Aktywacja i antagonizm receptorów mineralokortykoidowych w chorobach układu krążenia: mechanizmy komórkowe i molekularne

Aldosteron kontroluje homeostazę słonej wody, działając na receptor mineralokortykoidowy (MR), aktywowany ligandem czynnik transkrypcyjny w komórkach nabłonka nerek. Jednak obecnie jest oczywiste, że MR ulega ekspresji w wielu typach komórek i tkankach, działając jako kluczowy czynnik wywołujący choroby sercowo-naczyniowe. Antagoniści MR okazali się bardzo skuteczni u pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową i stanowią podstawę współczesnej terapii. W ostatniej dekadzie seria badań eksperymentalnych z wykorzystaniem modeli z MRS specyficznym dla typu komórki ujawniła mechanizmy komórkowe i molekularne leżące u podstaw jego szkodliwego wpływu na przebudowę lewej komory. W oparciu o te wyniki oceniano potencjał antagonistów MR w innych chorobach sercowo-naczyniowych, w tym chorobie wieńcowej, nadciśnieniu tętniczym, niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową, nadciśnieniu płucnym, migotaniu przedsionków i chorobie zastawek serca. Niniejszy przegląd podsumowuje aktualną wiedzę na temat aktywacji i antagonizmu MR w chorobach sercowo-naczyniowych.

Kliknij, aby maca ginseng cistanche na nerki

Aldosteron, hormon steroidowy wytwarzany przez komórki strefy kłębuszkowej kory nadnerczy, jest centralnym hormonem efektorowym układu renina-angiotensyna-aldosteron.1,2 Fizjologiczna rola aldosteronu polega na kontrolowaniu homeostazy soli i wody poprzez oddziaływanie na receptor mineralokortykoidów (MR), czynnik transkrypcyjny aktywowany ligandem, w komórkach nabłonka nerek. Aldosteron poprzez MR prowadzi do regulacji w górę i aktywacji wrażliwego na amiloryd kanału Naþ w nabłonku, zwiększając w ten sposób reabsorpcję Naþ i wydzielanie Kþ.2 Pierwszy antagonista MR (MRA), spironolakton, został opracowany jako lek przeciwnadciśnieniowy w celu zapobiegania Naþ zatrzymanie i zmniejszenie objętości krwi.3,4 Jednak ze względu na aktywność w receptorze progesteronu i innych receptorach jądrowych spironolakton może powodować istotne działania niepożądane, takie jak ginekomastia.3 Efekt ten może być łagodzony przez związek drugiej generacji eplerenon i ostatnio nowa klasa wysoce selektywnych, silnych niesteroidowych MRA. takich jak fifinerenon i esakserenon.3,4

Johann Bauersachs1 i Achim Lother2,3

1 Klinika Kardiologii i Angiologii, Hannover Medical School, Hannover, Niemcy;

2 Klinika Kardiologii i Angiologii I, Uniwersyteckie Centrum Serca, Centrum Medyczne – Wydział Lekarski, Uniwersytet we Freiburgu, Freiburg, Niemcy; oraz

3 Instytut Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej i Toksykologii, Wydział Lekarski, Uniwersytet we Freiburgu, Freiburg, Niemcy

Ochronny wpływ MRA na układ krążenia po raz pierwszy przypisywano ich wpływowi na diurezę, objętość krwi i homeostazę elektrolitów.5 Jednak MR jest wyrażany w wielu typach komórek i tkankach poza nerkami i obecnie jest oczywiste, że MR w tkankach pozanerkowych jest kluczową przyczyną choroby (ryc. 1.).6,7 Ponad 20 lat temu duże badania kliniczne dostarczyły dowodów na to, że leczenie MRA poprawia śmiertelność i zachorowalność u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF), prowadząc do wytycznych klasy IA zalecenie.8–10 Od tego czasu w serii badań eksperymentalnych ujawniono mechanizmy komórkowe i molekularne leżące u podstaw korzystnego wpływu na przebudowę lewej komory (LV). Na podstawie tych wyników oceniono potencjał MRA w innych chorobach sercowo-naczyniowych, w tym chorobie wieńcowej, nadciśnieniu tętniczym, niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF), nadciśnieniu płucnym (PH) i chorobie zastawkowej serca. Niniejszy przegląd podsumowuje aktualną wiedzę na temat aktywacji i antagonizmu MR w chorobach sercowo-naczyniowych.

