Modulacja homeostazy reaktywnych form tlenu jako efekt plejotropowy powszechnie stosowanych leków Ⅱ

4 MODULACJA REAKTYWNYCH GATUNKÓW TLENU ZA ​​POMOCĄ ZATWIERDZONYCH LEKÓW

4.1 Leki kardioprotekcyjne

4.1.1 Beta-bloker

Beta-blokery obejmują związki, które hamują aktywację receptorów β-adrenergicznych przez endogenne katecholaminy. Pierwszy beta-bloker, propranolol, został zatwierdzony w latach 60. XX wieku do leczenia dusznicy bolesnej i zrewolucjonizował leczenie CVD.

Nieselektywne blokery receptorów adrenergicznych 1 i 2, takie jak propranolol i karwedilol, oraz specyficzne blokery receptorów adrenergicznych 1, takie jak atenolol, metoprolol i bisoprolol, są obecnie szeroko stosowane w celu poprawy czynności serca i zmniejszenia śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca (Srinivasan, 2019). Ponadto beta-blokery są szeroko stosowanymi lekami w leczeniu nadciśnienia. Stymulacja receptorów 1 indukuje pozytywne efekty chronotropowe i inotropowe w mięśniu sercowym i moduluje skurcz naczyń tętniczych poprzez uwalnianie reniny w nerkach. 2-Receptory adrenergiczne znajdują się w różnych narządach, w tym w wątrobie i mięśniach gładkich naczyń, a aktywacja receptorów 2 powoduje rozluźnienie mięśni gładkich (Farzam i styczeń 2021). Beta-blokery wpływają pośrednio na homeostazę RFT poprzez różne mechanizmy. Po pierwsze, hamowanie receptorów adrenergicznych 1 zapobiega stresowi oksydacyjnemu spowodowanemu reakcjami wywołanymi przez katecholaminy. Warto zauważyć, że ROS mogą być niezbędne do przenoszenia działania katecholamin poprzez dostosowanie homeostazy mitochondrialnego żelaza, krytycznego dla enzymów ograniczających szybkość cyklu TCA i dla mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów (Tapryal i in., 2015). Jednak podwyższone poziomy katecholamin adrenaliny i noradrenaliny są związanenasilony stres oksydacyjnyi znajdowano je w różnychdysfunkcje i choroby układu krążenia, w tymczęstoskurcz, arytmie,niewydolność serca, Iniedokrwienny uraz reperfuzyjny(Nakamura i in., 2011). Na przykład inkubacja świeżo wyizolowanych kardiomiocytów szczura z adrenaliną zwiększyła aktywność kompleksów mitochondrialnych i spowodowała zwiększoną ekspresję SOD2 po 3 godzinach inkubacji, potencjalnie z powodu zwiększonego wycieku elektronów z ETC i zwiększenia produkcji RFT (Costa i in., 2009). Po drugie, beta-bloker może pośrednio zmniejszać wytwarzanie ROS poprzez obniżanie naprężeń mechanicznych w naczyniach. Cykliczne rozciąganie zwiększało ROS i zależną od ROS aktywację kaskady sygnalizacyjnej, w tym kinazy regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK1/2) i JNK w miocytach komorowych noworodków szczura (Pimentel i in., 2001). Po trzecie, stwierdzono, że nieselektywny bloker adrenoreceptorów 1 i 2, karwedilol, bezpośrednio wychwytuje ROS i może również hamować 1 stymulowaną przerostową sygnalizację, w której pośredniczy ROS (Nakamura i in., 2011). Ze względu na działanie plejotropowe, w tym działanie przeciwutleniające lub zwiększenie wrażliwości na insulinę (Nguyen i in., 2019), spekulowano, że karwedilol jest skuteczniejszy niż inne beta-adrenolityki, takie jak metoprolol lub bisoprolol, w zmniejszaniu śmiertelności u ludzi (Rain i Rada, 2015). Jednak badanie kliniczne u pacjentów z przewlekłą skurczową niewydolnością serca wykazało, że karwedylol jest mniej skuteczny niż bisoprolol w zmniejszaniu stężenia troponiny T, łagodzeniu stanu zapalnego i zwiększaniu natężonej objętości wydechowej. Niemniej jednak wpływ karwedilolu na markery stresu oksydacyjnego był bardziej wyraźny (Toyoda i in., 2020). Na przykład karwedylol stosowano u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową i nasilonymi uszkodzeniami oksydacyjnymi DNA, znacznie zmniejszając uszkodzenia oksydacyjne DNA, peroksydację lipidów i łagodząc niewydolność serca (Nakamura i in., 2002; Kono i in., 2006). Oprócz karwedylolu wykazano, że również 1-selektywny beta-bloker nebiwolol jest bezpośrednim przeciwutleniaczem, wychwytując wolne rodniki lub działając jako przerywacz łańcucha poprzez oddawanie protonów lub stabilizację elektronów (Gao i Vanhoutte, 2012). Poza tym stwierdzono, że nebiwolol hamuje tworzenie ROS poprzez zmniejszanie aktywności i ekspresji naczyniowego NOX u zwierząt i komórek leczonych angiotensyną II (Oelze i in., 2006). Warto zauważyć, że stosunek glutationu zredukowanego do glutationu utlenionego był istotnie zwiększony u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym po leczeniu karwedylolem, podczas gdy pacjenci leczeni nebiwololem nie wykazywali istotnych różnic w tym parametrze, ale wykazywali zwiększone stężenie dwutlenku azotu w osoczu (Zepeda i in., 2012 ). Doniesienia te sugerują, że właściwe stosowanie różnych beta-adrenolityków może zależeć od indywidualnej patofizjologii

KLIKNIJ TUTAJ, ABY ZNAĆ CISTANCHE W LECZENIU PROBLEMÓW Z ANGINGIEM

4.1.2 Inhibitory ACE/AT1

Antagoniści Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) zapobiegają przemianie angiotensyny I w angiotensynę II, która wiąże się z receptorem angiotensyny II (AT1) w naczyniach krwionośnych, pośrednicząc w jej działaniu zwężającym naczynia krwionośne (Burnier, 200 1), podczas gdy antagoniści receptora AT1 bezpośrednio hamują wiązanie angiotensyny II z receptorami AT1 (Gradman, 2002). W związku z tym inhibitory ACE są stosowane do kontroli ciśnienia krwi w celu zmniejszenia śmiertelności u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca oraz u pacjentów z wysokim profilem ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym z cukrzycą. Ponadto inhibitory ACE są niezbędne w opóźnianiu progresji przewlekłych chorób nerek, ponieważ zmniejszają białkomocz. Pierwszy doustny inhibitor ACE, kaptopril, został zatwierdzony przez FDA w 1981 r. Podobne efekty jak w przypadku inhibitorów ACE można osiągnąć stosując antagonistów receptora AT1, po raz pierwszy zatwierdzonych przez FDA jako losartan w 1995 r. (Ripley i Hirsch, 2010). Przypuszcza się, że inhibitory ACE i antagoniści AT1 zmniejszają wytwarzanie RFT, w których pośredniczy angiotensyna II, a częściowo także bezpośrednio wychwytują wytwarzanie RFT. Stwierdzono, że angiotensyna II moduluje efekt presyjny poprzez sygnalizację ROS w neuronie glutaminergicznym u szczurów z nadciśnieniem wywołanym stresem. W ten sposób ROS pochodzące z oksydazy NAPDH aktywują SAPK i JNK, promując ekspresję receptorów AT1 w neuronach glutaminergicznych. W konsekwencji glutaminian zostaje uwolniony do rdzenia kręgowego i prowadzi do odpowiedzi ciśnieniowej (Jiang i in., 2018). Poza tym stwierdzono, że kandesartan, antagonista receptora AT1, hamuje indukowaną przez czynnik martwicy nowotworu (TNF) produkcję cytokin zapalnych w embrionalnych komórkach nabłonka nerki poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego. Warto zauważyć, że wyłączenie receptora AT1 nie zmieniło wpływu kandesartanu na aktywność ROS u ludzi (Yu i in., 2019). Stwierdzono, że angiotensyna II zwiększa tworzenie ROS poprzez aktywację receptora AT1 u starych owiec, czemu przeciwdziałano przez zastosowanie inhibitorów ACEII (Gwathmey i in., 2010). Co więcej, przerwanie receptora AT1 u myszy powodowało zmniejszenie uszkodzeń oksydacyjnych i znacząco promowało długowieczność (Benigni i in., 2009). Zastosowanie inhibitora ACE lizynoprylu osłabiło tworzenie ROS i przeciwdziałało przebudowie układu sercowo-naczyniowego u szczurów z cukrzycą w takim samym stopniu jak przeciwutleniacz N-acetylo-L-cysteina (NAC) (Fiordaliso i in., 2006). Warto zauważyć, że połączone zastosowanie inhibitora ACE, temokaprilu, z antagonistą AT1, olmesartanem, wywołało wyraźniejsze zahamowanie przerostu i zwłóknienia komór w modelu szczurzym z rozkurczową niewydolnością serca w porównaniu z monoterapią temokaprilem. Ta korzyść była związana z addytywnym wpływem na blokowanie wytwarzania ROS i sygnalizację stanu zapalnego (Yoshida i in., 2004). Poza tym dyskutowano, czy związki przenoszące tiol, takie jak alacepril, mogą działać jako bezpośrednie środki wychwytujące ROS. Na przykład 0,6-0,7 mM alaceprilu zmniejszyło wytwarzanie ROS w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych o 50% u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, podczas gdy 3-4 mM lizynoprylu bez tiolu było konieczne do osiągnięcia tego samego efektu (Teramoto i in., 2000 ), co sugeruje, że ponadto kaptopril zawierający tiol był bardziej skuteczny przeciwko indukowanej miedzią modyfikacji oksydacyjnej lipidów i białek niż nietiolowe inhibitory ACE, enalapryl i lizynopryl (Fernandes i in., 1996). Jednak kandesartan, nieniosący tiolu antagonista receptora AT1, hamował stres oksydacyjny w embrionalnych komórkach nabłonka nerki, niezależnie od aktywności receptora AT1 (Yu i in., 2019). W związku z tym pozostaje wątpliwe, czy grupa tiolowa jest niezbędna do bezpośredniegowłaściwości przeciwutleniająceniektórych inhibitorów ACE i antagonistów AT1.

