Modulacyjny wpływ chińskich leków ziołowych na metabolizm energii w chorobie niedokrwiennej serca Część Ⅱ

Po więcej informacji:ali.ma@wecistanche.com

Powrót do części Ⅰ

Kliknij, aby produkty cistanche para que sirve

Uzupełnianie i aktywacja krwi

Panax notoginseng (Burkill) FHChen (PNG)

Panax notoginseng (Burkill) FHChen, znany jako San qi, San chi i/lub Tian qi w Chinach, to zioło TCM uzupełniające krew i rozwiązujące zastoje, szeroko stosowane w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. Panax Notoginseng może zmniejszyć rozmiar MI i poziomy CK w szczurzych modelach niedokrwienia mięśnia sercowego (Han i wsp., 2013). Istnieją trzy główne saponiny Panax Notoginseng, w tym Rg1, Rb1 i Notoginsenoside R1 (R1). R1 jest głównym skutecznym składnikiem Panax notoginseng i wywiera znaczące działanie kardioprotekcyjne, zapobiegając rozregulowaniu metabolizmu energetycznego. W mechanizmie modulacyjnym R1 związanym z metabolizmem energetycznym może pośredniczyć hamowanie aktywności ROCK i podnoszenie ekspresji ATP5D i zawartości ATP w uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanym niedokrwieniem/reperfuzją (He i wsp., 2014).

Salvia miltiorrhiza Bunge (SM)

Salvia miltiorrhiza Bunge (zwana również Danshen), inne zioło TCM uzupełniające krew i rozwiązujące zastoje, wykazuje obiecującą terapię w przypadku wielu chorób sercowo-naczyniowych. Kwas salvianolowy A (Danshensu) jest jednym z głównych rozpuszczalnych w wodzie związków pochodzących z Salvia miltiorrhiza i stwierdzono, że łagodzi on uszkodzenie serca I/R poprzez hamowanie otwierania MPTP i ekspresji podjednostki c syntazy ATP (Gao et al., 2017 ). 3, 4-Kwas dihydroksylofenylomlekowy (DLA) to inna nazwa kwasu salwianu A, który, jak wykazano, zmniejsza rozmiar zawału i poprawia mitochondrialne oddychanie tlenowe w urazie I/R mięśnia sercowego. Subkompleks 10 dehydrogenazy NADH 1 alfa (NDUFA10) należy do jednej z podjednostek kompleksu mitochondrialnego I. DLA może regulować oddychanie mitochondrialne poprzez wzmacnianie ekspresji NDUFA10 i SIRT1 (Yang i wsp., 2015). Sirtuin3 (SIRT3), inna deacetylaza zależna od NAD plus oprócz SIRT1, moduluje kompleks dehydrogenazy bursztynianowej, podjednostkę A, wariant flawoproteiny (SDHA). Total Salvianolic Acid Injection (TSI) to preparat związku aktywnego wyekstrahowanego z Salvia miltiorrhiza Bunge. TSI miało znaczące działanie kardioprotekcyjne poprzez regulację mitochondrialnego łańcucha oddechowego w uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanym niedokrwieniem/reperfuzją. TSI zmniejszył rozmiar zawału i zwiększył ekspresję białka NDUFA10 i SDHA poprzez aktywację SIRT1 i SIRT3 (Huang i wsp., 2019). Opisano, że tanszynon IIA (TIIA), inny monomer wyizolowany z Salvia miltiorrhiza, chroni czynność serca przed urazem zawału mięśnia sercowego i I/R. Jin i Li (2013) stwierdzili, że TIIA chroni funkcję mitochondriów w uszkodzeniu komórek H9c2 wywołanym hipoksją, co może obejmować regulację wytwarzania mitochondrialnego ROS, zawartości ATP i wewnątrzkomórkowego poziomu tlenku azotu (NO) (Jin i Li, 2013). Jednak mechanizm TIIA nie został jeszcze ujawniony.

Carthamus tinctorius L

Carthamus tinctorius L (CTL) jest szeroko stosowany w krajach azjatyckich, wykazując znaczną zdolność przeciwzakrzepową, zwiększając przepływ wieńcowy i lecząc niedokrwienne choroby sercowo-naczyniowe (Zhou et al., 2014). Hydroxysafflflor Yellow A (HSYA) jest głównym reprezentatywnym składnikiem Carthamus tinctorius L. HSYA znacząco obniżyła poziom CK-MB i LDH we krwi, akumulację mitochondrialnych ROS oraz utratę MMP w uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanym izotopem. In vitro HSYA znacznie zwiększyła ekspresję białek PGC-1a i Nrf2 w komórkach H9c2 poddanych uszkodzeniu OGD (Chen i wsp., 2016). HKII, zlokalizowany na zewnętrznej błonie mitochondrialnej, reguluje funkcję mitochondriów serca i komórkowy metabolizm glukozy (Roberts i Miyamoto, 2015). Min i Wei (2017) zagłębili się głębiej w mechanizm kardioprotekcyjny HSYA w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnego mięśnia sercowego. Odkryli, że HSYA wywiera działanie kardioprotekcyjne poprzez przywrócenie mitochondrialnego metabolizmu energetycznego. W tym mechanizmie HSYA może pośredniczyć Akt/HKII niezależnie od ścieżki sygnałowej ERK/GSK-b. Podsumowując, wyniki te sugerują, że HSYA skutecznie poprawia uszkodzenie mięśnia sercowego w przedklinicznych modelach niedokrwienia mięśnia sercowego.

