Rezydujące w tkance myszy makrofagi otrzewnowe w homeostazie, naprawie, infekcji i przerzutach nowotworu Część 2

7. Rola dużych makrofagów otrzewnowych w obronie przed infekcją

Program transkrypcyjny LPM w stanie ustalonym, podyktowany mikrośrodowiskiem otrzewnej i napędzany przez czynnik transkrypcyjny GATA6, umożliwia LPM wykonywanie ich funkcji homeostatycznych, ale może być modulowany przez sygnały zewnątrzkomórkowe związane ze stanami patologicznymi, aby umożliwić LPM nabycie alternatywnie fenotyp -aktywowany/naprawiający w odpowiedzi na uszkodzenie otrzewnej lub inwazję robaków lub w celu wykonywania funkcji obrony immunologicznej przed infekcjami drobnoustrojami. Dowody eksperymentalne potwierdzają, że LPM spełniają podstawową funkcję fagocytozy inwazyjnych patogenów drobnoustrojowych, przypominającą prymitywną aktywność fagocytarną koelomocytów u bezkręgowców, ale niewiele doniesień przyczyniło się do określenia roli LPM w obronie przed infekcją otrzewnej.

Mikrośrodowisko otrzewnej odnosi się do interakcji i wpływu różnych komórek, tkanek i biomolekuł w jamie otrzewnej. To mikrośrodowisko ma kluczowe znaczenie dla utrzymania i regulacji odporności człowieka.

Komórki w mikrośrodowisku otrzewnej obejmują głównie makrofagi, limfocyty i komórki plazmatyczne. Wchodzą w interakcje, tworząc złożony układ odpornościowy, który oddziałuje ze środowiskiem zewnętrznym. Makrofagi i limfocyty są głównymi komórkami zapalnymi i odpowiedzią immunologiczną, a komórki plazmatyczne są głównymi komórkami produkującymi przeciwciała.

Ponadto w mikrośrodowisku otrzewnej znajdują się różne cytokiny i biomolekuły, takie jak cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu itp., które odgrywają ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej, stanach zapalnych i naprawie tkanek. Efekty regulacji stanu zapalnego tych czynników oraz wpływ cytokin wzajemnie się uzupełniają, dzięki czemu odgrywają istotną rolę w utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego człowieka.

Wpływ mikrośrodowiska otrzewnej na odporność człowieka przejawia się nie tylko na poziomie komórkowym i molekularnym, ale obejmuje również regulację metabolizmu immunologicznego i ekosystemu drobnoustrojów. W mikrośrodowisku otrzewnej rodzaj i ilość mikroorganizmów, ich metabolity oraz skład flory będą miały wpływ na odpowiedź immunologiczną i proces zapalny organizmu człowieka.

Ogólnie rzecz biorąc, mikrośrodowisko otrzewnej ma kluczowe znaczenie dla regulacji i utrzymania odporności człowieka. Musimy zwracać uwagę na zarządzanie i utrzymanie ludzkiego zdrowia, utrzymywać zdrową dietę i nawyki życiowe, aby utrzymać dobre mikrośrodowisko otrzewnej, poprawić naszą odporność i lepiej chronić nasze zdrowie. Z tego punktu widzenia musimy poprawić odporność. Cistanche może znacznie poprawić odporność, ponieważ polisacharydy w mięsie mogą regulować odpowiedź immunologiczną ludzkiego układu odpornościowego, poprawiać odporność komórek odpornościowych na stres i wzmacniać działanie bakteriobójcze komórek odpornościowych.

