mif - / - z chemicznie indukowanym CAC (bez implantacji komórek nowotworowych) rozwinęły więcej guzów okrężnicy. Stwierdziliśmy jednak niższe częstotliwości makrofagów rekrutowanych do guzów nabłonka jelitowego niż u myszy typu dzikiego.

Wyniki te potwierdziły, że MIF odgrywa rolę w kontrolowaniu początkowego rozwoju CAC poprzez przyciąganie makrofagów do guza, co jest stanem, który może sprzyjać początkowej odpowiedzi przeciwnowotworowej (ryc. 2c) [41].

Odkrycia, w których wydaje się, że MIF kontroluje rozwój CAC, oraz wyniki, w których MIF może promować złośliwość i przerzuty, wydają się sprzeczne. Niemniej jednak tę rozbieżność można by rozwiązać, gdyby obserwacje te zostały potwierdzone i rozszerzone na różnych etapach rozwoju CAC, wskazując, czy rola MIF różni się w zależności od czasowego postępu nowotworu.

Sugerujemy, że MIF może hamować rozwój CAC na wczesnym etapie jego rozwoju, podczas gdy jest zaangażowany w złośliwość i przerzuty, jeśli CAC jest już ustalony. Rola MIF w promowaniu CAC została już omówiona [42]. Dlatego proponujemy podwójną rolę MIF podczas opracowywania CAC, a obecnie pracujemy nad przetestowaniem tej hipotezy.

4.2.4. Rola sygnalizacji STAT (przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji) w inicjacji i progresji CRC

Cytokiny ułatwiają komunikację między komórkami odpornościowymi, komórkami nowotworowymi i nietransformowanymi komórkami zrębu wewnątrz mikrośrodowiska guza. Kluczową rolę białek przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT) w inicjowaniu transformacji złośliwej i powstawaniu guza odnotowano w modelach eksperymentalnych i u pacjentów z rakiem [43].

Nowotworowe poziomy fosforylowanego STAT6 (p-STAT6) były często wykrywane w okrężnicy pacjentów z klinicznie wykrywalnym IBD, a nowotworowy p-STAT6 dodatnio koreluje ze stadium klinicznym i złym rokowaniem ludzkiego CRC [44]. Aktywacja szlaku sygnałowego STAT6 ma kluczowe znaczenie dla rekrutacji komórek odpornościowych i odgrywa kluczową rolę w inicjacji i progresji nowotworu. Hamowanie funkcji STAT6 w zapaleniu jelita grubego lub komórkach nowotworowych może stanowić nową strategię leczenia CRC [45].

W mysim modelu karcynogenezy zapalenia jelita grubego myszy z niedoborem STAT{0}} (Stat6−/−) wykazywały mniej i mniej agresywnych guzów, co wiązało się ze zmniejszeniem mobilizacji monocytów zapalnych (CD11b plus Ly6Chi) i granulocytów (CD11b plus Ly6G plus) w porównaniu ze zwierzętami typu dzikiego. Co więcej, brak STAT6 upośledził również poziom ekspresji cytokin zapalnych IL-17A i TNF- [46].

Warto zauważyć, że po raz pierwszy donieśliśmy, że STAT6 ma kluczowe znaczenie dla indukcji regulatorowych komórek T (Treg) (CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus), które są zdolne do tłumienia odpowiedzi przeciwnowotworowej, w której pośredniczą komórki T CD4 plus / CD8 plus i kontrolowanie początkowe stadia CAC [47].

Wykazaliśmy znaczenie równowagi cytokin prozapalnych w kontrolowaniu rozwoju CRC przy użyciu myszy z nokautem dla STAT1 (STAT1 - / -) - szlaku sygnałowego dla kilku cytokin prozapalnych - w modelu AOM / DSS CAC, obserwując, że faworyzuje szybkie i rozległe uszkodzenie jelit oraz wzmożona proliferacja komórek, prowadząca do wczesnego pojawienia się guzów [48].

Odkrycia te były związane z rozregulowaniem rekrutacji komórek szpikowych przez IL 17, co doprowadziło do zwiększonej rekrutacji neutrofili, aw konsekwencji do zaostrzenia mikrośrodowiska zapalnego (ryc. 2b) [49]. Zatem szlaki sygnałowe STAT1 i STAT6 mogą stanowić realne cele interwencji terapeutycznej podczas początkowych stadiów CRC.