Boswellia serrata Roxb.

Boswellia serrata Roxb. (BSR) jest uważany za jeden z głównych promujących krążenie krwi w łagodzeniu bólu zioła TCM. Połączenie Carthamus tinctorius L i Boswellia serrata Roxb. jest szeroko stosowany w leczeniu choroby niedokrwiennej serca (Chen et al., 2016). Kwas acetylo-11-keto-b-bosweliowy (AKBA) jest uznawany za główny składnik Boswellia serrata Roxb., który ma podobne działanie kardioprotekcyjne jak Hydroxysafflflor Yellow A w komórkach H9c2 poddanych uszkodzeniu OGD. AKBA skutecznie poprawiła poziomy potencjału błony mitochondrialnej i zwiększyła ekspresję białek PGC-1a i Nrf2, co sugeruje, że korzystną rolę AKBA w uszkodzeniu niedokrwiennym mięśnia sercowego wywołanym przez OGD można przypisać poprawie biogenezy mitochondriów (Chen i in. , 2016).

Ożywczy i uzupełniający Yang

Cistanche deserticola Ma

Cistanche deserticola Ma, znany również jakoHerba Cistanche(HC) to chińskie zioło wzmacniające Yang.Ekstrakty z Herba Cistanchechroniona przed uszkodzeniem mięśnia sercowego/reperfuzyjnego poprzez zwiększenie mitochondrialnego wytwarzania ATP. Glutation (GSH) to pierwsza linia obrony przed uszkodzeniami oksydacyjnymi.Ekstrakt z Herba Cistanchemożepoprawić oddychanie mitochondrialnepoprzez zwiększenie mitochondrialnego poziomu GSH, zmniejszenie mitochondrialnego utlenionego glutationu (GSSG), poprawę MMP i zmniejszenie mitochondrialnego poziomu Ca2 plus (Siu i Ko, 2010). Inne badanie wykazało kardioprotekcyjne działanieHerba Cistanchesfrakcja (HCF1) in vitro i in vivo. In vitro, HCF1 w stężeniu 30 ng/ml znacząco zwiększał zdolność mitochondrialnego wytwarzania ATP (ATP-GC), produkcję mitochondrialnego ROS i oddychanie mitochondrialne. In vivo, HCF1 znacząco poprawił mitochondrialny status GSH i podwyższył zawartość ATP-GC u dorosłych samic szczurów I/R. Co zaskakujące, odkryli, że niska dawka HCF1 znacząco obniżyła poziomy ATP w tkankach u szczurów bez I/R, podczas gdy uszczuplenie poziomu ATP w tkankach przez HCF -1 było zmniejszone u szczurów I/R. Zjawisko to u szczurów bez I/R może być związane z wywołanym przez HCF długotrwałym rozprzęganiem mitochondriów, podczas gdy u szczurów I/R może być związane ze wzrostem ATP-GC przez HCF -1 (Wong i Ko, 2013 ). b-sitosterol (BS), jako hydrofobowy związek HCF1, obniżył poziomy LDH i zwiększył komórkowy cykl redoks glutationu u samic szczurów I/R mięśnia sercowego. Ale BS nie miało znaczącego wpływu na mitochondrialne ATP-GC w mięśniu sercowym samców lub samic szczura (Wong i wsp., 2014). Dlatego wpływ mitochondrialnego ATP-GC naEkstrakt z Cistanche deserticola Mamoże zależeć od innych związków, które wymagają dalszych badań.

Cynomorium coccineum subsp. songaricum (Rupr.) J.Léonard

Cynomorium coccineum subsp. songaricum (Rupr.) J. Léonard (zwany także Cynomorii herba) (CCS), kolejne chińskie zioło wzmacniające Yang, zwiększa poziom mitochondrialnego ATP-GC w komórkach H9c2. Chen i Ko (2013) wyizolowali frakcję bioaktywną (HCY2) i kwas ursolowy (UA) z cynomorii herba. Wykazali, że HCY2 i UA mogą chronić niedokrwienie/reoksygenację mięśnia sercowego u samców i samic szczurów. HCY2 i UA mogą chronić funkcję mitochondriów poprzez obniżenie poziomu LDH, zwiększenie poziomu ATP w tkance serca i mitochondrialnego ATP-GC oraz regulację w górę stosunku mitochondrialnego GSH/GSSG i aktywności reduktazy glutationowej (GR)

Inne związki ekstrakcyjne chińskich ziół

Berberyna

Berberyna, alkaloid izochinolinowy wyizolowany z Coptis Chinensis Franch., jest szeroko stosowana w leczeniu biegunki w krajach azjatyckich. Wang i in. (2015b) donieśli, że berberyna (200 mg/kg/dzień) wywierała działanie kardioprotekcyjne poprzez osłabienie apoptozy mięśnia sercowego i poprawę dysfunkcji mitochondriów w niedokrwieniu/reperfuzji mięśnia sercowego. Jednak mechanizm metaboliczny berberyny pozostaje niejasny. Leczenie berberyną (100 mg/kg/dzień, ig) poprawiło czynność serca i zmniejszyło rozmiar zawału. Berberyna może mieć działanie kardioprotekcyjne poprzez regulację fosforylacji AMPK w uszkodzeniu mięśnia sercowego niedokrwienno-reperfuzyjnego. Co ciekawe, odkryli, że berberyna obniżyła ekspresję p-AMPK i zmniejszyła stosunek ADP/ATP i AMP/ATP w obszarach okołozawałowych. W przeciwieństwie do tego, berberyna regulowała w górę ekspresję p-AMPK i zwiększała stosunek ADP/ATP i AMP/ATP w obszarach bez niedokrwienia. Jednak zjawisko to nie zostało jeszcze ujawnione (Chang i in., 2012).