4.1.3 Statyny

Statyny hamują etap ograniczający szybkość syntezy cholesterolu poprzez blokowanie enzymu wątrobowego reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), która przekształca HMG-CoA w kwas mewalonowy. W rezultacie poziom cholesterolu we krwi spada i zapobiega się potencjalnym skutkom ubocznym hiperlipidemii. Pierwszą statyną zatwierdzoną przez FDA jako terapia zapobiegająca zdarzeniom miażdżycowym naczyń wieńcowych była lowastatyna w 1987 r. (Harrington, 2017). Reduktaza HMG-CoA jest kluczowym enzymem w szlaku mewalonianu. Blokowanie reduktazy HMG-CoA zmniejsza również biodostępność różnych produktów szlaku mewalonianu, w tym hemu A, ubichinonu, izoprenoidów, kortykosteroidów i witaminy D. W związku z tym statyny wpływają na funkcję mitochondriów pośrednio poprzez wyczerpanie metabolitów szlaku mewalonianu. Poza tym odnotowano również bezpośrednie upośledzenie aktywności ETC (Mollazadeh i in., 2021). Warto zauważyć, że statyny wykazują odwrotny wpływ na mitochondria mięśnia sercowego i szkieletowego (Sirvent i in., 2005; Bouitbir i in., 2012). Jako potencjalną przyczynę omawia się inny wpływ na oddychanie mitochondrialne. Na przykład stwierdzono, że symwastatyna hamuje kompleks I ETC w próbkach mięśni szkieletowych ludzi i szczurów, podczas gdy kardiomiocyty pozostały w dużej mierze nienaruszone (Sirvent i in., 2005). W szczególności stwierdzono, że statyny wyzwalają odpowiedź mitohormetyczną poprzez przejściową sygnalizację RFT w tkankach serca, co skutkuje zwiększeniem regulacji enzymów detoksykujących RFT. Jednocześnie podwyższony poziom RFT wykazywał szkodliwe działanie na tkanki mięśni szkieletowych (Bouitbir i in., 2012). Zgodnie z tym odkryciem, produkcja RFT była zmniejszona, a zdolności oksydacyjne i ekspresja aktywatora receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów 1 (PGC-1) wzrosły w przedsionku pacjentów leczonych atorwastatyną, podczas gdy miopatii mięśniowej wywołanej statynami towarzyszyły zmniejszone zdolności oksydacyjne, efekt uboczny, któremu przeciwdziała zastosowanie cząsteczek przeciwutleniaczy (Bouitbir i in., 2012). Analiza próbek biopsji mięśni szkieletowych pobranych od pacjentów z miopatią związaną ze statynami potwierdziła zwiększoną produkcję nadtlenku wodoru po leczeniu statynami. Jednak można było wykryć różnicę między wolno i szybkokurczliwymi włóknami mięśniowymi napędzanymi przez większy stopień glikolizy: leczenie atorwastatyną zwiększało gromadzenie się nadtlenku wodoru, zmniejszało stosunek GSH/GSSG i wyzwalało szlaki apoptotyczne w glikolitycznym mięśniu podeszwowym szczurów, podczas gdy oksydacyjny mięsień płaszczkowaty był w dużej mierze niezmieniony ze względu na wysoką zdolność antyoksydacyjną (Bouitbir i in., 2016). W związku z tym odpowiedź różnych typów komórek na indukowany statyną początkowy wyrzut ROS jest prawdopodobnie zależna od indywidualnego stanu metabolicznego i potencjału działania przeciwutleniającego. W ten sposób oksydacyjne włókna mięśniowe mogą być lepiej dostosowane do zwiększonej aktywności mitochondriów i powiązanych produktów ubocznych, takich jak ROS. Na przykład wzrost RFT jest ograniczony we włóknach mięśnia sercowego ze względu na ich wysoce wydajne układy przeciwutleniające, powodując aktywację PGC{26}}, a tym samym biogenezę i funkcję mitochondriów, podczas gdy komórki o niższej zdolności przeciwutleniającej stają w obliczu ogromnego wybuchu ROS i komórek uszkodzenia (Mollazadeh i in., 2021). Terapia przeciwutleniaczami może być potencjalnym rozwiązaniem przeciwdziałającym destrukcyjnemu działaniu statyn na włókna mięśniowe. Jednak badanie kliniczne wykazało, że suplementacja tokoferolem w połączeniu z leczeniem prawastatyną przez pół roku nie poprawiła dalej poziomu lipidów ani częstości działań niepożądanych, w tym uszkodzenia mięśni u osób starszych (Carlsson i in., 2002), podkreślając, że zwiększenie aktywności komórkowej antyoksydacyjne mechanizmy obronne mogą być bardziej obiecującą strategią przeciwdziałania potencjalnym skutkom ubocznym statyn. Poza tym statyny lipofilowe, takie jak ceriwastatyna, flfluwastatyna, atorwastatyna i symwastatyna, specyficznie zmniejszały oddychanie w stanie 3 sterowanym glutaminianem i indukowały obrzęk mitochondriów, uwalnianie cytochromu c i fragmentację DNA w komórkach mięśni szkieletowych szczura. Natomiast hydrofilowa prawastatyna nie zaburzała funkcji mitochondriów (Kaufmann i in., 2006). Na podstawie tych wyników podawanie hydrofilowych statyn może zapobiegać gromadzeniu się mitochondriów, a tym samym szkodliwemu wpływowi na mięśnie szkieletowe.

4.1.4 Inhibitory agregacji płytek krwi („przeciwpłytkowe”)

Leki przeciwpłytkowe są stosowane w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób zakrzepowych poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi i tworzenie zakrzepów. Doustne leki przeciwpłytkowe są klasyfikowane pod względem mechanizmu działania, w tym inhibitory agregacji płytek, aspiryna i klopidogrel. Niska dawka aspiryny, 75-150 mg raz dziennie (Cryer, 2002), jest najbardziej znanym lekiem przeciwpłytkowym, hamującym produkcję prostaglandyn i tromboksanu poprzez nieodwracalną inaktywację COX. W ten sposób blokuje się tworzenie prozakrzepowego tromboksanu A2 w płytkach krwi (Iqbal i in., 2021). Zatwierdzony około 1900 r. do leczenia gorączki, bólu i stanów zapalnych, związek przeżywał odrodzenie w ostatnich dziesięcioleciach XX wieku dzięki powszechnemu stosowaniu jako profilaktyka incydentów sercowo-naczyniowych (Tsoucalas i in., 2011). Aspiryna w małej dawce jest obecnie jedną z najpopularniejszych terapii przeciwpłytkowych w leczeniu pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (Amsterdam i wsp., 2014; Roffifi i wsp., 2015-2016) oraz w zapobieganiu powikłaniom miażdżycowo-zakrzepowym u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (Parekh i in., 2013; Patrono, 2015). Stwierdzono, że aspiryna hamuje wytwarzanie ROS poprzez regulację w dół NOX4 i indukowalnej syntazy tlenku azotu w ludzkich komórkach śródbłonka narażonych na utleniony LDL (Chen i in., 2012). Poza tym niskie dawki aspiryny zwiększały również ekspresję SOD1 i SOD2 w astrocytach szczurów traktowanych toksycznym peptydem A (Jorda i in., 2020). Warto zauważyć, że randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą wykazało, że połączone stosowanie małej dawki aspiryny z witaminą E spowodowało znaczne zmniejszenie adhezji płytek krwi w porównaniu z samą aspiryną. Jednak częstość udarów krwotocznych wzrastała u pacjentów leczonych obydwoma lekami, nie osiągając istotności statystycznej ze względu na małą liczbę przypadków (Steiner i in., 1995). Odkrycia te podkreślają potencjał antyoksydacyjnych mechanizmów obronnych w zapobieganiu agregacji płytek krwi, ale po raz kolejny kwestionują wykorzystanie zmiataczy RFT.