Nasze badania podkreśliły, że odpowiedzi związane z komórkami T są krytyczne w biologii CRC. Chociaż mikrośrodowisko guza wpływa na funkcje komórek T, istnieje coraz więcej dowodów na to, że mikroorganizmy rezydentne modulują odporność gospodarza w CRC. Na przykład skład mikroflory jelitowej wpływa na częstość występowania komórek blaszki właściwej, takich jak Treg [50] i komórki T pomocnicze (Th) 17 [51].

Zmiany częstotliwości limfocytów Treg i Th17 mogą sprzyjać karcynogenezie [52]. Zgodnie z tymi ustaleniami wykazano, że ekspresja cząsteczki związanej z komórkami T klasy I (CRTAM) na komórkach T śródnabłonkowych i blaszki właściwej jest niezbędna do utrzymania homeostazy mikroflory jelitowej, jak również odpowiedzi immunologicznej Th17 podczas stanu zapalnego (Rysunek 3a) [53]. Ponadto potrójna blokada EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu), MEK (kinaza białkowa aktywowana mitogenem) oraz PD-L1 indukuje nadekspresję CRTAM i wykazuje działanie przeciwnowotworowe [54].

Dokładne mechanizmy, dzięki którym interakcja między układem odpornościowym a mikrobiomem gospodarza przyczynia się do rozwoju CRC, nie są w pełni poznane; dlatego badanie mechanizmów komórkowych i molekularnych leżących u podstaw rozwoju tej patologii ma ogromne znaczenie.

4.2.5. Immunosupresja w modelu CAC

Wcześniejsze badania sugerowały, że komórki Treg indukują środowisko promujące nowotwór podczas CRC, ponieważ próbki kliniczne krwi lub guzów wykazały podwyższony poziom Treg. Niektóre eksperymenty przeprowadzone zarówno na myszach CAC, jak i myszach z polipowatością jelita grubego (APC) Min sugerowały, że ablacja komórek Treg może indukować odpowiedź przeciwnowotworową; jednakże w obu przypadkach rozwinęła się zaostrzona hiperzapalna odpowiedź immunologiczna [35,55]. Raporty te sugerują, że zarówno czas, jak i typ celu dla wyczerpania komórek Treg są niezbędne do wywołania ochrony w mysim modelu CAC.

Najpierw wykryliśmy, że komórki Treg mają zwiększony profil supresyjny podczas CAC przez nadekspresję Tim3, PD1, CD127 i CD25. Stwierdziliśmy również, że komórki Treg wyizolowane z przewlekłych myszy CAC wykazywały zwiększoną zdolność tłumienia w porównaniu z komórkami T-CD4 plus i T-CD8 plus. Wreszcie, podczas początkowych etapów opracowywania modelu CAC, użyliśmy przeciwciała monoklonalnego anty-CD25 do wyczerpania komórek Treg, udowadniając, że ta metodologia głównie zmniejszyła liczbę komórek Treg, ale nie aktywowała komórek T. Kiedy komórki Treg były tymczasowo wyczerpane, następowało zmniejszenie rozwoju guza okrężnicy (ryc. 3c) [56].

Ponadto zaproponowaliśmy również, że podczas CRC istnieją subpopulacje regulatorowych komórek T, które mogą generować korzystne rokowanie w kierunku rozwoju CRC, w zależności od współekspresji różnych markerów powierzchniowych, wewnątrzkomórkowych i wewnątrzjądrowych, w guzie lub w krwiobiegu [57]. Konieczna jest analiza roli komórek Treg podczas pełnego rozwoju CRC, aby lepiej określić ich znaczenie w tym typie nowotworu.

Rycina 3. Czynniki związane ze stylem życia, które zmniejszają ryzyko CRC. (a) Diety zawierające owoce, nasiona i produkty pełnoziarniste jako dieta śródziemnomorska poprawiają mikroflorę jelitową, zwiększając populację bakterii przeciwzapalnych (zielona strzałka). CRTAM, receptor lELS, jest niezbędny w utrzymaniu homeostazy w okrężnicy. Ten zdrowy mikrobiom zmniejsza ryzyko IBD. (b) Kilka naturalnych związków, takich jak ekstrakty z C. procera lub inhibitory STAT6, może zmniejszyć stan zapalny wywołany przez IBD. D. hansenitexttract zmniejsza uszkodzenia oksydacyjne spowodowane zapaleniem jelita grubego. (c) Hamowanie Treg wzmacnia odpowiedź układu odpornościowego przez limfocyty T, a produkty wydzielane przez T. crnssiceps modulują kilka. szlaki prowadzące do zmniejszenia stanu zapalnego (zielona strzałka). (d) W rezultacie zmniejsza się rozwój guza. Utworzono za pomocą BioRender.com, dostęp 27 czerwca 2022 r.