HFrEF i remodeling MRA po zawale mięśnia sercowego stały się lekami w leczeniu przewlekłej HFrEF, czego dowodzą liczne badania.8 Badanie Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) wykazało zmniejszenie śmiertelności o 24% u pacjentów z HFrEF i łagodnymi objawami leczonych eplerenonem w porównaniu z placebo.11 W badaniu RALES (randomized Aldactone Evaluation Study) spironolakton wykazywał podobny efekt u pacjentów z ciężkimi objawami niewydolności serca, u których śmiertelność była zmniejszona o 30% w porównaniu z placebo.12 wykazali, że podobnie jak spironolakton i eplerenon, niesteroidowy finerenon MRA zmniejszał poziom peptydu natriuretycznego typu B (BNP) lub N-końcowego BNP (NT-proBNP) w badaniach II fazy.13,14 Wczesne rozpoczęcie leczenia MRA u pacjentów Stwierdzono, że pacjenci z ostrą niewydolnością serca są bezpieczni i dobrze tolerowani.15,16 Eplerenon poprawiał wyniki leczenia pacjentów z upośledzoną funkcją LV po zawale mięśnia sercowego (MI).1 7 Kolejne badania sprawdzały hipotezę, że rozpoczęcie blokady MR wcześnie po MI może zapobiec przebudowie serca i wystąpieniu niewydolności serca. Rozpoczęte w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów leczenie MRA poprawiło stężenie BNP/NT-proBNP u pacjentów bez wcześniejszej niewydolności serca.18 Jednak w późniejszym badaniu potencjalną korzyść z wczesnego leczenia MRA na wyniki kliniczne zaobserwowano tylko w podgrupie pacjenci wysokiego ryzyka z MI z uniesieniem odcinka ST.19 Indywidualna metaanaliza na poziomie pacjenta 3 dużych randomizowanych badań kontrolowanych u pacjentów z HFrEF wykazała również 23-procentowe zmniejszenie nagłej śmierci sercowej dzięki leczeniu MRA.20 U pacjentów z nowo rozpoznaną HFrEF leczenie wyższymi dawkami MRA wiązało się z lepszą poprawą frakcji wyrzutowej LV powyżej 3 miesięcy.21

Badania eksperymentalne z użyciem MRA w zwierzęcych modelach niewydolności serca i przebudowy po MI wykazały korzystny wpływ na przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie lub oba te czynniki (ryc. 1).22-25 Następnie użycie modeli mysich z komórkową delecją MR dostarczyło dowodów, że w tych efektach pośredniczyła aktywacja MR w komórkach sercowo-naczyniowych. Usunięcie MR z miocytów sercowych skutkowało mniejszym rozmiarem blizny, mniejszym zwłóknieniem odległej tkanki i poprawą funkcji LV.26 Zmniejszone zwłóknienie po uszkodzeniu niedokrwiennym wiązało się z osłabionym stresem oksydacyjnym i apoptozą miocytów, ale w mięśniu sercowym wykryto większą liczbę neutrofili i monocytów. tkanki myszy z niedoborem MR w porównaniu z myszami typu dzikiego.26 Warto zauważyć, że usunięcie MR z komórek szpikowych również poprawiło przebudowę LV i wywołało przesunięcie w kierunku bardziej naprawczego podtypu makrofagów M2.27 Usunięcie MR z komórek mięśni gładkich (SMC) osłabiło LV zwłóknienie, ale miał niewielki wpływ na czynność LV.25 Oznacza to, że MRA mają wpływ na różne typy komórek, które synergistycznie przyczyniają się do kontroli uszkodzeń i gojenia po MI.