4.2 Doustne leki przeciwcukrzycowe

4.2.1 Metformina

Metformina została po raz pierwszy dopuszczona do obrotu w Wielkiej Brytanii w 1958 roku i stała się lekiem pierwszego rzutu w przypadku T2DM (Scarpello i Howlett, 2008). Metformina wykazuje wszechstronne działanie przeciwcukrzycowe w różnych narządach i tkankach (Foretz i in., 2019). Po pierwsze, metformina upośledza wchłanianie glukozy w jelicie poprzez zwiększenie wydzielania hormonu obniżającego poziom glukozy, peptydu glukagonopodobnego (GLP{8}}) ​​(Mannucci i in., 2004). Po drugie, metformina promuje wychwyt glukozy w tkankach obwodowych poprzez translokację transportera glukozy 4 (GLUT4) do błony komórkowej, co pozwala na zwiększenie klirensu glukozy we krwi, a tym samym przeciwdziała glikemii (Musi i in., 2002; Natali i Ferrannini, 2006; Boyle i in. , 2011; Grzybowska i in., 2011; Lee i in., 2012b; Mummidi i in., 2016). W konsekwencji metformina obniża poziom insuliny w osoczu na czczo i pomaga przywrócić wrażliwość na insulinę (Grzybowska i in., 2011). Po trzecie, metformina hamuje kompleks I łańcucha oddechowego, powodując deficyt energii prowadzący do aktywacji kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK) (El-Mir i in., 2000; Owen i in., 2000; Zhou i in., 2001). Sygnalizacja AMPK z kolei hamuje wytwarzanie glukozy poprzez hamowanie mitochondrialnej dehydrogenazy glicerolo-3} (Madiraju i in., 2014) oraz stymulowanej glukagonem glukoneogenezy w wątrobie (Miller i in., 2013). Poza tym sygnalizacja pAMPK reguluje wiele innych dalszych szlaków, takich jak (Jaul i Barron, 2017) wykrywanie składników odżywczych poprzez hamowanie mTORC1 i aktywację SIRT1, a także (Hayyan i in., 2016) inicjacja biogenezy mitochondrialnej przez PGC1, (Tejero i in., 2019), hamowanie sygnalizacji prozapalnej przez NFkB oraz (Sun i in., 2010) regulacja autofagii (Semancik i Vanderwoude, 1976; Suwa i in., 2006; Salminen i Kaarniranta, 2012; Aatsinki i in. al., 2014; Barzilai i in., 2016; Zhou i in., 2016; Herzig i Shaw, 2018). Ponadto indukowana metforminą sygnalizacja AMPK stabilizuje czynnik transkrypcyjny NRF2 (Onken i Driscoll, 2010), główny regulator regulacji redoks, w konsekwencji inicjując ekspresję genów antyoksydacyjnych, takich jak CAT, GSH, SOD (Ashabi i in., 2015) . Regulacja w górę enzymów obrony antyoksydacyjnej ostatecznie prowadzi do zmniejszenia ROS, upośledzenia NOX i zwiększenia ekspresji SOD (Diniz Vilela i in., 2016; Shin i in., 2017). Hamowanie NOX przez metforminę w dużym stopniu przyczynia się do regulacji homeostazy redoks, ponieważ ROS pochodzące z NOX stanowią główne źródło wysokiego stresu oksydacyjnego wywołanego glukozą (Inoguchi i in., 2000; Kim i in., 2002; Inoguchi i in., 2003 ). Ponadto metformina zakłóca wytwarzanie RNS, a tym samym zmniejsza stres nitro-oksydacyjny. Na przykład wykazano, że biodostępność tlenku azotu, który przyczynia się do funkcji śródbłonka, została poprawiona przez metforminę, podczas gdy poziom cytotoksycznego nadtlenoazotynu zmniejszył się u szczurów z cukrzycą (Sambe i in., 2018).

Zgodnie z zależną od metforminy aktywacją sygnalizacji AMPK i wynikającą z tego indukcją procesów regulacyjnych redoks, kilka badań in vitro wykazało przeciwutleniające działanie metforminy (Marycz i in., 2016; Ahangarpour i in., 2017; Smieszek i in., 2017 ; Algire i in., 2012; Abd-Elsameea i in., 2014). Randomizowane badanie kliniczne badające wpływ metforminy na homeostazę ROS u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazało poprawę stanu antyoksydacyjnego i działanie kardioprotekcyjne po leczeniu metforminą (Chakraborty i in., 2011). Oprócz ingerencji w procesy regulacyjne redoks, sama metformina wykazuje bezpośrednie działanie przeciwutleniające poprzez detoksykację rodników hydroksylowych, co widać w mysich modelach in vitro i in vivo oksydacyjnego uszkodzenia wątroby i zwłóknienia serca oraz ludzkich monocytów/makrofagów (Mummidi i in., 2016). ; Dai i in., 2014; Buldak i in., 2014). Suplementacja metforminą była dodatkowo powiązana z procesami przeciwzapalnymi i przeciwapoptotycznymi w kilku badaniach dotyczących neurodegeneracji i stwardnienia rozsianego (Nath i in., 2009; Ullah i in., 2012; Alzoubi i in., 2014). Metformina zakłóca wytwarzanie IL1, prozapalnej cytokiny odpowiedzialnej za apoptozę komórek trzustki (Kelly i in., 2015). Mechanizm ten przeciwdziała zależnemu od ROS wzrostowi ekspresji IL1 w sposób niezależny od AMPK (Bauernfeind i in., 2011). To samo badanie wykazało, że metformina podnosi poziom przeciwzapalnej cytokiny IL -10 (Bauernfeind i in., 2011). W badaniach klinicznych obserwowano rolę metforminy w zachowaniu funkcji poznawczych (Ng i in., 2014), co skutkowało zmniejszeniem zachowań depresyjnych (Guo i in., 2014) oraz zmniejszeniem śmiertelności u pacjentów z cukrzycą (Barzilai i in., 2016). Co ważne, korzyści zdrowotne zależne od metforminy wykraczają poza kontrolę glikemii i obejmują korzystny wpływ na różne rodzaje raka (Heckman-Stoddard i in., 2017), CVD (Rena i Lang, 2018), zaburzenia neurodegeneracyjne (Rotermund i in., 2018) i chorób autoimmunologicznych (Ursini i in., 2018). Kilka badań przedklinicznych i klinicznych ma mocne dowody na neuroprotekcyjny potencjał metforminy (Barzilai i in., 2016; Grossmann i Lutz, 2019; Piskovatska i in., 2019; Soukas i in., 2019). Ponadto badania epidemiologiczne i asocjacyjne pokazują, że metformina jest powiązana ze zmniejszoną częstością występowania i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny w kilku chorobach związanych z wiekiem, takich jak nowotwory związane z wiekiem i AD (Barzilai i in., 2016; Campbell i in., 2017; Valencia i in., 2017). W oparciu o te obiecujące wyniki badanie „Targeting ageing with metformin” (TAME, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02118727) bada obecnie potencjał metforminy w procesie starzenia oraz jej potencjał terapeutyczny w chorobach związanych z wiekiem (Campisi i in., 2019; Wang i in. ., 2020).