W innym podejściu, wykorzystując genetycznie zmodyfikowane myszy pozbawione jednego z głównych receptorów polaryzacji przeciwzapalnej odpowiedzi immunologicznej, takiego jak łańcuch receptora interleukiny 4 (IL4R), zaobserwowaliśmy zwiększoną i utrzymującą się odpowiedź prozapalną, skutkującą zmniejszonym zapaleniem okrężnicy. ciężar guza [58].

Aby wykazać, czy makrofagi odgrywają rolę w tej ochronie, wyczerpaliśmy wyłącznie receptor IL-4R w makrofagach, które wykazują jedynie klasyczny profil M1. Zaobserwowaliśmy, że całkowita polaryzacja do profilu M1 w makrofagach indukuje zwiększoną nowotworzenie okrężnicy (ryc. 2c) [58]. Wyniki te zdecydowanie sugerują, że zrównoważona odpowiedź immunologiczna jest niezbędna do wywołania ochrony, przy współistnieniu odpowiedzi prozapalnych i przeciwzapalnych.

4.3. Rozwój nowych terapii

4.3.1. Terapie chemiczne

Chociaż CRC jest uleczalny, gdy zostanie wcześnie zdiagnozowany, większość pacjentów otrzymuje diagnozę w zaawansowanych stadiach. Dlatego leczenie w zaawansowanych stadiach obejmuje chemioterapię z poważnymi działaniami niepożądanymi. Biorąc pod uwagę ciężkość chemioterapii, rośnie zainteresowanie opracowaniem nowych związków do leczenia CRC, które mogą być mniej agresywne w stosunku do pacjentów [59,60]. W ostatnich latach kilka badań skupiło się na metabolizmie i autofagii w raku w celu opracowania skutecznych i specyficznych metod leczenia, które ograniczają poważne skutki uboczne, a w konsekwencji poprawiają rokowanie pacjentów [61].

4.3.2. Tradycyjna medycyna meksykańska: Cyrtocarpa procera

Jak wspomniano powyżej, zapalenie jest częścią odpowiedzi immunologicznej, która może uszkodzić zdrową tkankę, ale gdy jest odpowiednio regulowana, jest korzystna dla gospodarza. Niemniej jednak przewlekłe zapalenie jest obecnie uznawane za czynnik znacznie zwiększający ryzyko zachorowania na raka. W związku z tym strategie skoncentrowane na zmniejszaniu przewlekłego stanu zapalnego mogą zapobiegać lub opóźniać wystąpienie raka [62]. Na przykład w mysim modelu przewlekłego zapalenia jelita grubego podawanie metanolowego ekstraktu z Cyrtocarpa procera (C. procera), rośliny stosowanej w tradycyjnej medycynie meksykańskiej, zmniejszyło objawy kliniczne związane z zapaleniem jelita grubego, jak również poziom przewlekłego stanu zapalnego [ 63].

Oprócz C. procera, kilka tradycyjnie stosowanych roślin wykazało aktywność cytotoksyczną w ludzkich liniach komórkowych CRC in vitro (ryc. 3b) [61]. W innym badaniu leczenie in vivo ekstraktem komórkowym drożdży Debaryomyces hansenii skutecznie zmniejszyło uszkodzenia oksydacyjne spowodowane chemicznie wywołanym zapaleniem jelita grubego w próbkach wątroby myszy (ryc. 3b) [64]. Odkrycia te otwierają drogę do dalszych poszukiwań nowych terapii opartych na produktach naturalnych oraz identyfikacji i izolacji najskuteczniejszych molekuł.

4.3.3. Repozycjonowanie leków

Ostatnio liczba nowych leków poddawanych badaniom przedklinicznym spadła, co zachęca do zmiany przeznaczenia leków [65]. Na przykład metformina, najczęstszy lek stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, była eksperymentalnie stosowana w połączeniu ze standardowymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak doksorubicyna i szczawian sodu – potrójna terapia, Tt – w leczeniu CAC. Ta potrójna terapia poprawiła indywidualną lub pojedynczą korzyść każdego leku, ponieważ w połączeniu znacząco hamowała wzrost guza okrężnicy oraz cytokiny pro- i przeciwzapalne, nawet w zaawansowanych stadiach nowotworzenia związanego z zapaleniem okrężnicy (ryc. 4a) [66].