Centralność stanu zapalnego w pośredniczeniu szkodliwego wpływu aktywacji MR została potwierdzona w modelach przewlekłej niewydolności serca (ryc. 2).25-54 Usunięcie MR z komórek szpikowych zapobiegało przebudowie serca w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniowe lub Ester metylowy L-argininy (L-NAME)/infuzja angiotensyny II.28,29 Podobne efekty zaobserwowano u myszy pozbawionych MRS w limfocytach T.30 Bardzo niedawno wykazano, że delecja MR SMC poprawia wywołany przeciążeniem ciśnieniowym przerost LV, stan zapalny, zwłóknienie i dysfunkcja.31 Usunięcie MR z komórek śródbłonka lub miocytów serca poprawiło czynność LV, ale w przeciwieństwie do uszkodzenia niedokrwiennego nie uregulowało zwłóknienia po przeciążeniu ciśnieniowym.32,33 Nie wykryto różnic po usunięciu MR z fibroblastów.32 Te wyniki sugerują, że wpływ MR na przebudowę serca zależy nie tylko od typu komórki, ale także od rodzaju uszkodzenia.

Podjęto znaczne wysiłki, aby rozszyfrować molekularne mechanizmy regulacyjne stojące za przebudową LV wywołaną aldosteronem/MR. Dobrze scharakteryzowane zapalne i zwłóknieniowe cząsteczki efektorowe MR w układzie sercowo-naczyniowym obejmują galektynę 3 (LGALS3) i lipokalinę 2 (NGAL). remodeling.55,56 Poziomy NGAL w osoczu były dodatnio skorelowane z poziomami krążącego aldosteronu i biomarkerami zwłóknienia u ludzi.57 Delecja NGAL z komórek odpornościowych zapobiegała zwłóknieniu LV w odpowiedzi na infuzję aldosteronu.58 Podobnie usunięcie MR z komórek szpiku poprawiło przebudowę serca po zawał mięśnia sercowego, który był związany ze zmniejszoną ekspresją NGAL w makrofagach sercowych.27 Niedawne wysokoprzepustowe badanie przesiewowe mikroRNA zidentyfikowało miR-181a jako kluczowy regulator sygnalizacji MR.59 miR-181a nadekspresja obniżyła poziom NGAL ekspresja in vitro i in vivo oraz poprawa czynności serca w modelu MI gryzoni.59

HFpEF Częstość występowania HFpEF wzrasta i stanowi już ponad 50 procent przypadków niewydolności serca.60 Pomimo nakładających się objawów, HFpEF jest uważany za odrębną jednostkę od HFrEF.60 W porównaniu z pacjentami z HFrEF, pacjenci z HFpEF są starsi, bardziej często kobiety i otyli oraz mają więcej chorób współistniejących, takich jak cukrzyca i choroby nerek, które są związane z przewlekłym stanem zapalnym.60,61 Aktywacja MR zwiększa stres oksydacyjny i upośledza sygnalizację tlenku azotu (NO), prowadząc do dysfunkcji śródbłonka, stanu zapalnego i okołonaczyniowego. zwłóknienie.34 Chociaż idealny model przedkliniczny do badania HFpEF nadal nie został zdefiniowany, jasnym odkryciem jest to, że aktywacja MR jest związana z wieloma cechami patofizjologicznymi charakteryzującymi HFpEF.62,63 MRA poprawiły dysfunkcję rozkurczową wywołaną otyłością, wycięciem jajników, nefrektomią, lub octan dezoksykortykosteronu (DOCA)/nadciśnienie solne u myszy.64–67 ed inwazja leukocytów i zwłóknienie po leczeniu DOCA.68 Zgodnie z paradygmatem ogólnoustrojowego zapalenia w HFpEF, delecja MR z komórek śródbłonka lub komórek szpiku wykazała najbardziej uderzający wpływ na przebudowę serca (ryc. 2).35–38,54,69