4.2.2 Inhibitory DPP4 i agoniści -1 GLP

Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4), tak zwane gliptyny, oraz agoniści receptora białka glukagonopodobnego 1 (GLP{5}}) (GLP{6}}RAs), znane również jako mimetyki inkretyn, reprezentują dwie klasy leków które poruszają się po tej samej ścieżce, działając w przeciwny sposób. Podczas gdy gliptyny zwiększają stabilność GLP-1, zapobiegając jego degradacji, GLP{8}}RA naśladują GLP{9}}, a tym samym promują supresję glukagonu i wydzielanie insuliny (Deacon i in., 2012). DPP4 jest proteazą serynową odpowiedzialną za degradację białek, w tym inkretyn GLP{12}} i peptydu hamującego żołądek (GIP), dwóch hormonów metabolicznych zaangażowanych w obniżanie poziomu glukozy we krwi. Podwyższona aktywność DPP4 jest czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego i T2DM (Zheng i in., 2014) i jest związana z insulinoopornością (Sell i in., 2013). W rezultacie niedobór DPP4 u myszy objawia się poprawą tolerancji glukozy (Marguet i in., 2000) oraz zmniejszeniem otyłości i insulinooporności (Conarello i in., 2003). Oprócz obniżenia poziomu insuliny w osoczu, leczenie inhibitorami DPP4, wildagliptyną i sitagliptyną, skutecznie poprawiło parametry stresu oksydacyjnego u otyłych szczurów opornych na insulinę (Apaijai i in., 2013). Inne badanie wykazało, że wildagliptyna i sitagliptyna pozytywnie wpłynęły na mitochondrialny stres oksydacyjny i funkcję mitochondriów, co skutkowało lepszymi funkcjami poznawczymi i hipokampa u szczurów Wistar opornych na insulinę wywołanych dietą wysokotłuszczową (Pintana i in., 2013). Zaawansowane produkty końcowe glikacji (AGE) stanowią miarę stresu oksydacyjnego w T2DM. Wykazano, że przesłuch między AGE, receptorem AGE (RAGE) i układem inkretynowym 4-DPP sumuje się do powikłań naczyniowych cukrzycy (Yamagishi i in., 2015). W ten sposób DPP4 pozytywnie koreluje z produkcją ROS i ekspresją genu RAGE (Ishibashi i in., 2013). Proces ten można odwrócić poprzez hamowanie DPP4 poprzez suplementację linagliptyną w komórkach śródbłonka (Ishibashi i in., 2013). Podobne wyniki uzyskano po leczeniu teneligliptyną, co skutkowało zmniejszeniem działań niepożądanych AGE w mysich makrofagach otrzewnowych i komórkach THP -1 (Terasaki i in., 2020). Ogólnie rzecz biorąc, markery stresu oksydacyjnego i cytokiny zapalne były osłabione u pacjentów z T2DM otrzymujących leczenie inhibitorem DPP4 przez 4–16 tygodni (Rizzo i in., 2012; Tremblay i in., 2014). Oprócz przeciwdziałania stresowi oksydacyjnemu, inhibitory DPP4 poprawiają funkcję mitochondriów u szczurów na diecie wysokotłuszczowej (Apaijai i in., 2013; Pintana i in., 2013; Pipatpiboon i in., 2013) oraz zwiększają biogenezę mitochondriów i wydolność wysiłkową u myszy model niedokrwiennej niewydolności serca (Takada i in., 2016). Podobnie agoniści GLP{48}} stymulowali biogenezę mitochondriów i systemy obrony antyoksydacyjnej poprzez modulację sygnalizacji PPAR w komórkach PC12 i myszach leczonych GLP{50}}RA (An i in., 2015). Przejawia się to zwiększoną masą i funkcją mitochondriów związaną z poprawą funkcji komórek trzustki w komórkach insulinoma szczura INS{53}} (Kang i in., 2015). Z mechanistycznego punktu widzenia leczenie wydłużającym się-4 agonistą GLP spowodowało zwiększenie dysmutazy ponadtlenkowej i ochronę przed apoptozą indukowaną przez ROS w mezenchymalnych komórkach macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej (Zhou i wsp., 2014). Ponadto agoniści GLP{60}}, liraglutyd, D-ser2-oksyntomodulina, agonista podwójnego receptora GLP{63}}/GIP, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1-GluPal i eksendyna-4 zwiększyły ekspresję białka markerowego związanego z autofagią atg7 i dehydrogenazy pirogronianowej oraz poprawiły funkcję mitochondriów w neuronalnych komórkach SH-SY5Y (Jalewa i in., 2016).

4.2.3 Glitazony

Glitazony, znane również jako tiazolidynodiony (TZD), są zatwierdzonymi lekami przeciwcukrzycowymi i obejmują związki takie jak rozyglitazon i pioglitazon (Hauner, 2002). Reprezentują one swoistych agonistów receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR) iw ten sposób modulują jego dalsze regulacje metaboliczne (Day, 1999). Ich hipoglikemiczne i przeciwcukrzycowe działanie wynika ze zwiększonej absorpcji glukozy i insulinowrażliwości w tkankach obwodowych (Hauner, 2002). Podobnie jak metformina, opisano, że TZD hamują kompleks I łańcucha oddechowego w testach aktywności in vitro (Brunmair i in., 2004) i promują przeżycie komórek poprzez utrzymywanie Ψmito poprzez sygnalizację PPAR w limfocytach (Wang i in., 2002). Wykazano, że pioglitazon przeciwdziała stresowi oksydacyjnemu i stanom zapalnym, zwiększa biogenezę mitochondriów w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (Bogacka i in., 2005) oraz łagodzi wywołane przez mitochondria uszkodzenia oksydacyjne w ludzkiej podskórnej tkance tłuszczowej ludzkich komórek neuronopodobnych (Bogacka i in. ., 2005; Ghosh i in., 2007). Zgodnie z tymi ustaleniami, pioglitazon zwiększa aktywność SOD1 i hamuje ekspresję NOX w komórkach mezangialnych szczura (Wang i in., 2013). Bolten i in. (Bolten i in., 2007) doszli do wniosku, że obserwowane skutki hipoglikemii są bardziej prawdopodobną konsekwencją poprawy funkcji mitochondriów niż sygnalizacji PPAR. Z kolei leczenie ludzkich komórek wątrobiaka troglitazonem powodowało poważne skutki uboczne i uszkodzenia struktury mitochondriów, które były słabsze w przypadku leczenia rozyglitazonem lub pioglitazonem w podobnych stężeniach (Hu i in., 2015). W konsekwencji troglitazon został wycofany jako lek przeciwcukrzycowy ze względu na hepatotoksyczność i skutki uboczne toksyczności mitochondrialnej zaledwie 3 lata po jego zatwierdzeniu w 2000 r. (Hu i in., 2015).

4.2.4 Inhibitory SGLT2

Glukoza jest ponownie wchłaniana poprzez aktywne lub pasywne procesy transportowe podczas filtracji krwi w proksymalnych kanalikach nerkowych nerek (Vallon i Thomson, 2017). Jednym z kluczowych graczy podczas tego procesu jest kotransporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), który może być hamowany farmakologicznie przez inhibitory SGLT2. Takie związki zapobiegają wychwytowi zwrotnemu glukozy i sprzyjają wydzielaniu glukozy niezależnie od insuliny (Chao, 2014), reprezentując tym samym leki przeciwcukrzycowe przeciwdziałające glikemii. Ponadto inhibitory SGLT2 upośledzają glukoneogenezę i zwiększają wrażliwość na insulinę oraz wydzielanie insuliny przez komórki beta (Han i in., 2008; Ferrannini i in., 2014; Wilding i in., 2014; Kern i in., 2016). Co ważniejsze, inhibitory SGLT2 mają właściwości przeciwutleniające poprzez zmniejszanie produkcji wolnych rodników i wzmacnianie układu antyoksydacyjnego (Osorio i in., 2012; Ishibashi i in., 2016). Eksperymenty na myszach wykazały poprawę stanu redoks, zmniejszenie uszkodzeń oksydacyjnych (Sugizaki i in., 2017) oraz poprawę funkcji mitochondriów, co ostatecznie doprowadziło do zrównoważonej homeostazy RFT w mózgu (Sa Nguanmoo i in., 2017). Mechanicznie inhibitory SGLT2 wpływają na aktywność i ekspresję enzymów prooksydacyjnych, takich jak NOX, eNOS i XO (Oelze i in., 2014; Kawanami i in., 2017). Na przykład leczenie empagliflozyną na modelach szczurów z cukrzycą doprowadziło do obniżenia poziomu NOX1 i NOX2 (Oelze i in., 2014). Ponadto wykazano, że dapagliflozyna osłabia ekspresję NOX4 (Steven i in., 2017). W obu przypadkach przeciwdziała się powstawaniu wolnych rodników i uszkodzeniom oksydacyjnym (Habibi i in., 2017; Steven i in., 2017). Oprócz wyczerpywania procesów prooksydacyjnych, inhibitory SGLT2 wzmacniają również system obrony antyoksydacyjnej. Kilka badań wykazało, że ekspresja CAT, SOD i GPX jest zwiększona w modelach zwierzęcych z cukrzycą w obecności floryzyny (Osorio i in., 2012), dapagliflozyny (Shin i in., 2016) oraz TA -1887 ( Sugizaki i in., 2017), kolejny inhibitor SGLT2.

