Przeciwciała monoklonalne jako terapie neurologiczne Część 3

Inebilizumab to humanizowane mAb skierowane przeciwko CD19, które ulega ekspresji na szerszej linii limfocytów B, w tym wczesnych komórkach pro-B, i które utrzymuje się przez okres dojrzewania do krótkotrwałych plazmocytów i komórek plazmatycznych oszczędzonych przez środki anty-CD20 [49,188,189].

Pamięć jest ważnym czynnikiem zapewniającym prawidłowe funkcjonowanie naszego życia. Pomaga nam czerpać mądrość z przeszłych doświadczeń i podejmować właściwe decyzje, a jednocześnie chroni nas przed niebezpieczeństwami. Jednak ludzie często mają poczucie, że nie pamiętają lub zapominają ważnych wydarzeń, informacji lub danych, które mogą mieć wpływ na ich życie i pracę.

Targetowanie to sposób działania skupiający się na wydajności i elegancji. Koncentruje energię na sprawach najważniejszych, poprawiając tym samym efektywność pracy. Istotą tej metody jest praca w skupieniu i brak rozpraszaczy, dzięki czemu ludzie mogą łatwiej się skoncentrować i lepiej wykonywać zadania. Jeśli połączymy celowanie i pamięć, poradzimy sobie z różnymi wyzwaniami życiowymi i lepiej osiągniemy swoje cele.

Istnieją dwa sposoby poprawy pamięci i osiągnięcia celu. Pierwszym sposobem jest ćwiczenie mózgu. Tak jak ciało potrzebuje ćwiczeń, mózg również potrzebuje ciągłych ćwiczeń i treningu. Na przykład możemy poprawić naszą pamięć, czytając, ucząc się nowych umiejętności, grając w gry intelektualne itp. Działania te mogą pomóc nam poprawić elastyczność i szybkość reakcji mózgu oraz poprawić naszą zdolność zapamiętywania i rozumienia różnych informacji.

Drugi sposób polega na pozbyciu się czynników rozpraszających. Jeśli chcemy skupić się na ważnej rzeczy, powinniśmy starać się unikać czynników rozpraszających. Na przykład wyłączenie telefonów komórkowych i mediów społecznościowych, unikanie oglądania telewizji lub rozmów z innymi w pracy itp. może pomóc nam skoncentrować się na bieżącej pracy, poprawiając w ten sposób wydajność pracy i pamięć.

Podsumowując, celowanie i pamięć są ze sobą powiązane i mogą się rozwijać razem. Ćwicząc mózg i pozbywając się czynników rozpraszających, możemy poprawić naszą pamięć i zdolność celowania. Może to nie tylko pomóc nam lepiej wykonywać zadania w pracy, ale także poprawić jakość naszego życia, sprawić, że będziemy bardziej energiczni i pełni doskonałej wydajności w życiu i pracy. Można zauważyć, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i stany zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego system. Ponadto Cistanche może promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Poznaj suplementy, aby zwiększyć pamięć

Inebilizumab znajduje się na wczesnym etapie badań nad leczeniem nawracającego stwardnienia rozsianego, ale w badaniu fazy I wykazał tendencję do zmniejszania liczby nowych/nowo powiększających się i wzmocnionych gadolinem zmian w MRI mózgu [49]. Daklizumab, humanizowane przeciwciało skierowane przeciwko IL2R- (CD25), zostało pierwotnie zatwierdzone do zapobiegania odrzuceniu alloprzeszczepu nerki. Daklizumab blokuje receptory IL-2 o wysokim powinowactwie, które zawierają podjednostkę (CD25).

Z drugiej strony receptory o średnim powinowactwie składają się z dwóch podjednostek (CD122) i daklizumab nie ma na nie wpływu. Uważa się, że jego efektem netto jest tłumienie odpowiedzi komórek T i ekspansja jasnych, naturalnych komórek zabójczych CD56 [18].

Testowano go we wstrzyknięciach podskórnych w porównaniu z placebo i interferonem- -1 i wykazano skuteczność w RRMS [19–21]. Niemniej jednak receptor IL-2 o wysokim powinowactwie jest również obecny na naturalnych limfocytach T regulatorowych (CD4CD25Foxp3 Tregs), których liczba zmniejsza się o 60% pod wpływem leczenia daklizumabem [22].