Wczesne badania kliniczne sugerowały korzystny wpływ MRA u pacjentów z HFpEF.70–72 Dlatego nieoczekiwane było, że spironolakton nie poprawił złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, przerwania krążenia lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w fazie dużej III Leczenie niewydolności serca z zachowaną czynnością serca za pomocą badania TOPCAT (Aldosterone Antagonist). 73 Jednak poważne obawy dotyczące prowadzenia badania podważają zasadność badania. (FIG ARO-DKD), niesteroidowy finerenon MRA zmniejszał częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek,76 w grupie pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju HFpEF.60 Warto zauważyć, że korzystny wpływ finerenonu wynikał głównie z niższy odsetek hospitalizacji z powodu niewydolności serca, chociaż pacjenci z wcześniej istniejącą HFrEF byli wykluczeni z badania.76 2 dodatkowe badania kliniczne III fazy porównujące spironolakton (spironolakton w leczeniu niewydolności serca [SPIRIT-HF]); NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) i finerenon (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety przewyższające placebo u pacjentów z niewydolnością serca [FINEARTS-HF]; NCT04435626) z placebo u pacjentów z niewydolnością serca i średni zakres lub zachowaną frakcję wyrzutową są obecnie bieżący.

W badaniu Heart OMics in aging (HOMAGE) spironolakton zmniejszył syntezę i zwiększył degradację kolagenu typu I oraz obniżył ciśnienie krwi, objętość lewego przedsionka i poziomy BNP u osób zagrożonych HFpEF.77 Czy wczesne leczenie MRA może opóźnić występowanie niewydolności serca w takich populacjach pozostaje do ustalenia.

Miażdżyca i choroba wieńcowa

Miażdżyca tętnic i choroba wieńcowa są uważane za przewlekłe choroby zapalne,78 a opisany powyżej silny wpływ MR na zapalenie naczyń sugeruje rolę MR w ich patofizjologii. W mysim modelu z nokautem apolipoproteiny E infuzja aldosteronu nasiliła rozwój miażdżycy.79 I odwrotnie, MRA osłabiły stan zapalny i tworzenie reaktywnych form tlenu, ale poprawiły biodostępność NO i funkcję naczyń w modelach otyłości.80-83 Wpływ aldosteronu na rekrutację monocytów i zapalenie blaszek miażdżycowych był osłabiony. u myszy pozbawionych łożyskowego czynnika wzrostu79 lub cząsteczki adhezji międzykomórkowej 1,84, co wskazuje na interakcję komórek śródbłonka i monocytów w tym procesie. In vitro MR promowała ekspresję cząsteczek zapalnych w komórkach śródbłonka i SMC.39,54,85-87 In vivo delecja MR z komórek śródbłonka lub komórek szpiku, ale nie z SMC, złagodziła stan zapalny naczyń w mysich modelach miażdżycy.39 –41 Ponadto stymulacja monocytów aldosteronem wzmagała produkcję cytokin zapalnych, w zależności od pobudzenia szlaku syntezy kwasów tłuszczowych.88 Coraz więcej piśmiennictwa na temat funkcji komórek szpikowych MRS w odporności wrodzonej i miażdżycy zostało podsumowane przez van der Heijden i in. (2018).89 Oprócz wpływu na miażdżycę, leczenie MRA i usunięcie MR z SMC lub komórek szpikowych przyniosło korzystny wpływ na przebudowę naczyń po urazie mechanicznym,42,43,90, co wskazuje na potencjalną korzyść z MRA w restenoza po angioplastyce. Pomimo tych przekonujących dowodów eksperymentalnych, dane z badań klinicznych dotyczących MRA w miażdżycy są wciąż skąpe.91 Niedawne badanie Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) po raz pierwszy wykazało, że leczenie nowym MRA finerenon może zmniejszyć częstość występowania MI u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek,92 wskazując na potencjalną rolę MRA w pierwotnej prewencji incydentów sercowo-naczyniowych.

Nadciśnienie tętnicze

Wpływ aldosteronu i MR na nadciśnienie tętnicze jest znany od dziesięcioleci. Na przykład, infuzja aldosteronu znacznie zwiększa ciśnienie krwi u szczurów po jednorazowym nefrektomii, otrzymujących dietę wysokosolną.93,94 Oprócz wpływu na retencję Naþ i płynów, aldosteron kontroluje ciśnienie krwi poprzez MR w komórkach poza nerkami.95 Śródbłonkowa MR aktywacja indukowała wytwarzanie reaktywnych form tlenu i upośledzenie zależnego od śródbłonka rozluźnienia naczyń.44,80 Warto zauważyć, że efekty te były bardziej wyraźne u samic myszy w porównaniu z samcami myszy.96 Nadekspresja MR prowadziła do umiarkowanego wzrostu ciśnienia krwi.97 Jednak Delecja MR z komórek śródbłonka nie zmieniła ciśnienia krwi w punkcie wyjściowym ani w odpowiedzi na bodziec,36,44,45,69, co wskazuje, że MR w komórkach śródbłonka przy fizjologicznych poziomach ekspresji jest zbędna dla kontroli ciśnienia krwi. W przeciwieństwie do tego, liczne badania wskazują, że MRS w SMC jest kluczowym wyznacznikiem sztywności naczyń i nadciśnienia, szczególnie u starszych myszy (ryc. 2).46-48,98 Sugerowano, że MR poprzez represję miR-155 wzmacnia ekspresja i aktywność kanałów Ca2þ typu L w SMC, prowadząca do wzrostu napięcia naczyniowego.46,47 Nadciśnienie indukowane przez angiotensynę II i późniejsze uszkodzenie narządów były znacznie tłumione przez delecję MR z limfocytów T.49 Odnośnie roli MR w komórek szpiku, częściowo sprzeczne wyniki dotyczące odpowiedzi ciśnienia krwi na nadciśnienie DOC/nadciśnienie solą37 lub angiotensynę II/L-NAME.29,38 Spironolakton okazał się skuteczny u pacjentów z opornym nadciśnieniem w wielu badaniach klinicznych i jest obecnie zalecany u pacjentów z utrzymujące się nadciśnienie pomimo potrójnej terapii. nsion.101,102 W niedawnym badaniu fazy 2b niesteroidowy MRA KBP-5074 był w stanie znacząco obniżyć ciśnienie krwi u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym pomimo leczenia obejmującego inhibitor układu renina-angiotensyna.103 u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i dobrze kontrolowanym nadciśnieniem, fifinerenon miał tylko niewielki dodatkowy wpływ na ciśnienie krwi.76,104

PH i prawego serca niewydolność

Zwiększone stężenie aldosteronu w osoczu zaobserwowano u pacjentów z PH i myszy po ekspozycji na przewlekłą hipoksję,50,105,106, co wskazuje na rolę MR w przebudowie naczyń płucnych. W rzeczywistości stymulacja aldosteronem indukuje fenotypy PH in vivo oraz w hodowanych SMC lub komórkach śródbłonka in vitro.50,107-109 MRA poprawiają przebudowę naczyń i czynność prawej komory indukowane przez przewlekłe niedotlenienie lub monokrotalinę u myszy i szczurów.50,107,110 Jednak leczenie MRA nie przyniosło żadnego efektu. w modelu prążkowania tętnicy płucnej, co sugeruje, że korzyści ze stosowania MRA na czynność prawej komory można pośrednio wyjaśnić zmniejszonym obciążeniem następczym.110 Badania eksperymentalne na myszach z delecją MR specyficzną dla typu komórki wykazały, że szkodliwy wpływ aldosteronu na układ naczyniowy płuc jest pośredniczony przez MR w komórkach śródbłonka, a nie w SMC, fibroblastach lub makrofagach (ryc. 2).50 Analizy ekspresji genów i badania in vitro wskazują na interakcję między komórkami śródbłonka i innymi typami komórek w procesie, z udziałem endoteliny {{13 }} szlak sygnałowy i przesłuch parakrynny za pośrednictwem egzosomów.50,108,109,111 Analiza post hoc z Ambrisentanu w leczeniu nadciśnienia płucnego (ARIES) 1 i 2 badania sugerowały korzystny wpływ spironolaktonu po dodaniu do ambrisentanu, antagonisty receptora endoteliny -1 u pacjentów z PH.112 Prospektywne randomizowane badanie kliniczne fazy 2 dotyczące stosowania MRA w PH jest obecnie w toku (NCT01712620).

Potencjalne przyszłe kierunki Wiedza na temat wpływu MR na choroby układu krążenia stale się poszerza, wskazując na nowe potencjalne wskazania do MRA. Dostępność nowych, niesteroidowych MRA może jeszcze bardziej poszerzyć spektrum wskazań i umożliwić kliniczne zastosowanie MRA w populacjach pacjentów wysokiego ryzyka.4 Dane przedkliniczne i wczesne dane kliniczne sugerują, że MRA mogą być skuteczne w zapobieganiu kardiotoksyczności wywołanej chemioterapią, która jest istotnym działaniem niepożądanym leków przeciwnowotworowych prowadzących do niewydolności LV u kobiet.51,113,114 Ponadto coraz więcej dowodów wskazuje, że aktywacja MR powoduje niekorzystną przebudowę nie tylko komór, ale także przedsionków. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem są bardziej narażeni na wystąpienie migotania przedsionków w porównaniu z pacjentami z samoistnym nadciśnieniem.115 Co ciekawe, zwłóknienie przedsionków wywołane transformującym czynnikiem wzrostu b zostało osłabione przez delecję MR w osteoblastach (ryc. 2)52. zwłóknienie przedsionków, a tym samym obciążenie arytmią przedsionków,116-118, co sugeruje potencjalną korzyść z MRA u pacjentów z migotaniem przedsionków. Zgodnie z tą możliwością metaanaliza badań klinicznych wykazała znaczne zmniejszenie częstości występowania migotania przedsionków u pacjentów leczonych MRA w porównaniu z grupami kontrolnymi.119

Niedomykalność zastawki mitralnej jest częstym zaburzeniem zastawki serca, często związanym z pogorszeniem struktury i zaburzoną macierzą pozakomórkową płatków zastawki mitralnej.120 Ostatnie dowody sugerują, że aldosteron, aktywując MR, stymuluje wytwarzanie proteoglikanów przez komórki śródmiąższowe i przejście z śródbłonka do mezenchymów w zastawki mitralne.53 U myszy leczenie MRA lub usunięcie MR w komórkach śródbłonka osłabiło przebudowę zastawki mitralnej.53 Efektowi temu towarzyszyła zmniejszona ekspresja markerów zwłóknienia w tkance LV u myszy leczonych spironolaktonem.121 Chociaż obecnie ogranicza się to do napraw interwencyjnych lub chirurgicznych, MRA mogą zatem stanowić nową opcję leczenia niedomykalności zastawki mitralnej.6,120

Wnioski

Dowody są gromadzone z wielu badań eksperymentalnych, które wykazują, że Mrs w miocytach sercowych, komórkach śródbłonka, SMC, komórkach szpikowych, komórkach T i osteoblastach ma bezpośredni wpływ na niewydolność serca i inne choroby sercowo-naczyniowe. W zależności od rodzaju choroby lub bodźca, różne typy komórek mają MRS o różnych funkcjach, które przyczyniają się do efektu netto stanu zapalnego i zwłóknienia po aktywacji. Dostępne spostrzeżenia omówione w tym przeglądzie będą stanowić podstawę do dalszego rozwoju i oceny klasycznych i nowych MRA w dodatkowych wskazaniach sercowo-naczyniowych.

BIBLIOGRAFIA

1Lother A, Moser M, Bode C, et al. Mineralokortykoidy w sercu i układzie naczyniowym: nowe spojrzenie na stare hormony. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 lat receptora mineralokortykoidowego: mechanizmy transportu receptora mineralokortykoidowego i NaCl w nerce dystalnej. J Endocrinol. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 lat receptora mineralokortykoidowego: antagoniści receptora mineralokortykoidowego: 60 lat badań i rozwoju. J Endocrinol. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Sterydowi i niesteroidowi antagoniści receptora mineralokortykoidowego w medycynie sercowo-nerkowej. Eur Serce J. 2021;42:152–161.

5. Struthers AD. Dlaczego spironolakton poprawia śmiertelność ponad inhibitor ACE w przewlekłej niewydolności serca? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479–482.

6. Lother A. Receptory mineralokortykoidów: główne regulatory przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej. Circ Res. 2020; 127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Aktywacja receptora mineralokortykoidowego i leczenie antagonistą receptora mineralokortykoidowego w chorobach serca i nerek. Nadciśnienie. 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Wytyczne ESC 2016 dotyczące diagnozowania i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca: Grupa Zadaniowa Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) ds. diagnozowania i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca. Opracowany ze specjalnym wkładem Heart Failure Association (HFA) ESC. Eur Serce J. 2016;37:2129-2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Leczenie niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. Dtsch Arztebl Int. 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. Farmakologia niewydolności serca: od nauk podstawowych do nowatorskich terapii. Pharmacol. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H i in. Eplerenon u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca i łagodnymi objawami. N Engl J Med. 2011; 364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ i in. Wpływ spironolaktonu na zachorowalność i śmiertelność u pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Badacze z randomizowanego badania oceniającego aldactone. N Engl J Med. 1999;341:709–717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Bezpieczeństwo i tolerancja nowego niesteroidowego antagonisty receptora mineralokortykoidowego BAY 94-8862 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i łagodną lub umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Eur Serce J. 2013;34:2453-2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M i in. Randomizowane kontrolowane badanie fifinerenonu w porównaniu z eplerenonem u pacjentów z pogarszającą się przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą i/lub przewlekłą chorobą nerek. Eur Serce J. 2016;37:2105-2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM i in. Skuteczność i bezpieczeństwo spironolaktonu w ostrej niewydolności serca: randomizowane badanie kliniczne ATHENA-HF. JAMA Kardiol. 2017; 2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T i in. Skuteczność i bezpieczeństwo wczesnego rozpoczęcia leczenia eplerenonem u pacjentów z ostrą niewydolnością serca (badanie EARLIER): wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F i in. Eplerenon, selektywny bloker aldosteronu, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory serca po zawale mięśnia sercowego. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. Wczesne leczenie eplerenonem u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST bez niewydolności serca: Randomized Double-Blind Reminder Study. Eur Serce J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V i in. Wczesna blokada aldosteronu w ostrym zawale mięśnia sercowego: randomizowane badanie kliniczne ALBATROSS. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917-1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ i in. Wpływ antagonistów receptora mineralokortykoidowego na ryzyko nagłej śmierci sercowej u pacjentów z niewydolnością serca i dysfunkcją skurczową lewej komory: indywidualna metaanaliza trzech randomizowanych badań kontrolowanych na poziomie pacjenta. Clin Res Cardiol. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S i in. Unikanie wszczepiania wszczepialnego kardiowertera/defibrylatora przed terminem dzięki zintensyfikowanej optymalizacji terapii niewydolności serca wspieranej przez nadający się do noszenia kardiowerter/defibrylator – badanie PROLONG. J Am Serce dr hab. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK i in. Zahamowanie receptora mineralokortykoidowego poprawia przejście do niewydolności mięśnia sercowego oraz zmniejsza stres oksydacyjny i stan zapalny u myszy z przewlekłym przeciążeniem ciśnieniowym. Krążenie. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, et al. Addytywne łagodzenie przebudowy lewej komory i zmian molekularnych poprzez skojarzoną blokadę receptorów aldosteronu i angiotensyny po zawale mięśnia sercowego. Res. Cardiovasc. 2005;67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S i in. Natychmiastowa blokada receptorów mineralokortykoidowych poprawia gojenie zawału mięśnia sercowego poprzez modulację odpowiedzi zapalnej. Nadciśnienie. 2008;51:905-914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J, et al. Receptor mineralokortykosteroidowy mięśni gładkich naczyń krwionośnych przyczynia się do dysfunkcji naczyń wieńcowych i lewej komory serca po zawale mięśnia sercowego. Nadciśnienie. 2016;67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P, et al. Usunięcie receptora mineralokortykoidowego w kardiomiocytach łagodzi niekorzystną przebudowę po zawale mięśnia sercowego. Krążenie. 2011;123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. Receptor makrofagów mineralokortykoidowych jest plejotropowym modulatorem gojenia zawału mięśnia sercowego. Nadciśnienie. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA i in. Niedobór szpikowego receptora mineralokortykoidowego hamuje przerost serca wywołany zwężeniem aorty u myszy. PLoS Jeden. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. Receptor mineralokortykoidów szpiku kontroluje polaryzację makrofagów oraz przerost i przebudowę układu sercowo-naczyniowego u myszy. J Clin Invest. 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR i in. Niedobór receptora mineralokortykoidowego w limfocytach T osłabia przerost i dysfunkcję serca wywołaną przeciążeniem ciśnieniowym poprzez modulowanie aktywacji limfocytów T. Nadciśnienie. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME i in. Receptor mineralokortykoidów w mięśniach gładkich przyczynia się do niewydolności serca wywołanej przeciążeniem ciśnieniowym. Awaria serca. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R i in. Ablacja receptorów mineralokortykoidowych w miocytach, ale nie w fibroblastach, zachowuje funkcję serca. Nadciśnienie. 2011;57:746-754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M, et al. Śródbłonkowy receptor mineralokortykoidowy przyczynia się do dysfunkcji skurczowej wywołanej przeciążeniem ciśnieniowym bez modulowania przerostu serca lub stanu zapalnego. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Receptory mineralokortykoidów naczyniowych: łączenie czynników ryzyka, nadciśnienia i chorób serca. Nadciśnienie. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et al. Delecja śródbłonkowego receptora mineralokortykoidowego zapobiega wywołanej dietą dysfunkcji rozkurczowej serca u kobiet. Nadciśnienie. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S i in. Receptory mineralokortykoidów komórek śródbłonka regulują przebudowę serca i reaktywność naczyń za pośrednictwem deoksykortykosteronu/soli, ale nie regulują ciśnienia krwi. Nadciśnienie. 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et al. Usunięcie receptorów mineralokortykoidowych z makrofagów chroni przed zwłóknieniem serca wywołanym przez dezoksykortykosteron/sól i podwyższonym ciśnieniem krwi. Nadciśnienie. 2009;54:537-543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ i in. Sygnalizacja receptorów mineralokortykoidowych makrofagów odgrywa kluczową rolę w niezależnym od aldosteronu zwłóknieniu serca. Endokrynologia. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. Receptory mineralokortykoidów śródbłonka przyczyniają się do zapalenia naczyń w miażdżycy w sposób zależny od płci. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588-1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN i in. Niedobór receptora mineralokortykoidowego w makrofagach hamuje miażdżycę, wpływając na tworzenie komórek piankowatych i eferocytozę. J Biol Chem. 2017;292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. Brak znaczącej roli receptorów mineralokortykoidów komórek mięśni gładkich w miażdżycy w mysim modelu z nokautem apolipoproteiny E. Przód Cardiovasc Med. 2018; 5:81.

więcej informacji:Ali.ma@wecistanche.com