4.2.5 Alfa-glukozydaza

Inhibitory Inhibitory alfa-glukozydazy, takie jak akarboza i miglitol, opóźniają trawienie węglowodanów poprzez hamowanie enzymów alfa-glukozydazy w jelicie cienkim, zapobiegając w ten sposób hiperglikemii poposiłkowej. Inhibitor alfa-glukozydazy, akarboza, zmniejsza wytwarzanie cytokin zapalnych, co widać w obniżonych poziomach indukowanego interferonem-gamma białka 10 kD, białka chemotaktycznego dla monocytów -1, chemokin pochodzących z makrofagów, aktywności TNF oraz NF-kB w THP { {8}} komórek (Lin i in., 2019). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne leczenie akarbozą z insuliną zmniejsza stan zapalny i stres oksydacyjny u osób z cukrzycą (Li i in., 2016). Obniżone poziomy ponadtlenku mogą być konsekwencją zależnego od akarbozy hamowania NOX w aorcie, sercu i nerkach otyłych szczurów z cukrzycą (Rösen i Osmers, 2006). Ponadto zahamowanie produkcji nadtlenków zależnej od oksydazy NOX4 zaobserwowano w komórkach śródbłonka aorty szczura i jest ono związane z regulacjami przeciwzapalnymi (Li i in., 2019).

4.2.6 Sulfonylomocznik i Glinid

Sulfonylomocznik hamuje wrażliwe na ATP kanały K plus w błonie plazmatycznej komórek β i inicjuje uwalnianie insuliny i hipoglikemię (Groop, 1992). Sulfonylomoczniki, w tym gliklazyd, glibenklamid i glimepiryd, również wpływają na wrażliwe na ATP kanały K plus w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, a tym samym modyfikują funkcję mitochondriów (Inoue i in., 1991; Suzuki i in., 1997; Szewczyk i in., 1997 ; Argaud i in., 2009). Ponadto leczenie gliklazydem w modelach szczurzych zmniejsza stres oksydacyjny i stany zapalne poprzez kilka mechanizmów, w tym regulację w górę enzymów antyoksydacyjnych, takich jak SOD, CAT i GPX1 (Del Guerra i in., 2007; Alp i in., 2012; Araújo i in., 2019).

4.3 Leki przeciwzwyrodnieniowe

4.3.1L-Dopa (lub lewodopa) i agoniści dopaminy

Do tej pory L-dopa jest uważana za „złoty standard” w terapii PD (Nagatsu i Sawada, 2009). W późnych latach 60-tych XX wieku wykazano, że leczenie dużymi dawkami L-dopa skutkuje niezwykłą skutecznością kliniczną u pacjentów z PD poprzez przywrócenie poziomu dopaminy w mózgu (Barbeau i in., 1961) i zostało po raz pierwszy zatwierdzone w 1970 roku (Abbott, 2010). Pomimo swojej skuteczności długotrwałe leczenie L-dopą często skutkuje powikłaniami ruchowymi, w tym nieprawidłowymi ruchami mimowolnymi (Pahwa i in., 2006; Fabbrini i in., 2007). Podobnie leczenie agonistami dopaminy wiąże się z szeregiem skutków ubocznych, od łagodnych do poważnych implikacji (Faulkner, 2014). Wykazano, że degradacja dopaminy po suplementacji L-dopą powoduje zależny od dawki wzrost ROS i śmierć komórek neuronów serotonergicznych (Stansley i Yamamoto, 2013). Obserwacje te podkreślają, że uważa się, że zarówno agoniści L-dopy, jak i dopaminy działają jedynie objawowo (Bonuccelli, 2003; Segawa i in., 2003; Nagatsu i Sawada, 2009; Blandini i Armentero, 2014), podkreślając pilną potrzebę silniejszych leków ukierunkowane na wczesne rozregulowanie choroby, takie jak stres oksydacyjny.

4.3.2 Inhibitory MAO-B

Inhibitory MAO-B przeciwko PD obejmują nieodwracalny inhibitor selegilinę (L-deprenyl), który został po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 1996 r., a następnie rasagilinę w 2006 r. (Knudsen Gerber, 2011), a także safinamid, pierwszy odwracalny zatwierdzony inhibitor MAO-B przeciwko PD dostępny do użytku klinicznego od 2015 roku (Deeks, 2015). W modelach przedklinicznych wykazano, że selegilina zwiększa poziomy enzymów antyoksydacyjnych, takich jak glutation i SOD, poprawia biomarkery stresu oksydacyjnego i zmniejsza utratę neuronów u szczurów (Kumar i in., 2018; Ahmari i in., 2020). Podobne efekty uzyskano w przypadku rasagiliny, która osłabiała stres oksydacyjny u szczurów, mierząc poziom 7-ketocholesterolu i stosunek GSSG/GSH (Aluf et al., 2013). Badania kliniczne samego safinamidu lub w połączeniu z lewodopą lub agonistami dopaminy (pergolid, ropinirol, pramipeksol, kabergolina) potwierdziły poprawę objawów PD (Martínez-Martín i in., 1994; Stocchi i in., 2006; Wasan i in., 2021) . Jednak potencjał kliniczny inhibitorów MAO-B do łagodzenia stresu oksydacyjnego poprzez hamowanie indukowanej przez MAO produkcji nadtlenku wodoru pozostaje do wykazania, ponieważ brakuje klinicznych dowodów na poprawę stanu utleniania u pacjentów z PD. W związku z tym wątpliwe jest, czy obserwowane pozytywne efekty inhibitorów MAO-B wynikają z neuroprotekcji, czy też ograniczają się do korzyści objawowych, takich jak utrzymanie poziomu dopaminy (Schulzer i in., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi i in., 2006).

4.3.3 Zmiana przeznaczenia leków przeciwcukrzycowych na przeciw otępieniu

Lek W szczególności AD i PD wykazują zmiany w poziomach stresu oksydacyjnego, hiperglikemii, dysfunkcji mitochondriów, metabolizmie glukozy, sygnalizacji insulinowej, oporności na insulinę i procesach zapalnych (Baker i in., 2011; Moran i in., 2013; Willette i in., 2015; Morsi i in., 2018; Sergi i in., 2019; Cheng i in., 2020). Mózgi osób z AD wykazują niedobór ekspresji GLUT1 i GLUT3 (Simpson i in., 1994) w wyniku zmniejszonej aktywności enzymów biorących udział w glikolizie i cyklu TCA (Manczak i in., 2004; Bubber i in., 2005; Manczak i Reddy, 2012). Ponadto mózgi z AD często wykazują upośledzoną aktywność receptorów insuliny (Frölich i in., 1998; Talbot i in., 2012), osłabione poziomy insuliny i insulinowego czynnika wzrostu 1, jak również obniżone poziomy dalszych białek, takich jak substrat receptora insuliny 1 ( Rivera i in., 2005; Moloney i in., 2010; Talbot i in., 2012). Cechy te pozytywnie korelują z zaburzeniami funkcji poznawczych (Talbot i in., 2012) oraz postępem AD (Rivera i in., 2005). Podsumowując, T2DM i AD mają wspólne zaburzenia metabolizmu glukozy, co doprowadziło do określenia „cukrzyca typu III” i klasyfikacji AD jako choroby metabolicznej, którą można alternatywnie leczyć lekami przeciwcukrzycowymi jako nową strategią terapeutyczną (de la Monte i Wands , 2005). Podobnie jak AD, PD ma nakładające się zaburzenia regulacji z cukrzycą. Na przykład 50–80 procent pacjentów z PD ma obniżoną tolerancję glukozy (Sandyk, 1993) i upośledzony metabolizm glukozy, co jest uważane za wczesne zdarzenie w patologii PD (Borghammer i in., 2012; Dunn i in., 2014). . Integracyjna analiza sieci porównała ekspresję genów w PD i T2DM i wyjaśniła rozregulowanie 7 genów zaangażowanych w sygnalizację insuliny i IR jako wspólny mechanizm działania (Santiago i Potashkin, 2013). Inną wspólną cechą patogenezy PD i T2DM jest dysfunkcja mitochondriów i upośledzenie kompleksu mitochondrialnego I (Esteves i in., 2008). W konsekwencji celowanie w dysregulację metaboliczną w chorobach neurodegeneracyjnych zyskało duże zainteresowanie terapeutyczne ze względu na silne podobieństwa do T2DM.