Odmienne podejście niż nasza grupa, wykorzystujące naturalną i nietoksyczną substancję trimetyloglicynę, znaną również jako betaina, zostało ocenione jako przeciwzapalny i niekonwencjonalny adiuwant z inhibitorem fosforylacji STAT6 (AS1517499). Ta łączona terapia poprawiła działanie 5-FU w zaawansowanych stadiach CAC, zmniejszając liczbę guzów w okrężnicy poprzez indukcję apoptozy (ryc. 4b) i zmniejszając poziomy białek związanych ze złośliwością w komórkach nowotworowych w późnych stadiach , takie jak IL-10, TGF-, IL{8}}A, SNAIL i redukująca translokacja -kateniny do jądra.

Ta łączona terapia promuje bardziej znaczącą odpowiedź na 5-FU niż terapie indywidualne [67]. Łącznie wyniki te pokazują, że hamowanie stanu zapalnego w kontrolowany sposób może pomóc w zwalczaniu nowotworu związanego z zapaleniem jelita grubego.

4.3.4. Celowanie w mikroRNA (miRNA)

MikroRNA (miRNA) to krótkie jednoniciowe RNA o długości od 18 do 25 nukleotydów, które uczestniczą w procesach biologicznych poprzez negatywną regulację transkryptów mRNA, które odgrywają istotną rolę w różnych funkcjach, takich jak rak [68]. Ze względu na ich istotny udział w tej patologii rośnie zainteresowanie zrozumieniem wpływu miRNA na rozwój nowotworów.

Na przykład podawanie Tt in vitro indukuje apoptozę i autofagię poprzez obniżenie poziomu miR-26a w linii komórkowej ludzkiego raka jelita grubego HCT116 (ryc. 4a) [69]; ponadto miR-26a działa jako regulator w dół genu supresorowego guza Rb1 i promuje proliferację, metabolizm i migrację komórek w CRC [70]. Dlatego miR-26a może być biomarkerem tej choroby [71].

Z drugiej strony taka kombinacja leków zmniejsza ekspresję miR-106a w komórkach CRC, co powoduje indukcję autofagii i późniejszej apoptozy [72]. Nawet infekcja Entamoeba histolytica wyzwala apoptozę komórek nabłonka jelita grubego poprzez indukcję miR{2}}, która hamuje antyapoptotyczne białko XIAP [73]. Zgodnie z tym wyciszenie SOX9 nasila efekt proapoptotyczny generowany przez hamowanie BCL21 w słabo zróżnicowanych liniach komórkowych CRC [14]. To odkrycie pokazuje rolę miRNA w kontrolowaniu rozwoju guza i apoptozy w komórkach okrężnicy.

Cytokiny prozapalne aktywują szlaki proliferacji i migracji komórek, ustanawiając związek między stanem zapalnym a progresją CRC [74]. Kilka linii dowodów pokazuje, że miRNA regulują szlaki zaangażowane w sygnalizację cytokin; w ten sposób deregulacja miRNA odgrywa znaczącą rolę w rozwoju patologii, takich jak IBD i CRC [75]. Zgodnie z tym ostatnio, korzystając z bazy danych, znaleźliśmy pewne miRNA wyrażane w różny sposób w zdrowej i objętej stanem zapalnym tkance okrężnicy, gdzie miR-30b-5p i miR3065-5p korelowały ze zmniejszoną ogólną przetrwanie.

Ponadto w modelu CAC znaleźliśmy różnicową ekspresję miR21-5p, miR30b-5p, miR215-5p, mir3,065-5p i miR{{ 6}} p (ryc. 2d) w guzach w porównaniu ze stanem zapalnym lub zdrową tkanką okrężnicy. Odkrycia te sugerują, że miR-30b-5p i miR{10}}p są prognostycznymi biomarkerami CRC.