Surowe glikozydy terpenowe

Surowe glikozydy terpenowe (CS-TG), jako główne aktywne składniki flory mlekowej Paeonia Pali., obejmują paeoniflorynę, albiflorynę i enzoilpaeoniflorynę. Wykazano, że surowe glikozydy terpenowe łagodzą przerost serca, hamują apoptozę kardiomiocytów i promują przepływ krwi (Ke i wsp., 2017). Ke i in. (2017) przeprowadzili model niedokrwienia mięśnia sercowego u szczurów karmionych CS-TG w dawce 300 mg/kg/dzień. CS-TG istotnie obniżył poziomy CK i LDH w surowicy oraz poprawił metabolizm energetyczny. Szczury leczone CS-TG poprawiły metabolizm energetyczny w uszkodzeniu niedokrwiennym mięśnia sercowego wywołanym przez ISO, co może być związane ze zwiększeniem zawartości ATP i glikogenu, ochroną ultrastruktury mitochondriów i zmniejszeniem ekspresji p-AMPK (Ke i wsp., 2017). W przeciwieństwie do tego, wiele badań wykazało, że aktywacja fosforylacji AMPK promuje metabolizm energetyczny poprzez regulację metabolizmu glukozy i lipidów (Luiken i wsp., 2003; Russell i wsp., 2004; Qi i Young, 2015). Aktywacja AMPK promuje również rozszczepienie mitochondriów poprzez fosforylację MFF (Garcia i Shaw, 2017). Niespójność między regulacją w górę i w dół fosforylacji AMPK podczas niedokrwienia może zależeć od typu komórki, modelu niedokrwienia mięśnia sercowego, warunków patofizjologicznych i czasu trwania niedokrwienia. Poza tym hamowanie AMPK prawdopodobnie obejmuje inne mechanizmy, takie jak kwasica mięśnia sercowego i apoptoza.

Wyciąg z miłorzębu dwuklapowego L.

Ekstrakt z Ginkgo biloba L. (GBE) jest jednym z najczęściej stosowanych ziół i wykazuje liczne właściwości farmakologiczne. GBE jest szeroko stosowany w leczeniu chorób układu krążenia.

Badanie przeprowadzone przez Wanga i in. (2016b) stwierdzili, że wstępne leczenie GBE (200 mg/kg/dobę) może znacznie przywrócić poziomy kwasów tłuszczowych, glicerydów i aminokwasów, wywierając w ten sposób działanie kardioprotekcyjne w niedokrwieniu mięśnia sercowego wywołanym przez ISO u szczurów. Inne badanie wykazało, że leczenie GBE rozłączyło mitochondrialną fosforylację oksydacyjną i zmniejszyło mitochondrialne wolne rodniki w niedokrwionych sercach szczurów przez 10 i 18 dni (Bernatoniene i wsp., 2011).

luteolina

Luteolin to związek polifenolowy pochodzący z warzyw, owoców i ziół leczniczych. In vivo, Hu i in. (2016) stwierdzili, że Luteolin może poprawić dysfunkcję serca u myszy typu dzikiego po zawale mięśnia sercowego. Tymczasem wykazano, że leczenie luteoliną zwiększa poziomy MMP, zawartość ATP, aktywność syntazy cytrynianowej (CS) i aktywność kompleksów IV indukowanych przez niedotlenienie w kardiomiocytach komorowych noworodków myszy. Kardioprotekcyjne działanie luteoliny związane z poprawą biogenezy mitochondriów może być wywierane przez hamowanie ekspresji u ssaków sterylnej 20-podobnej kinazy 1 (Mst1).

Kwercetyna

Kwercetyna, flawon stosowany jako suplement diety, wykazuje silne działanie przeciwutleniające. Punithavathi i Prince (2010) wykazali, że kwercetyna zmniejsza rozmiar zawału mięśnia sercowego i zapobiega dysfunkcji mitochondriów u szczurów z zawałem mięśnia sercowego leczonych izoproterenolem. Inne badanie wykazało również, że wstępne leczenie kwercetyną (10 mg/kg) wywołuje działanie kardioprotekcyjne, w tym poprawę akumulacji lipidów i zmianę poziomu lipoprotein i enzymów zaangażowanych w metabolizm lipidów u szczurów z zawałem mięśnia sercowego leczonych izoproterenolem (Prince i Sathya, 2010). Mechanizm ochronny pozostaje jednak niejasny.

Resweratrol

Resweratrol to naturalny polifenol pochodzący z wielu pokarmów roślinnych, w tym jagód, winogron i żurawiny. Wiele badań wykazało, że resweratrol wywiera działanie kardioprotekcyjne (Kanamori i wsp., 2013; Sung i wsp., 2015; Fourny i wsp., 2019). Kanamori i in. (2013) zbadali wpływ resweratrolu na myszy z zawałem mięśnia sercowego i odkryli, że resweratrol może poprawić stan energetyczny mięśnia sercowego poprzez zwiększenie zawartości ATP i zwiększenie aktywacji p-AMPK. Ponadto Fourny i in. (2019) skupili się również na kardioprotekcyjnym działaniu resweratrolu przeciwko urazom I/R, co wiąże się z poprawą dysfunkcji mitochondriów. Odkryli, że mechanizm leżący u podstaw może być związany ze zwiększoną ekspresją p-AKT, eNOS i SIRT1, co skutkuje poprawą metabolizmu energetycznego.

Tetrandryna

Tetrandryna (TTD), alkaloid bisbenzyloizochinolinowy wyizolowany ze Stephania tetrandra S. Moore, wykazuje kardioprotekcyjne działanie na zwłóknienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego (Teng i wsp., 2015). In vivo wstępne leczenie tetrandryną (50 mg/kg) znacząco poprawiło czynność serca, zmniejszyło rozmiar zawału i zmniejszyło poziomy LDH we krwi w niedokrwieniu mięśnia sercowego i uszkodzeniu reperfuzyjnym. W kardiomiocytach noworodków szczurów leczenie tetrandryną (10 mM) znacząco zmniejszyło akumulację mitochondrialnego ROS, ustabilizowało MMP, osłabiło uwalnianie mitochondrialnego cytochromu c oraz wzmocniło ekspresję białka p-AKT i p-GSK-3b. Zjawisko to może być związane z funkcją mitochondriów (Yang i wsp., 2017b).

Metaboliczne efekty chińskich preparatów ziołowych i powiązanych mechanizmów

Oprócz ziół i głównych składników bioaktywnych opisanych powyżej, podsumowujemy również efekty metaboliczne i związane z nimi mechanizmy chińskich preparatów ziołowych w IHD. Chińskie formuły ziołowe (w tym wywary, chińskie leki patentowe i zastrzyki), które odnoszą się do kombinacji określonych ziół w oparciu o teorię TCM, są szeroko stosowane w chińskiej praktyce klinicznej. Jednak badania formuł napotkały wiele przeszkód i wyzwań ze względu na złożoność związaną z właściwościami farmakologicznymi wieloziołowych, wieloskładnikowych i wielocelowych. W ostatnich latach naukowcy zaczynają zajmować się złożonością biologii w formułach z perspektywy systemowej, korzystając z nowoczesnej nauki i zaawansowanych technologii, takich jak kontrola jakości, metabonomika i biologia molekularna. Nowe technologie są ważne dla zapewnienia standaryzacji i uprzemysłowienia CHM oraz określenia optymalnego leczenia chorób układu krążenia.

Odwary

Odwar Buyang Huanwu

Wywar Buyang Huanwu (BYHWD), klasyczna formuła TCM polegająca na uzupełnianiu qi i metodzie eliminowania zastojów, zawiera Astragalus mongholicus Bunge, Angelica Sinensis (Oliv.) Diels, Radix Paeoniae Rubra, Ligusticum striatum DC, Pheretima, Semen Persicae i Cartridge tinctorius L. BYHWD może łagodzić uraz MI poprzez regulację metabolizmu energetycznego u szczurów z chorobą niedokrwienną serca (Wang i wsp., 2011). Jednak mechanizm metaboliczny BYHWD nie został jeszcze ujawniony.

Shengmai San

Shengmai San (SMS), dobrze znana recepta TCM zawierająca Panax ginsengC.A.Mey, Ophiopogon japonicas (Thunb.) Ker Gawl i Schisandra chinensis (Turcz.) Baill jest szeroko stosowana w leczeniu choroby wieńcowej, dusznicy bolesnej i HF w praktyce klinicznej. Ekstrakt wodny SMS znacząco poprawił czynność serca, zwiększył aktywność ATPazy w ciągu 3 tygodni w modelu myszy z niewydolnością serca wywołaną MI. In vitro SMS (400 µg/ml) może poprawić funkcję mitochondriów poprzez zwiększenie poziomów MMP i ATP. Poza tym SMS hamował fosforylację Drp1 w Ser 616 i zwiększał fosforylację Drp1 w Ser 637 w uszkodzeniu kardiomiocytów wywołanym przez OGD (Yang i wsp., 2017d). Drp1 ma dwa główne miejsca fosforylacji. Fosforylacja Drp1 w Ser616 prowadzi do rozszczepienia mitochondriów, podczas gdy fosforylacja Drp1 w Ser637 hamuje rozszczepienie mitochondriów i indukuje fuzję i wydłużenie mitochondriów (Willems i wsp., 2015). Wyniki te wskazują, że mechanizm SMS może być związany z hamowaniem rozszczepienia mitochondriów przez szlaki sygnałowe Drp1.

Odwar Yiqihuoxue

Odwar Yiqihuoxue (YQHX) został opracowany w oparciu o formułę wywaru Danggui Buxue (DBD) TCM, która jest uznanym sposobem leczenia IHD z niedoborem Qi i zespołem zastoju krwi. Li i in. (2018a) poinformowali, że 28-dniowe podawanie YQHX, preparatu zawierającego Astragalus membranaceus, Angelica Sinensis (Oliv.) Diels, Panax ginseng, Ligusticum striatum DC. i Panax notoginseng, może znacznie poprawić czynność serca i funkcje mitochondriów u szczurów z niedokrwieniem mięśnia sercowego po operacji LAD. Leczenie YQHX znacząco zwiększyło ekspresję PGC-1a, poprawiło ultrastrukturę mitochondrialną i zwiększyło zawartość mitochondrialnego ATP. In vitro YQHX w znacznym stopniu obniżył poziom LDH i ROS, przywrócił morfologię mitochondriów i zwiększył MMP. Tymczasem YQHX regulował w górę ekspresję białek PGC-1a i NRF-1 poprzez aktywację fosforylacji p-AMPK indukowanej przez uszkodzenie komórek H9c2 wywołane niedokrwieniem/niedotlenieniem. Wśród nich AMPK, PGC- 1a, NRF-1 i Tfam są zwiększone, co oznacza, że ​​kardioprotekcyjne działanie YQHX może być związane z poprawą dysfunkcji mitochondriów.

Odwar z Gualou Xiebai

Wywar Gualou Xiebai (GLXB), klasyczna recepta TCM, jest szeroko stosowany w leczeniu chorób serca. GLXB składa się z Trichosanthis Pericarpium, Allium macrostemon Bunge, a wino zostało zaproponowane w latach 200-205 ne przez słynnego doktora Zhang Zhong-Jinga. Szczury leczone GLXB wykazywały znaczne zmniejszenie rozmiaru zawału mięśnia sercowego, a także poprawę funkcji serca i struktury mięśnia sercowego po uszkodzeniu I/R mięśnia sercowego, co prawdopodobnie osiągnięto poprzez modulację metabolizmu energetycznego poprzez hamowanie szlaku sygnałowego RhoA/ROCK ( Yan i in., 2018).

Chińskie leki patentowe

Kapsułka QishenYiqi

Kapsułka Qishen Yiqi (QSYQ), stosowana klinicznie formuła składająca się z ekstraktów z Astragalus membranaceus, Salvia miltiorrhiza Bunge, Panax notoginseng i Dalbergia odorifera, została zatwierdzona do użytku klinicznego w Chinach i jest szeroko stosowana w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, takich jak IHD, dusznica bolesna piersiowy i niedokrwienna HF (Jianxin i wsp., 2016; Zhang i wsp., 2018b). Ostatnie badania farmakologiczne wykazały, że QSYQ może modulować metabolizm energetyczny i poprawiać czynność serca u szczurów z niedokrwieniem z podwiązaniem tętnicy wieńcowej LAD (Cui i wsp., 2018; Zhang i wsp., 2018d). Zhang i in. (2018d) zidentyfikowali 24 składniki chemiczne w QSYQ za pośrednictwem UPLC-Q-TOP/MS w trybie negatywnym i pozytywnym. Leczenie QSYQ może złagodzić dysfunkcję mitochondriów i chronić liczbę jąder i masę mitochondrialną przed uszkodzeniem wywołanym niedotlenieniem/niedokrwieniem, jednak mechanizm metaboliczny nie został jeszcze ujawniony. Podobnie wykazano, że QSYQ reguluje metabolizm energii w szczurzym modelu urazu I/R serca (Lin i wsp., 2013; Chen i wsp., 2015).

Kapsułka Qiliqiangxin

Kapsułka Qiliqiangxin (QLQX) to {{0}}ziołowy chiński lek szeroko stosowany w praktyce klinicznej w leczeniu zawału mięśnia sercowego, a nawet zastoinowej niewydolności serca. U myszy z wyciętymi jajnikami leczenie QLQX (0.5 g/kg) znacząco osłabiało przebudowę serca i ułatwiało metabolizm energetyczny po zawale mięśnia sercowego poprzez regulację w górę ekspresji genów związanych z metabolizmem lipidów i aktywację PPARg (Shen i wsp., 2 017). W szczurzych pierwotnych komórkach śródbłonka mikronaczyniowego serca (CMECs) poddanych hipoksji stwierdzono, że QLQX poprawia wykorzystanie glukozy i chroni CMEC przed uszkodzeniem wywołanym hipoksją poprzez promowanie czynnika indukowanego hipoksją 1-alfa (HIF-1a) glikoliza zależna (Wang i wsp., 2018a). Zhao i in. (2019) przeprowadzili operację zawału mięśnia sercowego u samców szczurów SD karmionych (0,25, 0,5 i 1,0 g/kg/dzień) QLQX. 4 tygodnie po zawale mięśnia sercowego leczenie QLQX chroniło czynność serca, złagodziło apoptozę zależną od mitochondriów oraz wzmocniło ekspresję p-AKT i p GSK3b. Ponadto QLQX regulował również rozszczepienie mitochondriów, zmniejszał otwarcie mPTP i zwiększał poziom MMP w uszkodzeniu kardiomiocytów wywołanym stresem oksydacyjnym. Podsumowując, odkrycia te wskazują, że QLQX może regulować metabolizm energetyczny poprzez zwiększenie metabolizmu lipidów, poprawę wykorzystania glukozy i regulację rozszczepienia mitochondriów.

Złożona pigułka ociekająca Danshen

Związek Danshen dripping pill (CDDP) składa się z Radix Salvia miltiorrhiza, Radix Notoginseng i Borneolum, który jest szeroko stosowany w leczeniu chorób niedokrwiennych serca. Guo i in. (2016) wygenerowali szczurzy model ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego indukowanego przez izoproterenol i stwierdzili, że wstępne leczenie CDDP może zwiększyć produkcję ATP i modulować wzorce metaboliczne w niedokrwionym mięśniu sercowym szczura poprzez promowanie metabolicznej zmiany w kierunku metabolizmu kwasów tłuszczowych.

Pigułka DanQi

Pigułka DanQi (DQP) składa się z dwóch ziół, a mianowicie Salvia Miltiorrhiza i Panax Notoginseng. Preparat jest wymieniony w Farmakopei Chińskiej z 2010 r. i jest szeroko stosowany w leczeniu klinicznym IHD. Ostatnie badania farmakologiczne wykazały, że leczenie DQP może znacząco poprawić czynność serca i modulować metabolizm lipidów w szczurzych modelach MI (Wang i wsp., 2015a; Chang H. i wsp., 2016; Wang i wsp., 2016a; Jiao i wsp., 2018), a także promować znaczny wzrost ekspresji CPT-1A, CD36 i PPARa. Wśród nich ekspresja CPT-1A, CD36 i PPARa jest zwiększona, co oznacza, że ​​mechanizm metaboliczny DQP może być związany z metabolizmem lipidów. Zhang i in. (2018c) przeprowadzili HF po modelach szczurzych MI i komórkach H9c2 wywołanych deprywacją tlenowo-glukozową i reperfuzją (OGD/R), modelach uszkodzenia. Odkryli, że DQP ma podobne działanie jak selektywny aktywator PPARg (rozyglitazon), który ratuje funkcję serca i reguluje kluczowe czynniki w metabolizmie lipidów i glukozy w szczurzym modelu HF wywołanym przez MI poprzez szlak PPARg. Aby dodatkowo ustalić mechanizm metaboliczny DQP na PPARg, komórki H9c2 potraktowano inhibitorem PPARg lub bez niego (T0070907) i DQP. Odkryli, że wzrost zawartości ATP i ekspresji PPARg w DQP może być hamowany przez T0070907 w uszkodzeniu komórek H9c2 wywołanym przez OGD/R. Poza tym sugerowano również, że DQP reguluje metabolizm energii w niedokrwionym mięśniu sercowym szczura poprzez szlak sygnałowy AMPK/SIRT1-PGC-1a (Meng i wsp., 2019).

Tabletka Yangxinshi

Tabletka Yangxinshi (YXS) składa się z 13 ziół, które są szeroko stosowane w zapobieganiu i leczeniu ucisku w klatce piersiowej, dusznicy bolesnej i chorobie wieńcowej serca. Jest szeroko stosowany w uzupełnianiu Qi, aktywowaniu krążenia krwi i rozwiązywaniu zastojów krwi w klinikach. Zhang i in. (2018b) znaleźli 25 metabolitów z profili metabolicznych w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym. Metabolity brały udział głównie w metabolizmie energetycznym, metabolizmie kwasów tłuszczowych i metabolizmie aminokwasów. Jednak mechanizm YXS wymaga dalszych badań. Inne badanie zagłębiło się w mechanizm kardioprotekcyjny YXS. Leczenie YXS znacząco zmniejszyło rozmiar zawału, chroniło czynność serca i poprawiło metabolizm energii u szczurów z przewlekłą niedokrwienną niewydolnością serca. YXS poprawił metabolizm energetyczny poprzez zwiększenie ekspresji p-AMPK, PGC-1a, GLUT4 i HIF-1a (Wu i wsp., 2020b).

Zastrzyki

Zastrzyk Shengmai

Zastrzyk Shengmai (SMI) został zatwierdzony przez Chińską Agencję ds. Żywności i Leków (CFDA) w 1995 roku i jest szeroko stosowany w zapobieganiu i leczeniu choroby wieńcowej serca i przewlekłej HF. SMI składa się z dwóch ziół, w tym Panax ginseng CAMey. i Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl. Wang i in. (2018b) zastosowali podejście proteomiczne oparte na iTRAQ, aby zidentyfikować białka SMI o zróżnicowanej ekspresji i odkryli, że ich funkcja była związana z mitochondrialną fosforylacją oksydacyjną. SMI istotnie zwiększył ekspresję białek ATP5D, NDUFB10 i TNNC1 u szczurów z uszkodzeniem niedokrwiennym mięśnia sercowego. In vitro SMI zwiększało zawartość ATP i MMP i miało pozytywny wpływ na oddychanie mitochondrialne wywołane hipoksją. W innym badaniu zidentyfikowano metaboliczny wpływ SMI na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne. SMI zmniejszył masę mitochondrialną, wzmocnił MMP i zahamował otwieranie mPTP. Leczenie SMI zwiększyło ekspresję mRNA MFN1, MFN2 i OPA oraz zmniejszyło ekspresję mRNA Drop i Fis. Wyniki te oznaczają, że kardioprotekcyjne działanie SMI może być związane z dynamiką mitochondriów (Yu i wsp., 2019).

Wtrysk Xuesaitong

Zastrzyk Xuesaitong (XST) składa się głównie z saponin Panax Notoginseng, które są szeroko stosowane w zapobieganiu i leczeniu chorób naczyń sercowo-mózgowych. Traktowanie XST zwiększyło aktywność PDH, kluczowego enzymu przekształcającego pirogronian w acetylo-CoA w mitochondriach i związanego z cyklem TCA, jak również zwiększenie stężenia Na plus -K plus -ATPazy i Ca2 plus -Mg2 plus -ATPazy oraz podwyższenie wewnątrzkomórkowego ATP i acetylo- Poziomy CoA w warunkach hipoksji/reoksygenacji. XST znacząco zwiększył ekspresję białka dehydrogenazy pirogronianowej E1 alfa (PDHA1) i syntazy ATP 5A (ATP5A) w komórkach H9c2 z uszkodzeniem niedotlenienia/reoksygenacji. Białka te są głównie związane z metabolizmem energetycznym serca (Zhao i wsp., 2017).

Wstrzykiwanie proszku YiQiFuMai

Wstrzyknięcie proszku YiQiFuMai (YQFM) zostało zaprojektowane w oparciu o dobrze znaną receptę TCM Shengmaisan, która jest szeroko stosowana w leczeniu dusznicy bolesnej, choroby wieńcowej i przewlekłej niewydolności serca. YQFM składa się z trzech ziół, w tym Panax ginseng CAMey., Ophiopogon japonicas (Thunb.) Ker Gawl i Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. YQFM znacząco osłabił podwiązanie tętnicy wieńcowej wywołane niewydolnością serca poprzez poprawę funkcji serca i osłabienie dysfunkcji mitochondriów u myszy. Ponadto YQFM znacząco hamował fosforylację Drp1 w Ser616 i zwiększał ekspresję Mfn2 u myszy HF oraz indukowany przez OGD uraz NRVM (Zhang i wsp., 2019). Wskazuje, że YQFM może poprawić metabolizm energetyczny poprzez regulację dynamiki mitochondriów. W innym badaniu opisanym w uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanym niedokrwieniem/reperfuzją, YQFM może regulować metabolizm energii poprzez aktywację fosforylacji AMPK (Li i wsp., 2016a).

WNIOSKI I PERSPEKTYWY

W ciągu ostatniej dekady coraz większą uwagę zwracano na modulację metabolizmu energii serca jako terapię w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych (Neubauer, 2007). Modulacja metabolizmu energii serca, złożony proces obejmujący wykorzystanie substratów, mitochondrialną fosforylację oksydacyjną oraz transfer i wykorzystanie ATP, odgrywa kluczową rolę patofizjologiczną zarówno w progresji choroby serca, jak i jej leczeniu (ryc. 1). Sieć metaboliczna serca ma złożoność i dużą elastyczność w wykorzystywaniu substratu energetycznego w warunkach niedotlenienia/niedokrwienia. We wczesnych stadiach przebudowy serca zmiany w wyborze substratu mięśnia sercowego są częściowo uważane za mechanizm kompensacyjny i ochronny, który może utrudniać nieodwracalne uszkodzenie serca. Natomiast w zaawansowanych stadiach uporczywe niedokrwienie/hipoksja, a następnie reperfuzja mogą prowadzić do zmniejszenia utleniania kwasów tłuszczowych i zwiększenia utleniania glukozy, co dodatkowo przyczynia się do lipotoksyczności, kwasicy mleczanowej, niskiej produkcji ATP, dysfunkcji skurczu i progresji do HF . Proces ten wskazuje, że związek między metabolizmem energetycznym serca a IHD jest dwustronny. Równoważenie przeciwstawnych efektów metabolizmu energetycznego w różnych punktach czasowych może zwiększyć skuteczność leku w leczeniu IHD.

Chińskie leki ziołowe mają ogromny potencjał terapeutyczny w leczeniu IHD poprzez modulację metabolizmu serca. W tym przeglądzie podsumowujemy głównie efekty metaboliczne i mechanizmy leżące u podstaw ziół, głównych składników bioaktywnych i chińskich preparatów ziołowych w IHD. Wiele ścieżek sygnałowych i wiele celów jest powiązanych z wpływem CHM na metabolizm energetyczny w IHD (ryc. 3). Szczegóły są następujące: (1) Mechanizmy ziół, MBC i CHF w łagodzeniu zaburzeń metabolizmu energetycznego wywołanych przez MI mogą głównie obejmować promowanie biogenezy mitochondriów, regulację metabolizmu kwasów tłuszczowych i glukozy, modulowanie mitochondrialnego układu oddechowego i utrzymywanie równowagi mitochondrialnej dynamika. (2) Chińskie preparaty ziołowe, które mogą modulować metabolizm energetyczny w IHD, zwykle zawierają zioła uzupełniające Qi i/lub aktywujące krew. Ponadto CHM uzupełniające Qi i/lub aktywujące krew, zwłaszcza zioła uzupełniające Qi i ich główne składniki, często odgrywają kluczową rolę w regulowaniu metabolizmu energetycznego w IHD. Sugeruje to, że uzupełniające Qi działanie CHM może być związane z regulacją metabolizmu energetycznego, zwłaszcza funkcji mitochondriów. (3) Poza tym zioła uzupełniające Qi lub połączenie ziół uzupełniających Qi i aktywujących krew mogą zapewnić lepszą skuteczność w metabolizmie energii serca niż monoterapia ziołami aktywującymi krew. Biorąc za przykład QSYQ, Cui i in. (2018) porównali wkład pięciu głównych składników (AS IV, Rb1, Rg1, R1 i DLA) w QSYQ i QSYQ do ich potencjału do regulowania metabolizmu energetycznego w uszkodzeniu mięśnia sercowego szczura wywołanym niedokrwieniem. Odkryli, że QSYQ i jego pięć składników może poprawić strukturę serca. W szczególności QSYQ znacząco poprawił czynność serca i modulował metabolizm energetyczny. Mechanizm QSYQ może zapobiegać uszkodzeniu mięśnia sercowego szczura wywołanemu niedokrwieniem poprzez zwiększenie zawartości ATP, wzmocnienie ekspresji cTnI i ATP5D oraz poprawę aktywności syntazy ATP. Jednak pięć składników QSYQ miało różny wpływ na regulację metabolizmu energetycznego. Traktowanie AS-IV i Rb1 może zwiększyć odpowiednio poziomy ATP, ekspresję białka ATP5D i aktywność syntazy ATP. W kontrakcie, R1 tylko znacząco wzmocnił ekspresję białka cTnI. Rg1, R1 i DLA z QSYQ nie miały wpływu na wytwarzanie ATP, ekspresję ATP5D aktywności syntazy ATP. Dane te wskazują, że pięć składników w QSYQ wywiera działanie synergistyczne, promując wytwarzanie ATP, ekspresję cTnI i ATP5D oraz aktywność syntazy ATP. Wśród nich AS-IV i Rb1 należą do związków ziół uzupełniających Qi, natomiast R1 i DLA należą do związków ziół aktywujących krew. Dlatego kardioprotekcyjne działanie CHMs na metabolizm energetyczny w niedokrwieniu mięśnia sercowego może zależeć głównie od synergicznego działania kombinacji CHM uzupełniających Qi i aktywujących krew. Ponadto badania mogą dostarczyć strukturalnej podstawy działania głównych związków bioaktywnych pochodzących z CHM. Główne związki bioaktywne o aktywności regulacyjnej metabolizmu energii zidentyfikowane w CHM, takie jak AS-IV, Rb1, Rg1, Rd i R1, należą głównie do grupy związków saponin, które są głównie ekstrahowane z Astragalus membranaceus, Panax ginseng i Panax notoginseng, odpowiednio. Mają one zdolność do regulowania biogenezy mitochondrialnej i oddychania mitochondrialnego poprzez wiele celów i szlaków