Wykazano, że metformina, wzmacniając układ antyoksydacyjny, wygasza ROS z tkanek mózgu (Garg i in., 2017; Tang i in., 2017; Ruegsegger i in., 2019; Docrat i in., 2020) i tym samym przyciągnęła uwagę jako możliwe leczenie poza wskazaniami AD. Rzeczywiście, przedkliniczne badania na zwierzętach sugerują rolę metforminy w zapobieganiu neuropatologii w modelach AD i T2DM (Kickstein i in., 2010; Li i in., 2012; Cardoso i Moreira, 2020), a także zmniejszaniu ryzyka rozwoju AD (Chin -Hsiao, 2019). Co ciekawe, leczenie metforminą zakłóca odkładanie się płytek amyloidowych i promuje neurogenezę hipokampa (Ou i in., 2018). Ponadto aktywuje sygnalizację insulinową, hamuje zmiany strukturalne w warunkach hiperinsulinemii (Gupta i in., 2011) oraz przywraca funkcję mitochondriów w sposób zależny od AMPK (Chiang i in., 2016). W pilotażowym badaniu klinicznym zaobserwowano, że poprawa funkcji poznawczych, zdolności uczenia się i pamięci była dodatnio skorelowana z leczeniem metforminą (Koenig i in., 2017). Jednak obserwacje te są kontrowersyjne, ponieważ inne badania wykazały podwyższony poziom A (Chen i in., 2009) oraz zwiększone ryzyko AD (Imfeld i in., 2012). Zatem wpływ metforminy na patologię AD wymaga bardziej szczegółowego zbadania w celu wyciągnięcia wniosków na temat jej potencjału terapeutycznego. Metformina działa neuroprotekcyjnie w rozwoju i progresji PD (Paudel i in., 2020). Efekty te przejawiają się w zmniejszonym zapaleniu nerwów i śmierci komórek dopaminergicznych (Lu i in., 2016), zmniejszonej agregacji -synukleiny (Pérez-Revuelta i in., 2014; Saewanee i in., 2021) oraz poprawie funkcji poznawczych i lokomotorycznych u zwierząt ( Patil i in., 2014; Lu i in., 2016). Jednak badania kliniczne potwierdzające te specyficzne działanie metforminy w PD są nadal niejednoznaczne lub ich brakuje, ponieważ metformina była najskuteczniejsza w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak sulfonylomocznik (Wahlqvist i in., 2012).

4.4 Leki przeciwnowotworowe

Produkcja ROS odgrywa istotną rolę w terapiach przeciwnowotworowych. W zależności od rzeczywistego poziomu, ROS działają albo jako tłumiące nowotwór, albo jakośrodek promujący nowotwór(Sahoo i in., 2021). Na przykład umiarkowany wzrost wewnątrzkomórkowych poziomów ROS wyzwala proliferację komórek i angiogenezę oraz dezaktywuje geny supresorowe guza, promując progresję nowotworu (Kumari i in., 2018; Perillo i in., 2020). W przeciwieństwie do tego, przytłaczające poziomy RFT, które pokonują antyoksydacyjny system obronny komórek nowotworowych, indukują śmierć komórek nowotworowych (Galadari i in., 2017). Ostatnie badania pokazują, że poziomy RFT przekraczające zdolność redoks mogą być stosowane jako terapie przeciwnowotworowe. W ten sposób przyspieszona akumulacja ROS przez selektywne wyzwalanie wyrzutu ROS lub hamowanie procesów antyoksydacyjnych zaburza homeostazę redoks i prowadzi do rozległych uszkodzeń komórkowych i śmierci komórek (Wang i Yi, 2008; Trachootham i in., 2009). Zwiększone wytwarzanie ROS uzyskuje się albo poprzez podejście egzogenne, albo przez endogenne uwalnianie ROS (Van Loenhout i in., 2020). Kilka badań wykazało, że egzogenne i endogenne wybuchy RFT aktywnie uczestniczą w mechanizmie działania terapii przeciwnowotworowych, takich jak radioterapia i chemioterapia, a tym samym zwiększają ich skuteczność (Ozben, 2007; Zhang i in., 2009; Kim i in., 2019). Interwencje fizyczne, takie jak radioterapia lub terapia fotodynamiczna, są egzogennymi źródłami ROS (Van Loenhout i in., 2020). Poza tym różne czynniki indukują stres oksydacyjny poprzez endogenne wytwarzanie i akumulację ROS. Związki, które generują wysokie poziomy ROS obejmują antracykliny, w tym doksorubicynę, kompleksy koordynacyjne platyny, takie jak cisplatyna, czynniki alkilujące, takie jak cyklofosfamid, kamptotecyny, środki arsenowe i inhibitory topoizomerazy (Weiner, 1979). W ten sposób czynniki te albo bezpośrednio indukują wytwarzanie RFT, albo hamują mechanizmy obronne antyoksydacyjne (Kim i in., 2019). Na przykład gadolin moteksafiny, doksorubicyna, cisplatyna i 2- metoksyestradiol działają poprzez bezpośrednie wytwarzanie ROS. W ten sposób moteksafin gadolin przyjmuje elektrony, tworząc nadtlenek (Magda i Miller, 2006), doksorubicyna indukuje chelatację żelaza w celu wytworzenia rodników hydroksylowych (Kotamraju i in., 2002), cisplatyna indukuje wytwarzanie ROS poprzez uszkodzenie mtDNA i łańcucha transportu elektronów (Marullo i in., 2002). al., 2013), a 2- metoksyestradiol hamuje kompleks ETC 1 (Hagen i in., 2004). Chociaż leki przeciwnowotworowe o bezpośredniej aktywności akumulacji ROS były pomocne w zwalczaniu różnych nowotworów, ich wpływ na normalne komórki pozostaje kontrowersyjny, ponieważ uszkadzają zarówno komórki rakowe, jak i normalne (Francis i in., 2009; Cardinale i in., 2015). Natomiast proces antyoksydacyjny jest hamowany np. przez butioninosulfoksyminę i imexon. Oba zakłócają aktywność GSH i zakłócają Ψmito, generując stres oksydacyjny w komórkach nowotworowych (Griffith i Meister, 1979; Moulder i in., 2010; Sheveleva i in., 2012). Jednak hamowanie enzymów antyoksydacyjnych ma również skutki uboczne w normalnych komórkach i tkankach (Dvorakova i in., 2002; Abdelhamid i El-Kadi, 2015). W związku z tym pomocne może być specyficzne ukierunkowanie tych środków na komórki rakowe in vivo, na przykład przy użyciu charakterystycznych sygnałów molekularnych komórek rakowych. Warto zauważyć, że strategie terapeutyczne wpływające na homeostazę RFT są głównie stosowane do atakowania komórek nowotworowych w późnym stadium, ponieważ komórki nowotworowe we wczesnym stadium są często zdolne do aktywnego przeciwdziałania zaburzeniom ROS poprzez dostosowywanie ich statusu redoks poprzez regulację w górę enzymów antyoksydacyjnych. Komórki nowotworowe w późnym stadium już wykazują wyższe podstawowe poziomy ROS, a dodatkowe wybuchy ROS są bardziej skuteczne w przypadku poważnych efektów cytotoksycznych (Kim i in., 2019), indukujących apoptozę, autofagiczną śmierć komórek lub nekroptozę (Kim i in., 2019; Perillo i in., 2020).