4.3.5. Terapia blokadami metabolicznymi: autofagia

Autofagia jest procesem wewnątrzkomórkowym, który dostarcza makrocząsteczki cytoplazmatyczne, zagregowane białka, uszkodzone organelle lub patogeny do trawienia w lizosomach, generując pojedyncze nukleotydy, aminokwasy, cukry, kwasy tłuszczowe i ATP do ponownego wykorzystania w cytozolu [76]. Ten degradacyjny proces może podtrzymywać metabolizm i przeżycie komórek podczas stresu oraz zachować jakość i ilość białka i organelli, jednocześnie eliminując uszkodzone organelle i białka [77]. Dlatego autofagia może zapobiegać rakowi i stanom zapalnym. W CAC autofagia zmniejsza nadmierne ROS wytwarzane podczas odpowiedzi zapalnych, zwiększa obronę przeciwbakteryjną i zmniejsza przepuszczalność tkanki nabłonkowej jelit, hamując w ten sposób zapalenie okrężnicy i początek CRC [78].

Jednakże, chociaż autofagia może sprzyjać supresji guza poprzez redukcję uszkodzonych składników komórkowych, może również sprzyjać jego progresji poprzez regulację homeostazy nowotworowych komórek macierzystych [77]. Ponadto doniesiono, że nowotworowe komórki macierzyste przyczyniają się do rozwoju raka poprzez zwiększenie dopływu krwi do guza lub sprzyjanie oporności na leczenie; wcześniej mechanizmy te były szeroko oceniane w przypadku raka przewodu pokarmowego [79].

Co ciekawe, w CRC zaproponowano, że autofagia jest jednym z krytycznych czynników sprzyjających oporności na leki, ograniczających skuteczność leczenia [80]. Zatem powyższe odkrycia skłoniły do ​​poszukiwania nowych terapii lub zmiany pozycji istniejących terapii ukierunkowanych na autofagię. W ostatnich latach kilka leków, takich jak aspiryna, chlorochina, jej pochodne i niklosamid, wykazało właściwości przeciwnowotworowe, hamując szlak -kateniny, autofagię lub jedno i drugie. Te i inne terapie ukierunkowane na te mechanizmy są szczegółowo opisane w innym miejscu [81].

4.3.6. Wydalane-wydzielane produkty robaków

Oprócz czynników ryzyka związanych ze stylem życia, około 25 procent nowotworów jest związanych z przewlekłym stanem zapalnym. W związku z tym rozpoznano głównie silny związek między przewlekłym stanem zapalnym a rakiem [82]. Na przykład w IBD rozwój CRC jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności [83], co podkreśla znaczenie zrozumienia udziału stanu zapalnego w mikrośrodowisku guza, co doprowadziło do zaproponowania terapii przeciwzapalnych związanych z długotrwałym odpowiedzi przeciwnowotworowe [84].

Proces zapalny może być mechanizmem umożliwiającym eliminację niektórych uszkodzonych komórek proguzowych. Jednak, jak widać w IBD, przewlekłe zapalenie sprzyja nowotworom okrężnicy [45]. W przypadku przewlekłego stanu zapalnego zaproponowano, że leczenie przeciwzapalne może zmniejszyć ryzyko rozwoju niektórych rodzajów raka. W związku z tym nowe terapie biologiczne skupiają się na modulowaniu mediatorów stanu zapalnego [85].

W ostatnich badaniach zbadano zdolność robaków do modulowania zaostrzonych odpowiedzi zapalnych [86]. Jednak rola robaków pasożytniczych lub ich produktów w rozwoju raka jelita grubego jest kontrowersyjna. Obecnie nie ma pewności, w jaki sposób immunomodulacja robaków pasożytniczych wpływa na występowanie i progresję CRC. Kilka związków pochodzących od robaków ma potencjał przeciwzapalny, chociaż niektóre infekcje jelitowe mogą pogorszyć rozwój CAC [87]. Co najmniej dwa doniesienia wskazywały, że kolonizacja jelita Heligmosomoides polygyrus [88] lub przewlekła infekcja Trichuris muris [89] może sprzyjać eksperymentalnemu CAC. W przeciwieństwie do tego preinfekcja żywym robakiem pasożytniczym Taenia crassiceps zmniejszyła liczbę guzów okrężnicy, aw konsekwencji opóźniła rozwój raka w podobnym mysim modelu CAC [90].