Efekt ten może wyjaśniać rozwój poważnych działań niepożądanych, w tym piorunującego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, co doprowadziło do ograniczenia stosowania leku jedynie u pacjentów, którzy nie zareagowali na dwie inne terapie modyfikujące przebieg choroby. Po doniesieniach o wtórnych reakcjach autoimmunologicznych, w tym przypadkach zapalenia mózgu, lek został dobrowolnie wycofany z rynku (komunikat prasowy EMA) [23].

Wreszcie, opicinumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko LINGO-1, białku znanemu z hamowania remielinizacji i ponownego wzrostu przeciętych aksonów. Wykazano, że blokując LINGO1, opicinumab promuje remielinizację in vivo [133].

W badaniu klinicznym II fazy u pacjentów z zapaleniem nerwu wzrokowego nie osiągnięto znaczenia w zakresie odzyskiwania utajenia wzrokowych potencjałów wywołanych, stosując jako punkt odniesienia oko przeciwne, w porównaniu z placebo [134].

RCT fazy II dotyczące ipilimumabu jako terapii dodatkowej do domięśniowego IFN- 1a wykazało odwróconą odpowiedź na dawkę w kształcie odwróconej litery U w odniesieniu do głównego punktu końcowego (odsetek uczestników z potwierdzoną poprawą w ciągu 72 tygodni leczenia), ale efekt leczenia nie była istotna statystycznie [135]. Jednakże wydawało się, że niektóre subpopulacje uczestniczące w badaniu odniosły korzyść z leczenia. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby lepiej ocenić potencjalne korzyści ze stosowania opicinumabu [135].

6.2. Migrena

Cztery mAb zostały niedawno zatwierdzone przez FDA jako profilaktyczne metody leczenia migreny. Wszystkie z nich są ukierunkowane na peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), kluczowy mediator w patogenezie choroby.

Mab to jedyna specyficzna dla choroby i oparta na mechanizmach profilaktyka migreny epizodycznej i przewlekłej. Erenumab jest jedynym w pełni ludzkim mAbandem celującym w receptor CGRP, podczas gdy eptinezumab, fremanezumab i galkanezumab celują w ligand CGRP [34,35,40,42–45].

Łączny odsetek pacjentów, u których w metaanalizie badań III fazy oceniających mAb anty-CGRP w epizodycznej migrenie wykazano co najmniej 50% zmniejszenie średniej liczby dni z migreną w miesiącu, wynosił 50,8% (95% CI 44,9%–56,6%) i 41,8% (95% CI 24,6–60,1%) w badaniach III fazy dotyczących przewlekłej migreny [190]. Wykazano również skuteczność galkanezumabu w leczeniu klasterowych bólów głowy. [46].

Ich korzystny profil korzyści i ryzyka oraz wysoka tolerancja odzwierciedlona w niskim wskaźniku przerywania leczenia obserwowanym w badaniach klinicznych utorowały drogę nowej erze w zapobiegawczym leczeniu migreny [190,191].

Długoterminowe badania otwarte trwające dłużej niż 1 rok dla fremanezumabu i galkanezumabu oraz 5 lat dla erenumabu wykazały dobrą tolerancję i wykazały trwałą poprawę w wielu miernikach skuteczności, co sugeruje, że główną wadą tych mAb jest ich wysoki koszt [36,41,47].

6.3. Zaburzenia spektrum nerwowo-szpikowego (NMOSD)

Zaburzenie ze spektrum zapalenia nerwu wzrokowego (NMOSD), czyli choroba Devica, to przewlekła choroba autoimmunologiczna, w której odpowiedź humoralna skierowana jest na astrocyty, prowadząc do zapalnych zmian demielinizacyjnych, atakujących głównie nerwy wzrokowe, rdzeń kręgowy i pień mózgu.

W większości przypadków NMOSD wiąże się z obecnością patogennych przeciwciał anty-AQP4 [192]. Do najczęściej stosowanych metod leczenia NMOSD modyfikujących przebieg choroby należą azatiopryna i rytuksymab [193].

Rytuksymab, limfocyty B zubożające mAb anty-CD20, wykazał skuteczność w zapobieganiu nawrotom w kilku seriach przypadków i analizach retrospektywnych [78–83]. Inebilizumab, humanizowane mAb ukierunkowane na CD19, otrzymał zgodę FDA do leczenia zaburzeń ze spektrum zapalenia nerwu i szpiku (NMOSD) u dorosłych pacjentów, którzy są seropozytywni pod względem autoprzeciwciał immunoglobuliny G przeciwko akwaporynie-4 (AQP4-IgG) w czerwcu 2020 r. [50 ]

Tocilizumab jest przeciwciałem skierowanym przeciwko receptorowi interleukiny 6 (IL-6R) blokującym sygnalizację IL-6R [194]. Donoszono, że produkcja interleukiny 6 (IL-6) wzrasta w przypadku NMOSD i zwiększa wydzielanie AQP4-IgG.