4.5 Analgetyki

Acetaminofen, znany również jako N-acetylo-p-aminofenol lub paracetamol, jest jednym z najczęściej stosowanych leków przeciwbólowych na całym świecie. Zatwierdzony w 2002 przez FDA, jest stosowany jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy i jest zalecany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów w podeszłym wieku (Abdulla i in., 20 13), kobiety w ciąży (Aitkin i in., 1996) oraz dzieci (Cranswick i Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminofen wywiera swoje działanie poprzez blokowanie syntezy prostaglandyn z kwasu arachidonowego oraz poprzez działanie jego metabolitu AM404 (Flower i Vane, 1972; Ghanem i in., 2016). Hamowanie syntezy prostaglandyn osiąga się poprzez hamowanie aktywności COX-1 i COX-2 (Esh i in., 2021). COX{15}} ulega ekspresji w większości tkanek i reguluje podstawowe poziomy prostaglandyn, które kontrolują aktywację płytek krwi i chronią błonę śluzową przewodu pokarmowego (Crofford, 1997). COX{17}} jest indukowalny i odpowiedzialny za uwalnianie prostaglandyn po zakażeniu, w przypadku urazu lub podczas rozwoju raka. Prostaglandyny pośredniczą w wielu efektach biologicznych, w tym w indukcji zapalnej odpowiedzi immunologicznej (Ornelas i in., 2017). W przypadku niskiego poziomu kwasu arachidonowego i nadtlenku, terapeutyczne stężenia paracetamolu wystarczająco hamują aktywność COX. Jednak acetaminofen ma niewielki wpływ, gdy poziom kwasu arachidonowego lub nadtlenku jest wysoki, co widać w ciężkich stanach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (Boutaud i in., 2002). W związku z tym działanie przeciwzapalne acetaminofenu jest niewielkie (Graham i in., 2013). Oprócz blokowania syntezy prostaglandyn, metabolit acetaminofenu, AM404, wykazuje działanie przeciwbólowe. AMA404 powstaje z 4-aminofenolu w wyniku działania hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego i został wykryty w płynie mózgowo-rdzeniowym ludzi leczonych acetaminofenem (Ghanem i in., 2016; Sharma i in., 2017). AMA404 działa jako słaby agonista receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2, jako inhibitor transportera endokannabinoidowego oraz silny aktywator receptora TRPVI (Anderson, 2008; Ghanem i in., 2016). Warto zauważyć, że acetaminofen hamuje również pośrednio syntezę prostaglandyn poprzez wychwytywanie peroksyazotynu, aktywatora COX (Schildknecht i in., 2008). Stosowany w zalecanych dawkach acetaminofen ma niewiele skutków ubocznych, a powikłania jatrogenne są rzadkie i niewielkie (Cranswick i Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Jednak w przypadku przedawkowania acetaminofen jest hepatotoksyczny, ponieważ wywołuje stres oksydacyjny, który następnie powoduje upośledzenie mitochondriów i nekroptozę wątroby (Cranswick i Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Kiedy acetaminofen jest metabolizowany, powstaje wysoce toksyczny metabolit acetaminofenu, N-acetylo-p-benzochinon-imina, który zostaje sprzężony z wątrobowym magazynem zredukowanego GSH. W przypadku przedawkowania acetaminofenu N-acetylo-p-benzochinon-imina dalej reaguje z białkami komórkowymi, powodując stres oksydacyjny, peroksydację lipidów i nadmierną produkcję wolnych rodników. W konsekwencji liczne badania na komórkach i zwierzętach dowiodły, że stres oksydacyjny odgrywa zasadniczą rolę w efektach toksycznych wywołanych przez acetaminofen (Wang i in., 2017). Na przykład 0,1 mM acetaminofenu obniżyło poziom komórkowego GSH i podwyższyło poziom dialdehydu malonowego, wysoce reaktywnego produktu peroksydacji lipidów, w hepatocytach szczura, podczas gdy związek przeciwutleniający saponaryna złagodził hepatotoksyczność indukowaną acetaminofenem poprzez przywrócenie poziomu GSH i dialdehydu malonowego (Simeonova i wsp. ., 2013). Co więcej, 6 mM acetaminofenu znacząco obniżyło poziom GSH i zwiększyło aktywność telomerazy w embrionalnych komórkach wątroby szczura (Bader i in., 2011). Stwierdzono, że nawet niższe stężenia acetaminofenu, w zakresie od 0,05 do 0,3 mM, zwiększają wytwarzanie ROS w mitochondriach i indukują ekspresję genu NRF2, kluczowego dla utrzymania komórkowej homeostazy redoks, w mysich komórkach wątrobiaka (Perez i in., 2011). Badania kliniczne wykazały, że leczenie acetaminofenem przez ponad tydzień zmniejsza zdolność antyoksydacyjną u osób starszych (Pujos-Guillot i in., 2012) oraz dzieci z gorączką (Kozer i in., 2003). Co więcej, u mężczyzn i kobiet po przyjęciu maksymalnych terapeutycznych dawek acetaminofenu przez 14 dni stwierdzono stopniowy spadek zdolności antyoksydacyjnych w surowicy, ostatecznie poprzez zmniejszenie GSH (Nuttall i in., 2003). Połączone podawanie acetaminofenu i N-acetylocysteinoamidu zapobiegło spadkowi poziomu obniżonego GSH w mitochondriach wątroby i zmniejszyło histopatologiczne zmiany w wątrobie u myszy C57BL/6. Warto zauważyć, że wpływ amidu N-acetylocysteiny był lepszy niż NAC, prawdopodobnie ze względu na lepszą lipofilowość pochodnej, przepuszczalność błony i właściwości przeciwutleniające (Khayyat i in., 2016). Co więcej, ostatnie badania ujawniły również hepatoprotekcyjne działanie przeciwutleniacza Mito-TEMPO ukierunkowanego na mitochondria u myszy w późnym stadium przedawkowania acetaminofenu (Abdullah-Al-Shoeb i in., 2020), co sugeruje, że oczyszczanie mtROS może być obiecującym podejściem do przeciwdziałania hepatotoksyczność wywołana acetaminofenem.

Kwas acetylosalicylowy, znany również jako aspiryna i wprowadzony już w rozdziale „Przeciwpłytkowe”, stosowany jest głównie w celu zmniejszenia bólu, gorączki i stanów zapalnych. Ponadto kwas acetylosalicylowy jest również szczególnie stosowany w leczeniu zapalenia osierdzia, gorączki reumatycznej i choroby Kawasaki (Agarwal i Agrawal, 2017; Cortellini i in., 2017; Imazio i in., 2017). Oprócz modulowania odpowiedzi zapalnej, kwas acetylosalicylowy wpływa na fizjologiczną funkcję płytek krwi, przeciwdziałając krzepnięciu. Jak omówiono w rozdziale „Leki przeciwpłytkowe”, kwas acetylosalicylowy w małej dawce jest jedną z najpopularniejszych terapii przeciwpłytkowych w leczeniu pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (Amsterdam i wsp., 2014), (Roffifi i wsp., 2015–2016) oraz w profilaktyce wtórnej powikłań zakrzepowych na tle miażdżycowym u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (Parekh i wsp., 2013), (Patrono, 2015). Poza tym kilka badań dostarczyło przekonujących dowodów na to, że regularne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego znacznie zmniejsza ryzyko zachorowania na raka (Rothwell i in., 2010; Algra i Rothwell, 2012; Chan i in., 2012; Ishikawa i in., 2013; Patrignani i in., 2017; Bosetti i in., 2020). Kwas acetylosalicylowy ma lepsze właściwości przeciwzapalne niż acetaminofen (Mburu i in., 1990), prawdopodobnie dlatego, że kwas salicylowy i jego pochodne również modulują sygnalizację przez NF-kB, który odgrywa kluczową rolę w zapaleniu (McCarty i Block, 2006; Lawrence, 2009) ; Chen i in., 2018). Sugerowano również, że aspiryna przekształca COX-2 w enzymy podobne do lipooksygenazy, co dodatkowo prowadzi do powstawania mediatorów przyczyniających się do przeciwzapalnego działania aspiryny (Serhan i Chiang, 2013; Romano i in., 2015 ; Weylandt, 2016). Aspiryna jest jedynym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ), który nie wiąże się ze zwiększoną częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych (Ghosh i in., 2015). Podobnie jak paracetamol i większość NLPZ, kwas acetylosalicylowy wywiera działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie enzymów COX regulujących produkcję prostaglandyn (Crofford, 1997). Wpływ kwasu acetylosalicylowego na homeostazę ROS wydaje się częściowo niejasny. Niektóre badania pokazują, że aspiryna obniża poziom RFT (Kim i in., 2017; Liu i in., 2019a; Liu i in., 2019b). Na przykład komórki ludzkiego wątrobiaka potraktowane 2- i 4- mM aspiryną wykazały, że aspiryna znacznie obniżyła poziomy ROS (Liu i in., 2019a). Komórki jądra miażdżystego potraktowane 5 lub 25 ug/ml aspiryny znacząco osłabiły produkcję NO i RFT (Liu i in., 2019b). Możliwe, że stosowanie raczej niskich dawek aspiryny lub stosowanie przez krótki okres czasu może ostatecznie wywołać reakcje mitohormetyczne (co jest szerzej omówione w rozdziale „Leki przeciwpłytkowe”), a tym samym obniżyć poziomy RFT. Inne badania proponują zwiększenie produkcji ROS w adipocytach szczura, 1 µM kwasu acetylosalicylowego spowodował aktywację izoformy NOX4 oksydazy NADPH, zwiększając produkcję nadtlenku wodoru (Vázquez-Meza i in., 2013). Ponadto stwierdzono, że 1 mM kwas acetylosalicylowy zwiększa peroksydację lipidów w komórkach żołądka jelita cienkiego szczurów (Nagano i in., 2012).

RYSUNEK 1|Wewnątrzkomórkowa homeostaza ROS wpływająca na zdrowie i chorobę.