Obecnie wpływ i mechanizmy CHM na metabolizm energii serca są nadal niejasne i częściowo sprzeczne w badaniach eksperymentalnych, co można przede wszystkim przypisać złożonym właściwościom chemicznym i farmakologicznym chińskich leków ziołowych. Dalsze tworzenie platformy badań nad złożonymi receptami TCM i ich rozkładanymi recepturami ma zasadnicze znaczenie dla wyjaśnienia interakcji kompatybilności różnych tradycyjnych chińskich leków. Tymczasem powinniśmy zwrócić większą uwagę na przedkliniczne badania toksykologiczne, aby zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność ziół w poprawie metabolizmu energetycznego w IHD. Metabolizm energetyczny serca po niedokrwieniu mięśnia sercowego jest procesem dynamicznym i wysoce elastycznym. Dalsze badania wymagają porównania zmian metabolizmu energetycznego w różnych okresach po niedokrwieniu mięśnia sercowego. Dodatkowo w IHD występuje szereg złożonych procesów patologicznych indukowanych przez różne czynniki patogenetyczne, którym towarzyszą inne objawy i łączą się z innymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Jednak powszechne modele zwierzęce są często projektowane tylko do interwencji jednoczynnikowej. Dlatego musimy zaprojektować więcej modeli skojarzonych, takich jak szczurzy model MI w połączeniu z cukrzycą, który jest bliższy praktyce klinicznej. W badaniach klinicznych, chociaż TCM mają długą historię zastosowań klinicznych w leczeniu IHD, wciąż brakuje wysokiej jakości dowodów na ich skuteczność. W badaniach klinicznych współczesnej Tradycyjnej Medycyny Chińskiej pozostaje wiele praktycznych problemów, w tym niedostateczne zrozumienie rejestracji badań klinicznych, niedorozwój metodologii klinicznej, niedoskonałe systemy kontroli jakości oraz niestandardowe raporty z badań klinicznych (Zhang i in., 2013). W związku z tym wymagane są dalsze badania kliniczne, w tym bardziej rygorystycznie zaprojektowane randomizowane, podwójnie zaślepione i zakrojone na dużą skalę badania kontrolowane, które powinny obejmować badanie różnych dawek, czasów podawania, schematów dawkowania i dróg podawania. Tymczasem istnieje potrzeba nakłonienia naukowców do przeprowadzania międzynarodowej rejestracji badań klinicznych, co dodatkowo usprawnia projekt eksperymentu i pozwala uniknąć błędu selekcji i raportowania. Dalsze wzmocnienie oceny działań niepożądanych TCM ma zasadnicze znaczenie dla zwiększenia dokładności oceny klinicznej i zmniejszenia występowania działań niepożądanych leków. Ponadto musimy zwracać większą uwagę na negatywne skutki związane z lekami, aby zapewnić rzetelność i faktyczność wyników TCM w badaniach klinicznych. Obecnie większość badań klinicznych recept TCM w IHD często wykorzystuje placebo jako grupę kontrolną i nie ma porównania z lekami klinicznymi. Dlatego projekt badań klinicznych musi porównywać grupę kontrolną medycyny zachodniej w celu oceny skuteczności TCM. Cechy charakterystyczne TCM, takie jak teoria leczenia oparta na różnicowaniu zespołów, również zwiększają złożoność i trudność badań klinicznych. Konieczne jest dalsze ustanowienie nowych badań jakościowych i ilościowych podejścia metod mieszanych, aby dostosować się do cech tradycyjnej medycyny chińskiej.

AUTORSKIE WKŁADY

FL wymyślił temat i napisał rękopis. JL i SL pomogli zrewidować rękopis i narysować rysunek oraz zapoznać się z odnośnikami. SG i PL poprawili i zmodyfikowali manuskrypt.

FINANSOWANIE

Praca ta jest wspierana przez Chińską Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych (nr 81473552) i Chińską Fundację Nauk Podoktoranckich (nr 2019TQ0043).