Badania wykazały korzystny wpływ tocilizumabiny na NMOSD u pacjentów, którzy nie zareagowali na inne terapie [109,110,195]. Podobnie jak tocilizumab, natalizumab jest kolejnym humanizowanym mAb IgG2 skierowanym przeciwko receptorowi IL-6, licencjonowanym jako lek modyfikujący przebieg choroby w przypadku seropozytywnego NMOSD anty-AQP4, oparty na dwóch udanych badaniach fazy III [107,108].

Innym mAb, które okazało się skuteczne w leczeniu NMOSD, jest ekulizumab, humanizowane przeciwciało, które zmniejszyło częstość nawrotów z 43% do 3% w leczonej grupie pacjentów z AQP4-serododatnim IgG NMOSD [28]. Wiadomo, że autoprzeciwciała przeciwko AQP4 wywierają działanie cytotoksyczne poprzez aktywację dopełniacza [51,52].

Ekulizumabina hamuje aktywację szlaku końcowego białka dopełniacza (C5), wiążąc się specyficznie i z wysokim powinowactwem z C5 [29].

Ravulizumab, nowsze humanizowane mAb przeciwko C5, stosowane z rzadszą częstotliwością wlewów w porównaniu z ekulizumabem, jest oceniane pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa w otwartym wieloośrodkowym badaniu III fazy z kontrolą placebo, kontrolowanym placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z anty-AQP-4 ( +) zaburzenie ze spektrum zapalenia nerwu i rdzenia wzrokowego (NMOSD) [136].

Niedawna metaanaliza badań klinicznych ekulizumabu, ibalizumabu, rytuksymabu i natalizumabu wykazała, że ​​te mAb znacząco zmniejszają roczny wskaźnik nawrotów (średnia redukcja −0,27, 95% CI: −0,36 do −0,18, p < 0.{{10}}001) i niepełnosprawność (średnie zmniejszenie wyniku w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (EDSS) −0,51, 95% CI: od -0,92 do -0,11, p=0,01).

Analiza podgrup wykazała, że ​​ekulizumab był skuteczniejszy w zmniejszaniu ryzyka nawrotu choroby w trakcie badania u pacjentów z anty-AQP-4+ [30].

Wreszcie, akwaporumab jest niepatogennym, rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie, charakteryzującym się powolnym wypłukiwaniem, konkurującym z patogennym autoprzeciwciałem AQP4.

Aquaporumab, który nie wszedł jeszcze do badań klinicznych, jest produktem klonalnie ekspandowanych plazmablastów z płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów z NMOSD ze zmutowanym regionem Fc w celu wyeliminowania funkcji efektorowych cytotoksyczności zależnej od dopełniacza i cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał [117,118].

6.4. Idiopatyczne miopatie zapalne (IIM)

Idiopatyczne miopatie zapalne (IIM) stanowią heterogenną grupę miopatii o podłożu immunologicznym, obejmującą: zapalenie skórno-mięśniowe (DM), zapalenie wielomięśniowe (PM), zapalenie mięśni wtrętowych, miopatię martwiczą o podłożu immunologicznym, zespół antysyntetazowy [196].

Istnieją dowody na skuteczność mAb w miopatiach zapalnych. Rytuksymab zastosowano w otwartym badaniu z udziałem 6 pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym opornym na wcześniejsze leczenie i spowodowało to kliniczną poprawę siły mięśni, wysypkę, łysienie i pomiary wymuszonej pojemności życiowej, korelujące z czasem utraty limfocytów B przez rytuksymab. [84]. Podobne wyniki uzyskano w małych, otwartych badaniach klinicznych z udziałem zapalenia wielomięśniowego [85].

Badanie Rituximab in Myositis (RIM) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, obejmującym opornych na leczenie młodych i dorosłych pacjentów z cukrzycą i PM. Chociaż nie osiągnięto pierwszorzędowego ani drugorzędowego punktu końcowego skuteczności, 83% pacjentów z zapaleniem mięśni spełniło definicję poprawy określoną w grupie badań klinicznych [86).

Ponadto rytuksymab oszczędzał asteroidy, zmniejszał częstość występowania wysypek skórnych i był bardziej korzystny u pacjentów z autoprzeciwciałami przeciwko zapaleniu mięśni [87,88]. Doniesienie o podwyższonym stężeniu czynnika martwicy nowotworu (TNF) w zapaleniu skórno-mięśniowym i zapaleniu wielomięśniowym doprowadziło do rozpoczęcia badania leków blokujących TNF, etanerceptu i infliksymabu w obu schorzeniach [197].

Małe pilotażowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone u pacjentów z oporną na leczenie aktywną cukrzycą i PM, potwierdziło skuteczność infliksymabu [198]. Wkrótce spodziewane są również wyniki badania III fazy tocilizumabu, mAb, które wiąże się i hamuje zarówno rozpuszczalne, jak i związane z błoną receptory IL-6 u chorych na DM i PM [111].

Zapalenie ciałek wtrętowych (IBM) to idiopatyczna miopatia zapalna dotykająca osoby w podeszłym wieku. Bimagrumab – w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące receptor aktywiny typu II (ActRII-A i ActRII-B) i zapobiegające wiązaniu się z ich naturalnymi ligandami (miostatyną, aktywiną oraz czynnikiem wzrostu i rozwoju 11), badano u osób z zapaleniem ciałek wtrętowych w randomizowanym badaniu , podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 2b (RESILIENT), ale nie udało się osiągnąć głównego punktu końcowego (zwiększenie 6-min dystansu marszu) ani poprawić siły mięśni [199].

Alemtuzumab badano jako potencjalną terapię w leczeniu zapalenia mięśni z ciałkami wtrętowymi w małym, otwartym badaniu, uzyskując obiecujące wyniki [200].

6,5. Miastenia Gravis (MG)

Rytuksymab jest powszechnie stosowany w opornych na leczenie przypadkach miastenii (MG), w których zawiodły konwencjonalne terapie immunomodulacyjne, mimo że dowody sugerują, że rytuksymab jest skuteczniejszy w przypadku uogólnionej MG o nowym początku niż w przypadkach, które stały się oporne na konwencjonalne leki immunosupresyjne [89].

Niekontrolowane badania dostarczyły dowodów na skuteczność w kilku miarach skuteczności, takich jak poprawa kliniczna, czas do nawrotu choroby, zmniejszenie stosowania steroidów [90], zmniejszenie miana przeciwciał [91] i zmniejszenie kosztów szpitalnych u odsetka pacjentów z MG [92– 97].

Skuteczność rytuksymabu może być bardziej wyraźna w przypadku przeciwciał przeciwko piżmowi MG, w przypadku których poprawa kliniczna wiąże się ze znacznym zmniejszeniem mian przeciwciał przeciwko piżmowi, nawet do poziomów poniżej poziomu wykrywalnego [94,95,97,98].

Zastosowano kilka empirycznych schematów dawkowania rytuksymabu; stałe powtarzane infuzje co 3 lub 6 miesięcy, powtarzane infuzje w przypadku zaostrzenia klinicznego, a inni sugerują użycie limfocytów B pamięci CD27+ z krwi obwodowej jako biomarkera zbliżającej się reaktywacji MG [99]. Inne mAb anty-CD20 już zarejestrowane w leczeniu stwardnienia rozsianego, np. ponieważ ocrelizumab lub ofatumumab mogą okazać się jeszcze bardziej korzystne w leczeniu MG, biorąc pod uwagę ich skład w 100% ludzki.

Jednakże nie zostały one przetestowane pod kątem MG i nadal nie pokonałyby ograniczenia wszystkich mAb CD20, które polega na tym, że nie są one ukierunkowane na plazmablasty i komórki plazmatyczne, które nie wyrażają CD20.

Przeżycie długowiecznych plazmablastów może wyjaśniać, dlaczego kilku pacjentów z MG nie reaguje na rytuksymab. Monoklonalne Abs ukierunkowane na CD19 (np. ibalizumab) lub CD38 (TAK079), wyrażane również na niektórych komórkach plazmatycznych, mogłyby teoretycznie działać lepiej niż rytuksymab, ale nie ma jeszcze danych na temat skutków tej strategii [201].

Z drugiej strony ekulizumab, który jest humanizowanym mAb przeciwko białku dopełniacza C5, pierwotnie stosowany w leczeniu napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH), jest zatwierdzoną opcją leczenia uogólnionego MG z dodatnim wynikiem przeciwciał AChR. Ekulizumab hamuje konwertazę C5, ograniczając w ten sposób tworzenie końcowego kompleksu litycznego dopełniacza [29,31]. Jest bezpieczny i skuteczny w przypadku opornego MG.