4.6 Antybiotyki

Wykazano, że główne klasy antybiotyków bakteriobójczych, niezależnie od ich celów molekularnych, wyzwalają śmierć komórek w bakteriach, działając jako stresory prowadzące do nadprodukcji RFT (Dwyer i in., 2007; Kohanski i in., 2007; Wang i in., 2010b; Grant i in., 2012; Liu i in., 2012; Van Acker i Coenye, 2017). Mechanizmy powodujące nadprodukcję RFT obejmują zaburzenie cyklu TCA i ETC (Kohanski i in., 2007; Kohanski i in., 2008), a także związane z metabolizmem wyczerpanie NADH, uszkodzenie klastrów żelazowo-siarkowych w białkach oraz stymulacja reakcji Fentona (Dwyer i in., 2007; Kohanski i in., 2007; Van Acker i Coenye, 2017), mechanizmów niezbędnych do utrzymania homeostazy ROS. Poza tym badania sugerują, że niskie poziomy RFT wytwarzane przez subletalne poziomy antybiotyków mogą pomóc bakteriom rozwinąć oporność na antybiotyki (Van Acker i Coenye, 2017; Rowe i in., 2020). W ten sposób ROS mogą na przykład wyzwalać mechanizmy odporności na stres (Poole, 2012; Wu i in., 2012) lub powodować mutagenezę (Neeley i Essigmann, 2006; Kohanski i in., 2010; Jee i in., 2016; Van Acker i Coenye, 2017), pomagając bakteriom uniknąć bakteriobójczego działania antybiotyków. Biorąc pod uwagę bakteryjne pochodzenie mitochondriów komórek ssaków zaproponowane przez teorię endosymbiozy (Gray i in., 1999), można przypuszczać, że antybiotyki działają zarówno na patogeny, jak i na mitochondria zdrowych komórek. Rzeczywiście, wykazano, że antybiotyki bakteriobójcze i bakteriostatyczne są ukierunkowane na składniki i funkcje mitochondrialne (Gootz i in., 1990; Hutchin i Cortopassi, 1994; McKee i in., 2006; Hobbie i in., 2008; Pochini i in., 2008; Lowes i in., 2009; Kalghatgi i in., 2013). Na przykład chloramfenikol odwracalnie wiąże się z podjednostką 50S rybosomu 70S zarówno w organizmach prokariotycznych, jak i mitochondriach (Balbi, 2004), hamując transferazę peptydylową, która katalizuje główne reakcje chemiczne syntezy białek. Zgodnie z tym odkryciem wykazano, że tetracykliny, takie jak doksycyklina i minocyklina, upośledzają biogenezę mitochondriów (Kroon i Van den Bogert, 1983), aktywność mitochondrialnego łańcucha oddechowego (Chatzispyrou i in., 2015) oraz mitochondrialną syntezę białek (Fuentes-Retamal i in. ., 2020). Ponadto wykazano, że antybiotyk makrolidowy, azytromycyna, powoduje zakłócenie Ψmito (Xiao i in., 2019), produkcję ROS (Jiang i in., 2019) oraz uwalnianie cytochromu c (Salimi i in., 2016).

Niezależnie od ich specyficznych celów molekularnych, trzy główne klasy antybiotyków bakteriobójczych – chinolony, aminoglikozydy i β-laktamy – są związane z przyczyną dysfunkcji mitochondriów, co prowadzi do uszkodzenia DNA, białek i lipidów, powodując uszkodzenia wywołane ROS u ssaków. komórki (Kalghatgi i in., 2013). W konsekwencji oksydacyjne uszkodzenie komórek wywołane przez antybiotyki bakteriobójcze może powodować niepożądane skutki uboczne u ludzi po długotrwałym stosowaniu, w tym ototoksyczność, nefrotoksyczność i tendinopatię (Brummett i Fox, 1989; Mingeot-Leclercq i Tulkens, 1999; Khaliq i Zhanel, 2003; Kalghatgi i in., 2013). Pacjenci z osłabionymi systemami obrony antyoksydacyjnej lub osoby genetycznie skłonne do rozwoju dysfunkcji mitochondriów (Schaefer i in., 2008) mogą być bardziej narażeni na antybiotykobójcze leczenie bakteriobójcze. Warto zauważyć, że jednoczesne podawanie antybiotyków bakteriobójczych i NAC zmniejszyło skutki uboczne bez zmniejszania skuteczności zabijania bakterii przez antybiotyki (Kalghatgi i in., 2013). Poza tym antybiotyki bakteriostatyczne, takie jak tetracyklina, nie przyczyniły się do przytłaczającej produkcji ROS w komórkach ssaków (Kohanski i in., 2007) i wykazywały mniej skutków ubocznych (Kalghatgi i in., 2013). W szczególności zaproponowano, że stosowanie określonych antybiotyków, takich jak tetracykliny, może być nawet korzystne ze względu na generowanie łagodnego stresu mitochondrialnego, który prowadzi do aktywacji mitochondrialnej odpowiedzi niesfałdowanych białek i zwiększonej odporności na stres (Suárez-Rivero i in., 2021 ). Ponadto stwierdzono, że doksycyklina promuje sprawność i przeżycie w mysim modelu zespołu Leigha oraz ratuje śmierć komórek i sygnatury zapalne w komórkach niosących mutacje mitochondrialne poprzez indukowanie odpowiedzi mitohormetycznej (Perry i in., 2021). Podsumowując, wydaje się kluczowe, w jakim stopniu antybiotyki powodują wytwarzanie ROS i czy leczone osoby wykazują funkcjonalny system obrony antyoksydacyjnej.

5. WNIOSEK

Bieżąca recenzja zawiera przeglądimplikacja ROSWdysregulacja patologicznaIchoroby związane z wiekiemimechanizmy modulowania homeostazy ROS przez zatwierdzone leki(Rysunek 1). Klasy leków antybiotyków iśrodki przeciwnowotworowespowodowaćprzytłaczająca produkcja ROSi może w ten sposób pomócspowodować śmierć patogenów lub komórek nowotworowych. Jednak w ten sposób może również zaszkodzić zdrowym komórkom. W przeciwieństwie,leki przeciw cukrzycy, neurodegeneracjai CVD, a takżezwiązki przeciwzapalne, są często kojarzone zwzmacnianie obrony antyoksydacyjnejmechanizmy i tym samymzapobieganie uszkodzeniom, w których pośredniczy ROSDNA, RNA, lipidów i białek. Ponadto przegląd podkreśla potencjał zmiany przeznaczenia leków przeciwko chorobom metabolicznym w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. W przypadku większości opisanych leków pozostaje wątpliwe, czy manipulowanie ROS jest pożądanym efektem ubocznym, czy też nadaje się jako główny sposób działania leku. Co więcej, zmiana przeznaczenia używanych leków może pomóc zaoszczędzić czas w badaniach klinicznych, ponieważ bezpieczeństwo zostało już potwierdzone, ale może być konieczne określone ukierunkowanie na źródła RFT lub miejsca detoksykacji, aby wzmocnić efekt lub uniknąć wielu celów, a tym samym skutków ubocznych. Indywidualna homeostaza ROS i potencjał antyoksydacyjny ulegają kluczowym zmianom podczas starzenia (Beal, 2002; Suh i in., 2003; Choksi i in., 2008). W związku z tym konieczne może być ustalenie właściwego czasu interwencji i dostosowanie dawki leków w zależności od indywidualnego stanu oksydacyjnego. Poza tym wciąż pozostaje do wyjaśnienia, jaka intensywność i czas trwania sygnałów ROS są odpowiednie do wywołania długotrwałych efektów w sygnalizacji. Ponadto należy rozwiązać fundamentalne kwestie, w tym określić intensywność i czas trwania modulacji ROS, aby wywołać długotrwały wpływ. W związku z tym niezbędne są metody obrazowania żywych komórek umożliwiające śledzenie w czasie rzeczywistym różnych gatunków RFT w różnych organellach komórkowych, a wiarygodne markery krwi do wytwarzania ROS i detoksykacji mogą wymagać scharakteryzowania w celu monitorowania pacjentów. Manipulowanie RFT może być obiecującą strategią wywoływania toksycznych skutków przeciwko patogenom lub komórkom nowotworowym. Ponadto specyficzna modulacja poziomów RFT podczas starzenia może być wykorzystana do wzmocnienia mechanizmów obronnych, a tym samym do zapobiegania rozwojowi i postępowi chorób sercowo-naczyniowych i neurodegeneracyjnych.

WKŁAD AUTORA Napisał i przyczynił się do napisania manuskryptu: CT, LW, EM, MR i CM-S. Projekt i plan rękopisu zaprojektowali: CM-S, MR.

FINANSOWANIE Laboratorium Madreiter jest finansowane przez FWF (J4205-B27) i MEFOgraz. Laboratorium Ristow jest finansowane przez Szwajcarską Narodową Fundację Nauki (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 i 310030_204511)

BIBLIOGRAFIA

Aatsinki, SM, Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P. i Hakkola, J. (2014). Metformina indukuje ekspresję PGC{2}} i selektywnie wpływa na funkcje wątroby PGC-1. br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi: 10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC i Harrison, R. (1993).

Oczyszczanie oksydazy ksantynowej z ludzkiego serca. Biochem. soc. Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Lewodopa: dotychczasowa historia. Przyroda 466 (7310), S6 – S7. doi: 10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA i Mohamed, AM (2014).

Modulacja stresu oksydacyjnego przez metforminę w mózgu szczurów narażonych na globalne niedokrwienie mózgu i niedokrwienie/reperfuzję. Eur. ks. Med. Farmakol. nauka 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G. i El-Kadi, AOS (2015).

Butionina sulfoksymina, inhibitor biosyntezy glutationu, indukuje ekspresję rozpuszczalnej hydrolazy epoksydowej i markerów hipertrofii komórkowej w linii komórkowej kardiomioblastów szczura: role szlaków sygnałowych NF-Κb i MAPK. Wolny Radic. Biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufifiq-Yap, YH i Hezmee, MNM (2018).

Kluczowe role mediatorów zapalnych w stanach zapalnych: przegląd. Weterynarz. Świat 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D. i in. (2013). Wytyczne dotyczące leczenia bólu u osób starszych. Wiek Starzenie się 42 lata (Suppl. 1), i1–57. doi:10.1093/starzenie/afs200

Usługa pomocnicza:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop