Molekularny wgląd w korzyści nikotyny dla pamięci i funkcji poznawczych (przegląd)

Abstrakcyjny

Zagrożenia dla zdrowia związane z nikotyną są dobrze znane, ale istnieją pewne dowody na jej korzystny wpływ na funkcje poznawcze. Niniejszy przegląd koncentruje się na zgłoszonych korzyściach nikotyny w mózgu i podsumowuje powiązane mechanizmy leżące u ich podstaw. Podawanie nikotyny może poprawić upośledzenie funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (AD) oraz dyskinezy i upośledzenie pamięci w chorobie Parkinsona (PD). Pod względem mechanizmu działania nikotyna spowalnia postęp choroby Parkinsona poprzez hamowanie sirtuiny 6, deacetylazy białkowej reagującej na stres, zmniejszając w ten sposób apoptozę neuronów i poprawiając przeżywalność neuronów.

Kliknij, aby sprawdzić do czego służy cistanche

W AD nikotyna poprawia funkcje poznawcze poprzez nasilenie aktywności kinazy białkowej B (określanej również jako Akt) oraz stymulację sygnalizacji kinazy fosfoinozytydowej 3/Akt, która reguluje procesy uczenia się i zapamiętywania. Nikotyna może również aktywować szlaki sygnałowe receptorów tarczycy, aby poprawić zaburzenia pamięci spowodowane niedoczynnością tarczycy. U zdrowych osób nikotyna poprawia zaburzenia pamięci spowodowane brakiem snu poprzez zwiększenie fosforylacji zależnej od kalmoduliny kinazy białkowej II, niezbędnego regulatora proliferacji komórek i plastyczności synaptycznej.

Ponadto nikotyna może poprawiać funkcje pamięci poprzez wpływ na modyfikację chromatyny poprzez hamowanie deacetylaz histonowych, które powodują zmiany transkrypcyjne w genach związanych z pamięcią. Wreszcie wykazano, że podawanie nikotyny ratuje długotrwałe wzmocnienie u osób z deprywacją snu, AD, przewlekłym stresem i niedoczynnością tarczycy, głównie poprzez odczulanie 7 nikotynowych receptorów acetylocholiny. Podsumowując, nikotyna ma kilka korzyści poznawczych u osób zdrowych, a także u osób z dysfunkcjami poznawczymi związanymi z różnymi chorobami. Konieczne są jednak dalsze badania, aby rzucić światło na wpływ ostrego i przewlekłego leczenia nikotyną na funkcje pamięci.

1. Wstęp

Nikotyna, czyli 3-(1-metylopirolidyn-2-ylo)pirydyna, jest alkaloidem występującym w tytoniu (1,2). Używanie nikotyny może prowadzić do wielu komplikacji zdrowotnych, w tym chorób serca i płuc, a także zwiększa ryzyko wystąpienia raka (3) oraz podatności na kilka chorób zakaźnych, w tym gruźlicę, zapalenie płuc i choroby przenoszone drogą płciową, takie jak chlamydia (4). Jednak coraz więcej dowodów sugeruje, że nikotyna ma również korzystny wpływ na zdrowie, szczególnie pod względem funkcji poznawczych. Nikotyna działa jako agonista nikotynowych receptorów cholinergicznych (nAChR), które znajdują się zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), jak iw obwodowym układzie nerwowym (2,5,6). Każdy nAChR zawiera pięć lub podjednostki (7). Istnieje dziewięć potencjalnych podjednostek i trzy podjednostki, a różne podtypy receptora nAChR mają różne składy tych podjednostek (8,9). Najliczniejsze podtypy receptorów obecne w ludzkim mózgu to 4 2, 3 4 (heterogenne) i 7 (homomeryczne) (10).

Wiadomo, że 3 4 nAChR pośredniczy w efektach sercowo-naczyniowych nikotyny (11), podczas gdy spekuluje się, że homomeryczny 7 nAChR bierze udział w transmisji synaptycznej, jak również w uczeniu się i bramkowaniu sensorycznym (12,13). Stymulacja nAChR w OUN przez nikotynę lub acetylocholinę reguluje uwalnianie różnych neuroprzekaźników, takich jak dopamina, glutaminian, serotonina, noradrenalina i kwas ‑aminomasłowy (14,15). Dlatego zmiany w ekspresji lub funkcji nAChR w wyniku choroby mogą zmieniać uwalnianie innych neuroprzekaźników, a tym samym wpływać na funkcjonowanie mózgu. Powszechnie wiadomo, że długotrwała ekspozycja na nikotynę powoduje odczulanie nAChR (16), co prowadzi do upośledzenia pamięci u zdrowych osób (17). Taka dysfunkcja poznawcza wywołana nikotyną jest związana z kilkoma mechanizmami, w tym aktywacją szlaku sygnałowego fosfodiesterazy-5 (PDE-5) i hamowaniem biosyntezy estrogenu (18,19). W szczególności nikotyna stymuluje ekspresję PDE-5 (19,20), która odgrywa rolę w rozszczepianiu cyklicznego monofosforanu guanozyny i cyklicznego monofosforanu adenozyny, które aktywują dalsze szlaki sygnałowe przyczyniające się do upośledzenia pamięci (21-23).

Nikotyna blokuje również syntazę estrogenu (aromatazę) w mózgu, która jest ważna dla biosyntezy estrogenu (18,24). Estrogen aktywuje receptory estrogenowe w mózgu, które działają jako czynniki transkrypcyjne i zwiększają ekspresję kilku neuroprzekaźników (w tym glutaminianu, acetylocholiny, serotoniny i noradrenaliny), a tym samym stymulują obwody neuronalne wymagane do kodowania pamięci (25). Dlatego zmiany w biosyntezie estrogenu spowodowane nikotyną (20,26), jak również wywołane nikotyną podwyższenie poziomu PDE-5, mogą prowadzić do upośledzenia funkcji poznawczych u zdrowych osób. W przeciwieństwie do tych szkodliwych skutków nikotyny na funkcje poznawcze, niektóre badania donoszą, że nikotyna ma również korzystny wpływ na pamięć i procesy uczenia się. Dlatego niniejszy przegląd podsumowuje potencjalne korzyści nikotyny dla funkcji poznawczych (ryc. 1).

2. Korzyści nikotyny w chorobie Alzheimera (AD)

AD jest chorobą neurodegeneracyjną, która dotyka głównie osoby starsze i powoduje demencję (27). AD charakteryzuje się odkładaniem się w mózgu toksycznych białek amyloidowych (A ) i tau (28,29). W szczególności wykazano, że nagromadzenie A hamuje funkcje mitochondriów, prowadząc do zwiększonego tworzenia reaktywnych form tlenu i stymulacji procesów zapalnych (30). Rzeczywiście, kilka badań wykazało, że złogi A zmieniają fizjologiczną funkcję mózgu i powodują dysfunkcję neuronów (31,32). Niestety nadal nie ma lekarstwa na AD, a choroba jest obecnie leczona poprzez spowolnienie jej postępu poprzez podawanie przeciwutleniaczy i leków, takich jak inhibitory cholinoesterazy (33). Zgodnie z hipotezą cholinergiczną spadek funkcji poznawczych w AD wynika z niedoborów centralnego przekaźnictwa cholinergicznego z powodu utraty acetylocholiny (34). Dlatego inhibitory cholinoesterazy (takie jak donepezil i galantamina), które blokują rozkład acetylocholiny, pozostają metodą pierwszego rzutu w przywracaniu ośrodkowej funkcji cholinergicznej w AD.

Ponadto w AD zaobserwowano zmiany w ekspresji i gęstości 7 nAChR w hipokampie, które wydają się mieć największy wpływ na funkcje poznawcze (35). Stwierdzono również, że takie 7 nAChR są zlokalizowane razem z płytkami w AD (36). Dlatego agoniści 7 nAChR, w tym nikotyna, mogą być przydatni w leczeniu AD. Stymulacja nAChR przez nikotynę prawdopodobnie wpływa również na dalsze cząsteczki sygnałowe, w tym kinazy białkowe, które są ważnymi regulatorami plastyczności synaptycznej i pamięci (37). W szczególności kinaza białkowa B (określana również jako Akt) jest centralną cząsteczką szlaku sygnałowego kinazy 3-fosfoinozytydu (PI3K)/Akt, który odgrywa istotną rolę w funkcjach regulacyjnych neuronów w OUN, w tym w przeżywaniu neuronów ( 38-42) oraz kodowanie uczenia się i zapamiętywania (38,43,44).

W związku z tym wysunięto hipotezę, że stymulacja nAChR przez nikotynę lub jej analogi aktywuje szlak sygnałowy PI3K/Akt, który z kolei reguluje procesy uczenia się i zapamiętywania (42,45). Rzeczywiście, doniesiono, że ostre i przewlekłe podawanie nikotyny poprawia upośledzenie funkcji poznawczych u pacjentów z AD (46-48). Ponadto stwierdzono, że ostre podanie nikotyny podczas elektroencefalografii (EEG) przeprowadzonej u pacjentów z AD, którzy otrzymywali inhibitory cholinoesterazy, przesuwa odczyty EEG w kierunku normalnych poziomów (49). Zatem podawanie nikotyny może mieć korzystny wpływ na pogorszenie funkcji poznawczych obserwowane w AD.

3. Korzyści z nikotyny w chorobie Parkinsona (PD)

PD jest drugim po AD najczęstszym schorzeniem neurodegeneracyjnym, które dotyka osoby starsze (50). Chociaż dokładna przyczyna PD nadal nie jest w pełni poznana, jej patogeneza obejmuje utratę lub degenerację neuronów dopaminergicznych (neuronów produkujących dopaminę) w istocie czarnej śródmózgowia (51). Ta utrata neuronów dopaminergicznych powoduje upośledzenie kontroli motorycznej, drżenie, sztywność i spowolnienie ruchowe oraz upośledzenie funkcji poznawczych (52,53). Badania na zwierzęcych modelach PD wykazały, że nikotyna może chronić komórki mózgowe przed uszkodzeniem (54,55). Doniesiono również, że palenie papierosów zmniejsza ryzyko wystąpienia PD (53), a nikotyna może pomóc złagodzić niektóre objawy PD, takie jak dyskinezy i zaburzenia pamięci (55).

Rzeczywiście, neuroprotekcyjne działanie nikotyny w PD zostało zbadane in vitro i in vivo i przypuszcza się, że wynika ono przede wszystkim z jej pro-przeżyciowego wpływu na neurony dopaminergiczne (56). Oprócz aktywacji szlaków sygnałowych sprzyjających przetrwaniu w mózgu, takich jak wspomniany wcześniej szlak PI3K/Akt, nikotyna może również spowalniać postęp choroby Parkinsona poprzez hamowanie sirtuiny 6 (SIRT6), zależnej od NAD diacetyllazy klasy III (57 ). Stwierdzono, że ta supresja SIRT6 zmniejsza apoptozę i zwiększa przeżywalność neuronów (57). Konsekwentnie, kilka badań wykazało, że nadekspresja SIRT6 upośledza kontekstowe tworzenie pamięci strachu (58,59). Mimo to inne badanie wykazało, że utrata SIRT6 w mózgu powoduje również upośledzenie pamięci (60). Dlatego dalszy wpływ nikotyny na SIRT6 w PD wymaga dalszych badań.

4. Wpływ nikotyny na procesy pamięciowe u pacjentów z chorobami tarczycy

Badania wykazały, że hormony tarczycy (61), w tym tyroksyna (T4) i trijodotyronina (T3), regulują rozwój mózgu, neurogenezę, synaptogenezę i mielinizację (62,63). T3 i T4 są syntetyzowane w grasicy (64,65), uwalniane do krwioobiegu i ostatecznie wywierają swoje działanie poprzez wiązanie się z receptorem jądrowym zwanym receptorem hormonu tarczycy (TR), który występuje w dwóch różnych izoformach, i ( 66). Poziomy ekspresji tych izoform różnią się w różnych tkankach: Receptor 1 jest głównie wyrażany w sercu i mięśniach szkieletowych (67), podczas gdy 1 jest głównie wyrażany w wątrobie, nerkach i mózgu (68). TR są również obficie wyrażane w hipokampie, który jest częścią mózgu odpowiedzialną za tworzenie pamięci (63). Dlatego w chorobach takich jak nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy i kretynizm, w których występują nieprawidłowe poziomy hormonów tarczycy (69,70), może dojść do upośledzenia funkcji hipokampa, co prowadzi do upośledzenia funkcji poznawczych (71).

Rzeczywiście, badania neuroobrazowe wykazały, że struktura i funkcja hipokampa są zmienione u pacjentów z niedoczynnością tarczycy (72-74). Warto zauważyć, że doniesiono, że ostre podanie nikotyny aktywuje TR (szczególnie TR w mózgu), a zatem może poprawić procesy uczenia się i pamięci u niektórych osób (66). Ponadto nokaut TR u myszy nie wpłynął na funkcję pamięci po podaniu nikotyny, potwierdzając rolę TR w procesach pamięciowych (75). Ponadto wykazano, że upośledzenie pamięci spowodowane niedoczynnością tarczycy poprawia nikotyna poprzez modulację kalcyneuryny, która reguluje funkcję zależnej od kalmoduliny kinazy białkowej II (CaMKII) w celu poprawy plastyczności synaptycznej (76). Jednak dokładne mechanizmy leżące u podstaw podawania nikotyny w poprawie zaburzeń poznawczych u pacjentów z chorobami tarczycy wymagają dalszych badań.

5. Wpływ nikotyny na funkcje poznawcze osób zdrowych

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że podawanie nikotyny może poprawić pamięć u zdrowych osób. Na przykład badania wykazały, że brak snu powoduje upośledzenie pamięci poprzez obniżenie fosforylacji CaMKII, który jest niezbędnym regulatorem proliferacji komórek i plastyczności synaptycznej (77-79). Wcześniej stwierdzono, że CaMKII reguluje ekspresję podjednostki 1 receptora glutaminianu i jej transport do powierzchni synaptycznej, co jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mózgu i tworzenia pamięci (80). Konsekwentnie stwierdzono, że ostre podawanie nikotyny poprawia zaburzenia pamięci spowodowane brakiem snu poprzez zwiększenie fosforylacji CaMKII (81). Dlatego nikotyna może poprawić zaburzenia pamięci spowodowane brakiem snu u zdrowych osób.

6. Modyfikacje chromatyny wywołane nikotyną mogą poprawić pamięć i uczenie się

Niektóre badania wykazały, że nikotyna wpływa na chromatynę w jądrze komórkowym (82-84). Chromatyna składa się z czterech podjednostek, zwanych histonami, które mogą być modyfikowane poprzez acetylację, metylację lub fosforylację (85), regulując w ten sposób transkrypcję genów (86,87). W szczególności acetylotransferazy histonowe i deacetylazy histonowe (HDAC) odgrywają zasadniczą rolę w modyfikacjach chromatyny zaangażowanych w różne funkcje komórkowe, w tym pamięć i plastyczność synaptyczną (88,89). Na przykład hamowanie HDAC może zwiększyć ekspresję kluczowych genów zaangażowanych w procesy pamięciowe, które są regulowane przez kompleks transkrypcyjny białka wiążącego element odpowiedzi cAMP (CREB)-białko wiążące CREB (89).

W szczególności wykazano, że HDAC4 ma kluczowe znaczenie dla procesów uczenia się i zapamiętywania (89,90). Ponieważ doniesiono, że palenie papierosów moduluje regulację chromatyny poprzez zmianę funkcjonalności HDAC, takich jak HDAC6, w płucach (83), może również mieć podobny wpływ na OUN. Rzeczywiście, wykazano, że nikotyna może hamować HDAC w mózgu, a tym samym poprawiać funkcję pamięci (84). Jednak wymagane są dalsze badania w celu zbadania wpływu nikotyny na funkcje poznawcze poprzez modulację chromatyny.

7. Elektrofizjologiczne działanie nikotyny: Wzmacnianie synaps

Neurony w mózgu łączą się ze sobą, tworząc sieci zorganizowane według funkcji (91). Dlatego zrozumienie tych połączeń pozwala stymulować i rejestrować określone obszary, aby monitorować uwalnianie neuroprzekaźników i reakcję receptorów w poszczególnych obszarach mózgu. Długoterminowe wzmacnianie (LTP) służy do pomiaru plastyczności synaptycznej i może zapewnić komórkowy model uczenia się i kodowania pamięci. Na przykład stwierdzono, że wzrost poziomu glutaminianu uwalnianego z neuronów presynaptycznych do postsynaptycznych zwiększa pobudzający potencjał postsynaptyczny w hipokampie podczas zadań związanych z uczeniem się przestrzennym (92). Wcześniejsze badania wykazały, że ostra ekspozycja na nikotynę ratuje LTP u osób z deprywacją snu (81).

Ponadto wykazano, że przewlekłe podawanie nikotyny poprawia LTP w AD, modelach przewlekłego stresu i modelach niedoczynności tarczycy (74,93,94). Istnieje również coraz więcej dowodów na to, że przywrócenie LTP z powodu ekspozycji na nikotynę jest związane z normalizacją fosforylacji niezbędnych kinaz, takich jak CREB i CaMKIV (48,78,95). Dlatego podawanie nikotyny może wzmacniać synapsy między dwoma neuronami, prowadząc do poprawy pamięci zarówno u osób zdrowych, jak i tych z chorobami takimi jak AD czy niedoczynność tarczycy.

8. Wnioski

Odkrycia przedstawione w badaniach zawartych w niniejszym artykule przeglądowym wskazują, że nikotyna może stymulować funkcje pamięci. Dlatego, chociaż nikotyna jest podobna do innych substancji psychoaktywnych, ponieważ może wywoływać uzależnienie lub nadużywanie, ma również pewne korzystne działanie, w tym poprawę funkcji poznawczych u osób zdrowych i przywrócenie funkcji pamięci u pacjentów z chorobami, takimi jak AD, PD i niedoczynność tarczycy.

Efekt neuroprotekcyjny Cistanche

Cistanche to ekstrakt roślinny znany ze swoich właściwości neuroprotekcyjnych, a jego mechanizm działania uważa się za przeciwutleniający, przeciwzapalny i przeciwapoptotyczny. Istnieje kilka odpowiednich testów i przypadków zastosowań związanych z neuroprotekcyjnym działaniem Cistanche, które obejmują:

1. Badania in vitro: Badania in vitro wykazały, że ekstrakt Cistanche chroni neurony przed uszkodzeniami wywołanymi stresem poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego.

2. Badania na zwierzętach: Badania na zwierzętach wykazały, że Cistanche może chronić przed uszkodzeniem neuronów spowodowanym niedokrwieniem mózgu, urazowym uszkodzeniem mózgu i ekspozycją na neurotoksyny.

3. Badania na ludziach: Istnieją ograniczone dowody kliniczne na neuroprotekcyjne działanie Cistanche u ludzi, ale niektóre badania sugerują, że może on poprawić funkcje poznawcze i zmniejszyć związane z wiekiem pogorszenie pamięci.

Bibliografia

1 Benowitz NL, Hukkanen J i Jacob P III: Chemia nikotyny, metabolizm, kinetyka i biomarkery. Handb Exp Pharmacol 192: 29-60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248-5_2.

2. Broide RS, Winzer‑Serhan UH, Chen Y i Leslie FM: Dystrybucja alfa7 nikotynowego receptora acetylocholiny podjednostki mRNA u rozwijającej się myszy. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P i Garg A: Szkodliwe działanie nikotyny. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR i Scott DA: Używanie tytoniu zwiększa podatność na infekcje bakteryjne. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: nikotynowy receptor acetylocholiny i podstawy strukturalne transmisji nerwowo-mięśniowej: spostrzeżenia z błon postsynaptycznych Torpedo. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Nikotynowe receptory acetylocholiny w zwojach autonomicznych. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M i Clementi F: Mózgowe nikotynowe receptory acetylocholiny: natywne podtypy i ich znaczenie. Trendy Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Struktura i funkcja neuronalnego nikotynowego receptora acetylocholiny oraz odpowiedź na nikotynę. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ i McIntosh JM: Nikotynowe receptory acetylocholiny w bólu neuropatycznym i zapalnym. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W i Toll L: Nowe 3 4 nikotynowe ligandy selektywne wobec receptora acetylocholiny. Odkrycie, badania struktury-aktywności i ocena farmakologiczna. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC i Sapru HN: Sercowo-naczyniowe reakcje na mikroiniekcje nikotyny do rdzenia ogonowego brzuszno-bocznego szczura. Mózg Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J i Gordon J: AR-R17779 i agonista nikotynowy alfa7, poprawia uczenie się i pamięć u szczurów. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR i Groppi VE: Selektywny alfa7 nikotynowy agonista receptora acetylocholiny PNU-282987 [N-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2] oct-3-yl]-4-chlorobenzamidu chlorowodorek] zwiększa aktywność synaptyczną GABA-ergiczną w skrawkach mózgu i przywraca deficyty bramkowania słuchowego u znieczulonych szczurów. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmakologia nikotyny: uzależnienie, choroba wywołana paleniem i terapia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS i Markou A: Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw rozwoju uzależnienia od nikotyny: implikacje dla nowatorskich metod leczenia rzucania palenia. Addict Sci Clin Praktyka 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS i Brunzell DH: To nie jest „albo-albo”: Aktywacja i odczulanie nikotynowych receptorów acetylocholiny przyczyniają się do zachowań związanych z uzależnieniem od nikotyny i nastroju. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L i Xiao Z: Nikotyna hamuje programowanie pamięci CTL. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Wpływ na mózg nikotyny i związków pochodnych. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R i Shukla N: Sildenafil hamuje regulację w górę fosfodiesterazy typu 5 wywoływanej przez nikotynę i czynnik martwicy nowotworu alfa w komórkach mięśni gładkich naczyń jamistych: Mediacja nadtlenkiem. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Zmiany poznawcze po menopauzie: Wpływ estrogenu. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek‑Łopatińska K i Strosznajder JB: Cykliczny metabolizm GMP i jego rola w fizjologii mózgu. J Physiol Pharmacol 56 (Suppl 2): ​​S15-S34, 2005.

22. Cui Q i So KF: Zaangażowanie cAMP w przeżycie neuronów i regenerację aksonów. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK i Garcia-Osta A: Inhibitory fosfodiesterazy-5: Działanie na szlakach sygnałowych zapalenia nerwów, neurodegeneracji i funkcji poznawczych. Mediatorzy Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L i Fowler JS: Nikotyna blokuje mózgową syntazę estrogenową (aromatazę): Badania pozytronowej tomografii emisyjnej in vivo u samic pawianów. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L i Foster TC: Receptory estrogenowe, hipokamp i pamięć. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol i funkcje poznawcze: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J i Wang S: Choroba Alzheimera: diagnostyka i leczenie w całym spektrum ciężkości choroby. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP i LeVine H III: Choroba Alzheimera i peptyd beta amyloidu. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C i Busciglio J: Różne konformacje amyloidu beta indukują neurotoksyczność poprzez różne mechanizmy w ludzkich neuronach korowych. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T i Eder C: Indukowana przez amyloid produkcja reaktywnych form tlenu i primowanie są w różny sposób regulowane przez kanały jonowe w mikrogleju. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ i Mucke L: Dysfunkcja neuronów wywołana amyloidem beta w chorobie Alzheimera: od synaps do sieci neuronowych. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Czy amyloid jest szkodliwy dla mózgu? Spostrzeżenia z badań obrazowania ludzi. Mózg 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola‑Precoma J, Berumen LC, Padilla K i Garcia‑Alcocer G: Terapie w profilaktyce i leczeniu choroby Alzheimera. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Inhibitory cholinoesterazy w leczeniu choroby Alzheimera: Wsiadanie i pozostawanie. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q i Yakel JL: Wpływ aktywacji receptora nikotynowego 7 na transmisję glutaminergiczną w hipokampie. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA i Sattelle DB: Nikotynowa sygnalizacja receptora acetylocholiny: role w chorobie Alzheimera i neuroprotekcji amyloidu. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP i Mizuno K: Role kinaz białkowych w uczeniu się i zapamiętywaniu. Learn Mem 20: 540-552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ i Wandosell F: Specyficzne role izoform Akt w apoptozie i regulacji wzrostu aksonów w neuronach. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ i Reichardt LF: Neurotrofiny: role w rozwoju i funkcjonowaniu neuronów. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F i Garrido JJ: Neuronalne i glejowe receptory purynergiczne działają w rozwoju neuronów i chorobach mózgu. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR i Greenberg ME: Zależna od transkrypcji i niezależna kontrola przeżycia neuronów przez szlak sygnałowy PI3K-Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H i Zhang L: Szlak sygnałowy PI3K/Akt zaangażowany w upośledzenie funkcji poznawczych spowodowane przewlekłą hipoperfuzją mózgową u szczurów. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S i Davis S: Mechanizmy sygnalizacyjne, w których pośredniczy kaskada fosfoinozytydu 3‑kinazy/Akt w plastyczności synaptycznej i pamięci u szczura. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A i Zhong Y: Sygnalizacja kinazy PI3 jest zaangażowana w utratę pamięci wywołaną beta przez Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC i inni: Bezpośrednia farmakologiczna aktywacja Akt ratuje chorobę Alzheimera, taką jak zaburzenia pamięci i nieprawidłowa plastyczność synaptyczna. Neurofarmakologia 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D i Levin ED: nikotynowe leczenie łagodnych zaburzeń poznawczych: 6-miesięczne podwójnie ślepe pilotażowe badanie kliniczne . Neurologia 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S i Gjedde A: Molekularne spostrzeżenia na temat poprawiających pamięć metabolitów nikotyny w mózgu: przegląd systematyczny. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM i Alkadhi KA: Przewlekła nikotyna przywraca normalne poziomy A i zapobiega upośledzeniu pamięci krótkotrwałej i E-LTP w szczurzym modelu choroby Alzheimera. Neurobiol Starzenie się 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C i Ilivitsky V: Ostre podawanie nikotyny w chorobie Alzheimera: eksploracyjne badanie EEG. Neuropsychobiologia 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K i Brooks DW: Pokonywanie przeszkód w chorobie Parkinsona. Ruch Nieład 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D i MacPhee G: Postrzeganie przez pacjentów i opiekunów leczenia choroby Parkinsona po operacji. Wiek Starzenie się 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T i Ishii T: Selektywna utrata neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej pars compacta po ogólnoustrojowym podaniu MPTP ułatwia uczenie się wymierania. Nauka o życiu 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S i Gao X: nikotyna z palenia papierosów i diety oraz choroba Parkinsona: przegląd. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F i Wong AHC: Neuroprotekcyjne działanie nikotyny w modelach choroby Parkinsona jest związane z hamowaniem PARP‑1 i kaspazy -3 rozszczepienie. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K i Tanner CM: Nikotyna i choroba Parkinsona: implikacje dla terapii. Ruch Nieład 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A i Moran VE: Korzystny wpływ nikotyny, kotyniny i jej metabolitów jako potencjalnych czynników choroby Parkinsona. Front Ageing Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C i Libert S: Nikotyna sprzyja przetrwaniu neuronów i częściowo chroni przed chorobą Parkinsona poprzez tłumienie SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS i Kaang BK: Podwyższona kontekstowa pamięć strachu przez wyczerpanie SIRT6 w neuronach pobudzających przodomózgowia myszy. Mol Mózg 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL i Hou YN: Nadekspresja SIRT6 w hipokampie CA1 upośledza tworzenie długoterminowej kontekstowej pamięci strachu . Przedstawiciel nauki 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A i Toiber D: Funkcje neuroprotekcyjne dla deacetylazy histonowej SIRT6. Przedstawiciel komórki 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F i Dumont J: Rozdział 2 Synteza i wydzielanie hormonów tarczycy. W: Endotekst. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A i in. (red.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Dostęp 2 września 2015 r.

62. DiezD, Grijota‑MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J and Morte B: Działanie hormonu tarczycy w dorosłym mózgu: profilowanie ekspresji genów skutków pojedynczych i wielokrotnych dawek trijodo-L -tyronina w prążkowiu szczura. Endokrynologia 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA i Vaidya VA: Hormon tarczycy reguluje neurogenezę hipokampa w mózgu dorosłego szczura. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C i Lechan RM: Ośrodkowa regulacja osi podwzgórze-przysadka-tarczyca w warunkach fizjologicznych i patofizjologicznych. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S i Beck-Peccoz P: Fizjologia układu podwzgórzowo-przysadkowego tarczycy. W: Endotekst. De Groot LJ, Beck‑Peccoz P, Chrousos G i in. (red.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. rząd/książki/NBK278958. Dostęp 14 sierpnia 2016 r.

66. Cheng SY: Wiele mechanizmów regulacji aktywności transkrypcyjnej receptorów hormonów tarczycy. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC i Young WS III: Przestrzenna i czasowa ekspresja mRNA receptorów alfa- i beta-hormonu tarczycy, w tym podtypu beta 2, w rozwijającym się układzie nerwowym ssaków. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Klonowanie i charakterystyka dwóch nowych izoform beta receptora hormonu tarczycy. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Mechanizmy działania hormonów tarczycy. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Fizjologiczne i molekularne podstawy działania hormonów tarczycy. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM and WuTN: Upośledzona wydajność uczenia się i pamięci w modelu szczura z subkliniczną niedoczynnością tarczycy wywołaną przez elektrokauteryzację połowiczej tarczycy. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM i Gibney J: Objętość hipokampa jest zmniejszona u dorosłych z niedoczynnością tarczycy. Tarczyca 24: 433‑440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR i Khushu S: Zmiany neurometaboliczne w hipokampie w niedoczynności tarczycy: badanie spektroskopii rezonansu magnetycznego in vivo (1) H przed i po leczeniu tyroksyną. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ i Alkadhi KA: Nikotyna odwraca zaburzenia uczenia się i pamięci wywołane niedoczynnością tarczycy u dorosłych: badania behawioralne i elektrofizjologiczne. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA i Gould TJ: Zaangażowanie receptorów tarczycy w wpływ ostrej nikotyny na pamięć zależną od hipokampa. Neurofarmakologia 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM i Alkadhi KA: Badania molekularne nad ochronnym działaniem nikotyny w wywołanym przez dorosłych niedoczynności tarczycy upośledzeniem długotrwałego wzmocnienia. Hipokamp 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P i Lisman J: CaMKII kontrola rozmiaru kręgosłupa i siły synaptycznej: rola stanów fosforylacji i działania nieenzymatycznego. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ i Alkadhi KA: Przewlekłe zaburzenie psychospołeczne wywołane stresem hipokampa LTP: możliwa rola BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L i Long C: Citalopram zapobiega wywołanej brakiem snu redukcji sygnalizacji CaMKII-CREB-BDNF w korze przedczołowej myszy. Mózg Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP i Wang JQ: Fosforylacja i regulacja receptorów glutaminianu przez CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS i Alkadhi KA: Ostre leczenie nikotyną zapobiega pozbawieniu snu REM wywołanemu uczeniem się i upośledzeniem pamięci u szczurów. Hipokamp 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Modyfikacje chromatyny przez metylację i ubikwitynację: Implikacje w regulacji ekspresji genów. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W i Rahman I: Dym papierosowy zmienia przebudowę chromatyny i indukuje geny prozapalne w płucach szczurów. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetyka nikotyny: kolejny gwóźdź w kaszlu. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Modyfikacje chromatyny i ich funkcja. Cela 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K i Poirier MG: Fosforylacja rdzenia histonu reguluje dostępność DNA. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N i Parvin JD: Fosforylacja histonu H2A hamuje transkrypcję na szablonach chromatyny. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G i Trouche D: Regulacja acetylotransferaz histonowych i deacetylaz. Przedstawiciel EMBO 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T i Wood MA: Inhibitory deacetylazy histonowej poprawiają pamięć i plastyczność synaptyczną poprzez CREB: zależne od CBP aktywacja transkrypcji. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN i Monteggia LM: An essential role for histone deacetylase 4 in synaptic plastyczności i tworzenie pamięci. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M i Wennekers T: Myślenie w obwodach: w kierunku wyjaśnienia neurobiologicznego w neuronauce kognitywnej. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L i Bliss TV: Długoterminowe wzmocnienie i uwalnianie glutaminianu w zakręcie zębatym: Linki do uczenia się przestrzennego. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH i Alkadhi KA: Nikotyna zapobiega wywołanemu stresem wzmocnieniu długotrwałej depresji w obszarze hipokampa CA1: Badania elektrofizjologiczne i molekularne. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Przewlekły stres i patogeneza podobna do choroby Alzheimera w modelu szczurzym: zapobieganie przez nikotynę. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH i Alkadhi KA: Przewlekłe leczenie nikotyną odwraca wywołane niedoczynnością tarczycy upośledzenie fazy indukcji L-LTP: krytyczna rola CREB. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Katedra Farmakologii i Toksykologii, College of Pharmacy, Qassim University, Buraydah 52571, Qassim, Królestwo Arabii Saudyjskiej