REGAIN, do badania III fazy prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, dotyczącego ekulizumabu, włączono 125 pacjentów z AChR+ oporną na leczenie z uogólnioną MG o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w 72 ośrodkach w Azji, Europie, Ameryce Łacińskiej i Ameryce Północnej.

Pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli średnia rankingowa różnica w zmianie punktacji w zakresie czynności życia codziennego w miastenii (MG-ADL) pomiędzy wartością wyjściową a placebo w 26. tygodniu, nie została osiągnięta pomimo znaczącej zmiany w 18 z 21 drugorzędowych miar skuteczności.

Poprawę MG-ADL odnotowano od pierwszego tygodnia po infuzji, była ona maksymalna po około 12 tygodniach i utrzymywała się przez cały okres 130-tygodniowej obserwacji [32].

Niemniej jednak dotyczy to tylko przeciwciał AchR + MG, ponieważ w większości przypadków MuSK+ uszkodzenie nie następuje poprzez aktywację szlaku dopełniacza, a jego skuteczność w przypadku podwójnie seronegatywnych MG jest nieznana [91].

Ponadto wykazano, że warianty genetyczne C5 pogarszają odpowiedź na ekulizumab [33]. Najistotniejszym działaniem niepożądanym ekulizumabu jest zagrażające życiu zakażenie meningokokowe, co powoduje konieczność zaszczepienia się przeciwko Neisseriameningitidis przed rozpoczęciem leczenia [32].

Ravulizumab, nowsze humanizowane mAb przeciwko C5, jest testowane w uogólnionym MG [138], z zaletą rzadszego schematu infuzji (co 8 tygodni zamiast co 2 tygodnie w przypadku ekulizumabu). Kolejnym obiecującym celem dla MG jest interakcja CD40-CD40L. Iskalimab, w pełni ludzkie mAb nieniszczące komórek przeciwko CD40, blokuje zależne od komórek T odpowiedzi przeciwciał zarówno na antygeny neo, jak i na antygeny przypominania [202].

Jednakże badanie fazy II z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w którym oceniano uogólnione MG, nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w wynikach QMG pomiędzy grupą iskalimabu a grupą placebo [203].

Blokowanie noworodkowego receptora FcRn to kolejna nowa strategia leczenia MG. FcRn wiąże się z IgG, w tym z przeciwciałami anty-AchR i anty-Musk, zapobiegając w ten sposób ich degradacji i prowadząc do wzrostu ich miana. Rozanoliksizumab, nipokalimab i batoklimab to ludzkie mAb, które wiążą się z FcRn, co prowadzi do zmniejszenia miana autoprzeciwciał.

W fazie 2a, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w którym raz w tygodniu podskórne wlewy rozanoliksyzumabu nie wykazały istotnej zmiany QMG od wartości początkowej do 29. dnia, pomimo zmniejszenia poziomu przeciwciał anty-AchR.

Niemniej jednak, biorąc pod uwagę szereg wcześniej określonych miar skuteczności klinicznej (QMG, MG-ADL i MGC), dane sugerują, że rozanoliksyzumab może potencjalnie zapewnić korzyść kliniczną u pacjentów z uogólnioną MG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i był dobrze tolerowany [140]. .

Nipokalimab (M281) również zakończył badanie II fazy dotyczące uogólnionej MG z pozytywnymi wynikami, a obecnie trwa rekrutacja do badania II fazy tebatoklimabu (HBM9161) [119,132,204].

Efgartigimo to badany fragment przeciwciała skierowany przeciwko noworodkowemu receptorowi Fc (FcRn), którego wyniki były pozytywne w ukończonych badaniach fazy II i III dotyczących uogólnionej MG [125,126].

W badaniu fazy II u wszystkich pacjentów leczonych efgartigimodem wykazano szybkie zmniejszenie poziomu autoprzeciwciał anty-AChR, a u 9 z 12 pacjentów leczonych efgartigimodem wykazano szybką i długotrwałą poprawę we wszystkich 4 miarach skuteczności (miastenia gravis działania w codziennym życiu, ilościowa miastenia Gravis i Myasthenia Gravis Composite Diseases ciężkości oraz poprawiona 15-pozycja skali jakości życia Myasthenia Gravis) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com