Co więcej, ostatnie dowody z eksperymentów in vitro z użyciem antygenów pochodzących z H. polygyrus znacznie zmniejszyły proliferację mysich i ludzkich linii komórkowych pochodzących z CRC, co było związane ze zwiększoną ekspresją p53 i p21 [91]. Zgodnie z tym nasza grupa badawcza była pionierem w wykazaniu, że wydalane-wydzielane produkty T. crassiceps (TcES), zamiast całej infekcji, zmniejszały powstawanie nowotworów okrężnicy in vivo jako terapia stosowana we wczesnych stadiach CAC (ryc. 4b) ). Wydaje się, że w tym efekcie pośredniczy tłumienie szlaków sygnałowych STAT3 i NF-κB, które wyzwalają sygnały prozapalne i pronowotworowe [92]. Niektóre z tych korzystnych właściwości robaków zostały już szczegółowo omówione [93]. Obserwacje te dostarczają dowodów na to, że potrzebne są nowe strategie terapeutyczne do zwalczania CRC.

5. Uwagi końcowe

Nasze odkrycia ujawniają, że zaburzenia mikroflory, otyłość, doustne spożywanie dodatków do żywności i deregulacja sygnalizacji STAT1/6 mogą być etiologicznymi składnikami rozwoju CRC. Odkryliśmy również, że cytokina MIF, miR26a, panel miRNA związany z regulacją stanu zapalnego oraz płynne biopsje wykrywające wczesne mutacje mogą być potencjalnymi biomarkerami diagnozy i rokowania CRC.

Wśród innowacyjnych terapii zasugerowaliśmy C. procera, roślinę używaną w tradycyjnej medycynie meksykańskiej, hamowanie STAT6 w połączeniu ze standardowym środkiem chemioterapeutycznym, zastosowanie trimetyloglicyny i wydalanych produktów robaków jako możliwe alternatywne terapie wspomagające, podane ich zdolność do zmniejszania stanu zapalnego. W sumie przyczyniło się to do poszerzenia wiedzy na temat genezy i rozwoju tej krytycznej patologii. Ponadto te intensywne badania przyczyniły się również do szkolenia i formacji młodych naukowców w celu uzyskania różnych stopni, takich jak licencjat, magister i doktor, przyczyniając się w ten sposób do rozwoju kadry naukowej w Meksyku.

6. Przyszłe kierunki

Podstawowa wiedza, którą wygenerowaliśmy jako Mex-CCRC, skłoniła nas do zaproponowania dwóch kolejnych celów w naszym projekcie: po pierwsze przełożenie niektórych wyników badań przedklinicznych na badania pilotażowe u meksykańskich pacjentów z CRC (ryc. 5), a po drugie, szukać możliwości interakcji z innymi organizacjami zainteresowanymi zapobieganiem i leczeniem CRC.

Ponadto częstość występowania CRC w naszym kraju wzrasta, podobnie jak w innych częściach świata, ale z istotnymi różnicami w (a) płci, (b) geografii i (c) dostępie do ubezpieczenia zdrowotnego. Uważamy to za okazję do napędzania lub zwiększania nowych celów badawczych, strategii diagnostycznych i prognostycznych oraz innowacyjnych terapii.

Autorskie Wkłady:

Konceptualizacja, AA-M. i pani.; śledztwo, AA-M., IJ-A. i pani.; zasoby, AA-M., IJ-A. i pani.; pisanie — oryginalne przygotowanie projektu, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT i MR-S.; pisanie — recenzja i redakcja, F.Á.-M., LEA-R., LA-L., F.Á.-M., YIC, NLD-B., VG-C., EBG-C., IJ -A., SL-C., MGM-R., JEO, AP-L., CP-P., JLR, YS-P., LIT, FV-P., OV-C. i pani.; wizualizacja, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT i MR-S.; nadzór, AA-M., YIC i MR-S.; administracja projektami, YIC i MR-S.; pozyskanie finansowania, MR-S. Wszyscy autorzy przeczytali i zaakceptowali opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie:

Ta praca została częściowo sfinansowana przez Narodową Radę Nauki i Technologii Meksyku (CONACYT), numer grantu (A1-S-10463) oraz Program wsparcia projektów badawczych i innowacji technologicznych (PAPIIT) -UNAM, przyznaj numer (IN-217021 i IN-212722). AA-M. jest doktorantem Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) i otrzymał stypendium CONACYT 1082892.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej:

Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie:

Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych:

Udostępnianie danych nie ma zastosowania. W tym badaniu nie utworzono ani nie przeanalizowano żadnych nowych danych.

Podziękowanie:

Dziękujemy osobom bezpośrednio lub pośrednio zaangażowanym w projekt, w tym studentom i doktorantom, technikom oraz wszystkim, którzy umożliwiają rozwój tego konsorcjum.

Konflikt interesów:

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem, WHO Rak w czasie 1990–2020. Dostępne w Internecie: https://gco.iarc.fr/overtime/en (dostęp: 26 sierpnia 2022 r.).

2. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem, WHO Cancer Tomorrow. Dostępne w Internecie: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (dostęp: 10 września 2022 r.).

3. Lichtenstern, CR; Ngu, RK; Shalapour, S.; Karin, M. Immunoterapia, zapalenie i rak jelita grubego. Komórki 2020, 9, 618. [CrossRef] [PubMed]

4. Islami, F.; Goding Sauer, A.; Miller, KD; Siegel, RL; Fedewa, SA; Jacobs, EJ; McCullough, ML; Patel, AV; Ma, J.; Soerjomataram, I. Odsetek i liczba przypadków raka i zgonów, które można przypisać potencjalnie modyfikowalnym czynnikom ryzyka w Stanach Zjednoczonych. CA Rak J. Clin. 2018, 68, 31–54. [CrossRef] [PubMed]

5. Terzić, J.; Grivennikov, S.; Karin, E.; Karin, M. Zapalenie i rak jelita grubego. Gastroenterologia 2010, 138, 2101–2114.e2105. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhen, Y.; Luo, C.; Zhang, H. Wczesne wykrywanie raka jelita grubego związanego z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Gastroenterol. Rep. 2018, 6, 83–92. [Odnośnik]

7. Jess, T.; Rungoe, C.; Peyrin-Biroulet, L. Ryzyko raka jelita grubego u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego: metaanaliza populacyjnych badań kohortowych. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 639–645. [Odnośnik]

8. Becker, WR; Nevins, SA; Chen, DC; Chiu, R.; Horning, rano; Guha, TK; Laquindanum, R.; Młyny, M.; Chaib, H.; Ladabaum, U.; i in. Analizy pojedynczych komórek definiują kontinuum zmian stanu i składu komórek w złośliwej transformacji polipów w raka jelita grubego. Nat. Genet. 2022, 54, 985–995. [Odnośnik]

9. Mangifesta, M.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Gaiani, F.; DeAngelis, N.; DeAngelis, GL; van Sinderen, D.; Ventura, M.; Turroni, F. Mikrobiom błony śluzowej polipów jelitowych ujawnia przypuszczalne biomarkery raka jelita grubego. nauka Rep. 2018, 8, 13974. [Odsyłacz]

10. Van Cutsem, E.; Oliveira, J. Zaawansowany rak jelita grubego: zalecenia kliniczne ESMO dotyczące diagnozy, leczenia i obserwacji. Ann. onkol. 2009, 20, IV61–IV63. [CrossRef] [PubMed]

11. Van der Stok, PE; Spaander, MC; Grünhagen, DJ; Verhoef, C.; Kuipers, EJ Surveillance po leczeniu leczniczym raka jelita grubego. Nat. Wielebny Clin. onkol. 2017, 14, 297–315. [Odnośnik]

12. Ladabaum, U.; Dominitz, JA; Kahi, C.; Schoen, RE Strategie badań przesiewowych w kierunku raka jelita grubego. Gastroenterologia 2020, 158, 418–432. [Odnośnik]

13. Xi, Y.; Xu, P. Globalne obciążenie rakiem jelita grubego w 2020 r. i prognozy do 2040 r. Przeł. onkol. 2021, 14, 101174. [CrossRef] [PubMed]

14. Lizárraga-Verdugo, E.; Ruiz-Garcia, E.; Lopez-Camarillo, C.; Bermúdez, M.; Avendaño-Félix, M.; Ramos-Payán, R.; Romero Quintana, G.; Ayala-Ham, A.; Villegas-Mercado, C.; Pérez-Plasencia, C. Przeżywalność komórek jest regulowana przez oś SOX9/BCL2L1 w linii komórkowej raka jelita grubego HCT{12}}. J. Onkol. 2020, 2020, 5701527. [CrossRef] [PubMed]

15. Xie, Y.-H.; Chen, Y.-X.; Fang, J.-Y. Kompleksowy przegląd ukierunkowanej terapii raka jelita grubego. Transdukcja sygnału. Cel. Ter. 2020, 5, 22. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com