Kliknij dodatek cistanche deserticola

Wyczerpanie LPM przez dootrzewnowe wstrzyknięcie liposomów obciążonych klodronianem skutkowało wyższym obciążeniem bakteryjnym i/lub niższą przeżywalnością w różnych modelach infekcji bakteryjnych, w tym Acinetobacter baumannii, Escherichia coli i Enterococcus faecium, potwierdzając, że LPM przyczyniają się do kontrolowania infekcji. 47,61-63] Rzeczywiście, wykazano, że LPM fagocytują bakterie in vivo [26,47,61,64], ale wychwyt bakterii przez LPM może być mimo wszystko szkodliwy, jak wykazano w mysim modelu zakażenia Staphylococcus aureus, w których bakterie uciekły z komórek Kupffera wątroby, zaatakowały jamę otrzewnej i namnażały się wewnątrz LPM, które nie były zdolne do zabicia patogenu, prowadząc do lizy komórek i rozprzestrzeniania się infekcji na nerki i tłuszcz trzewny. Zgłoszono, że wychwyt bakteryjny przez LPM był negatywnie kontrolowany przez IL-4 wytwarzaną przez komórki tuczne otrzewnej w odpowiedzi na infekcję E. coli oraz w mysim modelu ciężkiego septycznego zapalenia otrzewnej, w którym warunkowa ablacja komórek tucznych doprowadziła do zwiększonej przeżywalności [64]

Pod tym względem odpowiedź LPM na posocznicę otrzewnową pozostaje słabo poznana i została zasadniczo zbadana na mysich modelach sterylnego zapalenia, wywołanego przez tioglikolan, zymosan lub LPS. W tych warunkach LPM przechodzą tak zwaną reakcję znikania makrofagów (MDR), sytuację, w której LPM nie można odzyskać przez płukanie otrzewnej we wczesnej fazie reakcji zapalnej, co wydaje się odzwierciedlać połączenie przylegania LPM do mezotelium i śmierć LPM. [11,66]

Zakres MDR i odpowiednio potrzeba ponownego zaludnienia LPM w miarę ustępowania stanu zapalnego zależy od siły reakcji zapalnej, ponownego ustanowienia populacji LPM w wyniku proliferacji pozostałych LPM za pośrednictwem płynu mózgowo-rdzeniowego-1- [45] Dwa ostatnie doniesienia potwierdzają, że MDR rzeczywiście odzwierciedla reakcję LPM na uszkodzenie otrzewnej, co obejmuje agregację LPM w obszarach uszkodzonych mezotelium, które fizycznie uszczelniają ogniskowe uszkodzenia otrzewnej [4] lub na infekcję bakteryjną otrzewnej, obejmującą tworzenie LPM zależnych od fibryny agregaty związane z mezotelium, wymagane do skutecznej kontroli infekcji, jak opisano poniżej.[47] Zintegrowany widok ostatnich postępów eksperymentalnych ujawniających tworzenie agregatów LPM związanych z mezotelium indukowanych przez uszkodzenie otrzewnej lub infekcję bakteryjną podsumowano na rycinie 3.

Alternatywnie, podczas sterylnego zapalenia wywołanego zymosanem, MDR skorelowano z tworzeniem wolnych skrzepów komórkowych w jamie otrzewnej, które zasadniczo składały się z LPM i neutrofili i były zależne od ekspresji czynnika krzepnięcia V przez LPM; twierdzono, że podobne skrzepy powstają w odpowiedzi na infekcję E. coli i są wymagane do skutecznej kontroli infekcji. W przeciwieństwie do tego, infekcje robaczycami otrzewnowymi nie wywołują MDR, ale akumulację LPM w jamie otrzewnej, poprzez lokalną proliferację, w której pośredniczy IL{2}}. [67,68] Ponadto doniesiono, że LPM uzyskują alternatywną (M2) aktywację fenotyp podczas zakażenia robakami pasożytniczymi, w zależności od utleniania kwasów tłuszczowych napędzanego przez CD36- wychwyt substratów triacylogliceroli i późniejszą lipolizę lizosomalną, proces potrzebny do proliferacji LPM i indukcji odpowiedzi ochronnych przeciwko pasożytowi.[69]

Podczas septycznego zapalenia otrzewnej LPM przyczyniają się do zapalenia otrzewnej poprzez zwiększenie przepuszczalności naczyń, promowanie rekrutacji neutrofilów do jamy otrzewnej i uwalnianie cząsteczek prozapalnych, w tym tlenku azotu, chemokin i cytokin. Procesy te muszą być precyzyjnie regulowane, aby zapewnić eliminację patogenów, jednocześnie zapobiegając ostrym stanom zapalnym i uszkodzeniom. W związku z tym regulacja produkcji przez LPM IL-1𝛽, niezwykle silnej cząsteczki prozapalnej, została odkryta w niedawnym raporcie laboratorium dr P. Taylora, pokazującym, że GATA6 negatywnie kontroluje IL{ {4}}𝛽 przetwarzanie i uwalnianie, w odpowiedzi na stymulację LPS, poprzez zależną od prostaglandyny I 2-indukcję IL-10.[70] Korzystając z mysiego modelu subletalnej posocznicy, wywołanej przez dootrzewnowe wstrzyknięcie szczepu E. coli M6L4 wyizolowanego z jelita myszy, [71] wykazano ostatnio, że LPM odgrywają kluczową rolę w obronie przed infekcją bakteryjną otrzewnej. [47]

LPM osiągnęły niezwykle skuteczny wychwyt bakteryjny i promowały tworzenie wielowarstwowych struktur związanych z mezotelium, zwanych agregatami rezydentnych makrofagów (resMØ), które zapewniały fizyczne rusztowanie umożliwiające interakcję i funkcję komórek odpornościowych otrzewnej, a zatem były kluczowe dla skutecznego kontrola infekcji. Agregaty resMØ zasadniczo składały się z sekwencyjnie rekrutowanych LPM, komórek B 1-, neutrofili i komórek pochodzących z monocytów (moC), a ich tworzenie było zależne od polimeryzacji fibryny prowadzącej do sieci fibryny [47] (Rysunek 3 ). agregaty resMØ preferencyjnie przyczepione do mezotelium pokrywającego ścianę otrzewnej, sieć, krezkę i tłuszcz gonad; ponadto LPM migrowały do ​​mlecznych plam sieciowych i FALC obecnych w krezce i tłuszczu gonad. We wczesnej fazie infekcji zakażenie E. coli doprowadziło do śmierci znacznej części LPM w wyniku piroptozy, przyczyniając się do zapalenia otrzewnej. Podczas ustępowania infekcji LPM kontrolowały rekrutację moC do agregatów resMØ, które były niezbędne do dezagregacji agregatów resMØ za pośrednictwem fibrynolizy, prowadząc do tłumienia stanu zapalnego.[47]

Struktury podobne do agregatów resMØ mogą być wymagane do odporności na środki przeciwdrobnoustrojowe w innych jamach ciała, takich jak jama opłucnej lub układ komorowy mózgu, w których znajdują się makrofagi w płynnym środowisku, które mogą wymagać przyczepienia się do nabłonka wyściełającego te jamy w celu spełnienia ich odporności funkcje obronne.

8. Rola dużych makrofagów otrzewnej w przerzutach guza otrzewnej

Przerzuty nowotworu do otrzewnej występują po oddzieleniu się komórek nowotworowych od guzów pierwotnych eksponowanych do jamy otrzewnej, przy czym najbardziej podatne na przerzuty do otrzewnej są raki jajnika, żołądka, jelita grubego, trzustki i wyrostka robaczkowego.[72,73] Chorzy z przerzutami do otrzewnej mają złe rokowanie. i cierpią z powodu rozdzierających objawów, takich jak niedrożność jelit, gromadzenie się złośliwego wodobrzusza i ciężkie nieuleczalne zespoły bólowe, które poważnie obniżają jakość ich życia w końcowych stadiach choroby. Przerzuty do otrzewnej wymagają wstępnej interakcji oddzielonych komórek nowotworowych z wyściółką mezotelialną pokrywającą ścianę otrzewnej i narządy zlokalizowane w jamie otrzewnej.[74] Po tym początkowym etapie następuje inwazja komórek nowotworowych do przestrzeni podśródbłonkowej, co prowadzi do przebudowy zrębu otrzewnej, promując adhezję komórek nowotworowych do macierzy pozakomórkowej, która wspiera ich proliferację, a tym samym progresję przerzutów. Podczas przerzutów guza otrzewnej komórki nowotworowe wykazują preferencyjny tropizm do sieci [75], który został skorelowany ze stanem niedotlenienia sieciowych plam mlecznych, posiadających unikalny układ naczyniowy, który faworyzuje angiogenezę za pośrednictwem VEGF [76] i do produkcji białek wiążących kwasy tłuszczowe, które promują transfer lipidów z adipocytów do komórek nowotworowych, wzmacniając metabolizm β-utleniania, aw konsekwencji proliferację komórek nowotworowych.[77]

LPM są pierwszą potencjalną linią obrony przed przerzutami do otrzewnej, jednak ostatnie dowody eksperymentalne potwierdzają, że nowotwory mogą zakłócić metabolizm i/lub funkcję makrofagów otrzewnowych, prowadząc do nabycia fenotypu pronowotworowego. Chociaż funkcje makrofagów promujące nowotwór były początkowo związane z makrofagami pochodzącymi z monocytów [78], ostatnio wykazano, że makrofagi rezydentne w tkance embrionalnej odgrywają kluczową rolę w progresji nowotworu w mysich modelach glejaka, [79] gruczolakoraka przewodowego trzustki, [80] ] gruczolak okrężnicy [81] i rak płuc. [82] Donoszono, że makrofagi otrzewnowe promują wzrost guza przerzutowego w mysich modelach przerzutów raka otrzewnej, [34,83-87] jednak, jak omówiono poniżej, wnioski wyciągnięte z tych badań są szczególnie rozbieżne w odniesieniu do specyficznego udziału LPM w przerzutach do otrzewnej i mechanistyczne podstawy ich roli w promowaniu nowotworów pozostają kontrowersyjne (Tabela 1).

Zgłoszono, że LPM naciekają pierwotne guzy jajnika w ortotopowym syngenicznym modelu raka jajnika, w którym pośredniczy Upk10 w fosforylacji oksydacyjnej i glikolizie. progresji poprzez aktywację MAPK za pośrednictwem ROS w komórkach nowotworowych. Wzrost guza został zmniejszony po wyczerpaniu makrofagów otrzewnowych przez podanie liposomów obciążonych klodronianem lub wyciszenie Irg -1 w makrofagach otrzewnowych przez lentiwirusowy shRNA, co doprowadziło do zmniejszenia produkcji ROS, co potwierdza, że ​​LPM mają funkcję promującą nowotwór.[{{7} }}] Co ciekawe, w tym układzie eksperymentalnym fenotyp pronowotworowy LPM nie był związany z ekspresją prototypowych genów pronowotworowych, takich jak IL10, TGFB i Retnla, ale genów prozapalnych, takich jak IL6, TNFA i IL1B. Zgodnie z tym raportem, podczas przerzutów do otrzewnej jajnika wykazano, że LPM proliferują i generują populację Tim4 plus makrofagi związane z nowotworem (TAM), które wykazywały zwiększoną aktywność mitochondriów i związaną z mitochondriami produkcję ROS oraz rozwinęły wysoką odporność na utleniające stres poprzez zwiększoną mitofagię, która doprowadziła do eliminacji uszkodzonych mitochondriów. Co ciekawe, twierdzono, że aktywność mitofagii koreluje z wysoką aktywnością arginazy-1 zwiększającą metabolizm argininy w Tim4 plus TAM, co skutkuje niskim poziomem argininy, co powoduje hamowanie mitofagii za pośrednictwem mTORC{17}}.[88]

Myszy, u których komórki szpikowe miały niedobór FIP200, białka niezbędnego do indukcji autofagii, [89] wykazywały znaczną redukcję Tim4 plus TAM, z powodu apoptozy spowodowanej nagromadzeniem uszkodzonych mitochondriów i mitochondrialnych ROS oraz opóźnionego guza jajnika otrzewnowego progresja, potwierdzając, że Tim4 plus TAM promował progresję guza.[88] W niedawnym badaniu, opartym na modelu przerzutów raka okrężnicy do otrzewnej, opisano alternatywną funkcję LPM promującą nowotwór, twierdząc, że LPM wspierają progresję nowotworu poprzez upośledzenie przeciwnowotworowej odporności limfocytów T CD8 plus poprzez Tim 4- pośredniczy w sekwestracji przeciwnowotworowych cytotoksycznych limfocytów T CD8 plus wykazujących ekspresję fosfatydyloseryny, zapobiegając ich proliferacji. Rzeczywiście, pośredniczona przez przeciwciała blokada Tim4 lub niedoboru Tim4 zwiększyła skuteczność immunoterapii anty-PD{16}}, co było związane ze wzrostem liczby limfocytów T CD8 plus w jamie otrzewnej. Jednak w tym raporcie nie przedstawiono obrazowania in vivo interakcji makrofagów CD8 z komórkami T, w których pośredniczy Tim4-, demonstrujących hipotezę sekwestracji.

Niedawne badania przeprowadzone w laboratorium dr T. Lawrence'a wykazały, w modelu raka otrzewnej jajnika, że ​​LPM były stopniowo zastępowane przez makrofagi pochodzące z monocytów, które stopniowo regulowały w górę geny związane z metabolizmem cholesterolu i odwracały wypływ cholesterolu. Rzeczywiście, komórki nowotworowe sprzyjały wypływowi cholesterolu z makrofagów pochodzących z monocytów, co kierowało reprogramowaniem makrofagów za pośrednictwem IL-4-, zależnym od STAT6/PI3K, obejmującym zwiększony metabolizm argininy i hamowanie ekspresji genów indukowanej przez IFN𝛾, co sprzyjało progresji nowotworu. Delecja genetyczna transporterów wypływu cholesterolu z błony ABC zapobiegła wypływowi cholesterolu i odwróciła funkcje promujące nowotwór w makrofagach pochodzących z monocytów otrzewnej.[87] Niezależnie od tego, czy te makrofagi pochodzące z monocytów nabyły, w dłuższej perspektywie rezydentna tożsamość LPM nie została uwzględniona w tym badaniu. W drugim raporcie z tej samej grupy, opartym na tym samym modelu przerzutów do otrzewnej, opisano dwie populacje Lyve-1 plus makrofagi sieciowe, o różnych funkcjach protumorowych. Lyve-1 plus CD163 plus Tim4 plus rezydujące w tkankach makrofagi pochodzące z embrionów były wymagane do przerzutowego rozprzestrzeniania się komórek raka jajnika, podczas gdy zarówno Lyve -1 plus CD163 plus Tim4 plus, jak i Lyve1 plus CD163 plus Tim4− monocyto- makrofagi pochodzące z sieci, przyczyniły się do progresji nowotworu w sieci.[83] Analizy transkryptomiczne ujawniły, że makrofagi CD163 plus Tim4 plus wyrażały geny związane z pozytywną regulacją sygnalizacji JAK-STAT, związane z samoodnawianiem makrofagów, podczas gdy zarówno makrofagi CD163 plus Tim4 plus, jak i CD163 plus Tim4- wyrażały geny związane z promowaniem nowotworów funkcje, takie jak angiogeneza, rozwój naczyń krwionośnych i przebudowa tkanek.[91] Specyficzne zubożenie makrofagów CD163 plus Tim4 plus nie wpłynęło na wysiew przerzutów sieci, ale zapobiegło rozwojowi choroby inwazyjnej, co korelowało ze zdolnością makrofagów CD163 plus Tim4 plus sieci do promowania nabywania komórek macierzystych raka i charakterystyki przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego przez komórki raka jajnika.[83]

Powiązanie rozwojowe i funkcjonalne między LPM a sieciowymi CD163 plus Tim4 plus makrofagi pozostaje do ustalenia. Zgodnie z tymi wynikami, niedobór CCR1-w komórkach guza jajnika doprowadził do zmniejszenia wysiewania ich sieci, co, jak twierdzono, zależało od ekspresji liganda CCR1-CCL6 przez makrofagi sieci.[92] ] Co ciekawe, laboratorium G. Randolpha zidentyfikowało ostatnio dwie populacje makrofagów F4/80high ICAM-2− CD206 plus rezydujących w tkankach makrofagów, zlokalizowanych głównie w krezce i ścianie otrzewnej, scharakteryzowanych jako Lyve-1low MHCIIhigh i Lyve1high MHCIIlow komórki, które nie były zależne od czynnika transkrypcyjnego GATA6.[37] Wykazano, że makrofagi Lyve-1wysokie MHCIIlow są pochodzenia embrionalnego, zależą od CFS1 i wykazują alternatywnie aktywowany fenotyp makrofagów, a na podstawie ich profilu transkrypcyjnego uznano, że są spokrewnione z umysłowym, sprzyjającym nowotworom Lyve{ {19}} plus CD163 plus Tim4 plus makrofagi, niedawno opisane. Potencjalną funkcję pronowotworową makrofagów Lyve1high oceniano u myszy z genetyczną ablacją komórek Live{24}} plus, którym usunięto sieć, w celu wykluczenia promującej nowotwór funkcji sieciowej Lyve-1 plus CD163 plus Tim4 plus makrofagi. Wzrost guza otrzewnej jajnika był opóźniony u tych myszy, szczególnie w obrębie wodobrzusza, co potwierdza, że ​​makrofagi Lyve -1o wysokim poziomie MHCII o niskim poziomie MHCII sprzyjały progresji nowotworu.[37]

Co ciekawe, w mysim modelu raka jajnika otrzewnej, opartym na dootrzewnowym wstrzyknięciu komórek nowotworowych ID8, sferoidy utworzone przez makrofagi otrzewnowe i komórki nowotworowe, poprzez interakcje 𝛽2 integryna-ICAM{3}}, były wykrywalne w wodobrzusze od 3 tygodni po wstrzyknięciu ID8.[84] Makrofagi obecne w jamie otrzewnej zwiększyły się prawie dziesięciokrotnie w ciągu pierwszych 8 tygodni po wstrzyknięciu ID8 i stopniowo przechodziły z ekspresji genów M1 (Ccr2, Ifnar, iNOS) do M2 (Cd206, arginaza 1, Cd163). Wytwarzanie EGF przez makrofagi promowało wzrost guza poprzez sygnalizację EFGR w komórkach nowotworowych, wyzwalając uwalnianie VEGF przez komórki nowotworowe i autokrynną sygnalizację VEGFR. Zapobieganie tworzeniu się sferoidów przez zmniejszenie liczby makrofagów lub przeciwciała anty-ICAM{16}} lub farmakologiczną blokadę EGFR znacznie opóźniało wzrost guza[84], co potwierdza, że ​​makrofagi otrzewnej mają kluczowe znaczenie dla progresji przerzutów raka jajnika poprzez stymulowanie powstawania sferoidów. W tym raporcie nie uwzględniono tego, czy populacja TAM zaangażowana w tworzenie sferoidów wynikała z proliferacji rezydentnych LPM i / lub różnicowania ii-moLPM.

Podsumowując, badania przeprowadzone w ciągu ostatnich lat wykazały, że podczas przerzutów raka otrzewnej LPM przyczynia się do progresji nowotworu, najprawdopodobniej odzwierciedlając zarówno wewnętrzny potencjał pronowotworowy, jak i nabywanie funkcji promujących nowotwór poprzez wywołane przez nowotwór zmiany w ich metabolizmie. Zaproponowano różne mechanizmy molekularne w celu wyjaśnienia funkcji protumorowej LPM, podsumowane w Tabeli 1, ale potrzebne są dodatkowe prace eksperymentalne, aby zintegrować te dane i uzyskać dogłębne i wszechstronne zrozumienie roli LPM w progresji guza otrzewnej. Co ważne, oprócz LPM niedawno zidentyfikowano różne subpopulacje makrofagów otrzewnowych o potencjale pronowotworowym, w tym makrofagi Lyve-1 plus CD163 plus sieciowe oraz makrofagi Lyve-1high MHCIIlow krezki i ściany otrzewnej, które w konsekwencji muszą być brane pod uwagę przy projektowaniu eksperymentów mających na celu zbadanie funkcji makrofagów otrzewnowych sprzyjających nowotworom oraz przy opracowywaniu immunoterapeutycznych strategii przeciwnowotworowych.

9. Uwagi końcowe

Badania prowadzone w ciągu ostatnich kilku lat znacznie poszerzyły nasze rozumienie biologii LPM, definiując dynamikę zastępowania rezydentnych embrionalnych LPM przez rezydentne moLPM, prowadząc do fenotypu i funkcji dymorfizmu płciowego oraz wyjaśniając, w jaki sposób LPM poruszają się biernie w środowisku płynnym jamy otrzewnej w stanie ustalonym, tworzą agregaty LPM związane z mezotelem, aby pełnić kluczową rolę w naprawie uszkodzeń otrzewnej i kontrolowaniu infekcji bakteryjnych i pasożytniczych.

Z drugiej strony, kilka ostatnich doniesień wykazało, że podczas przerzutów raka otrzewnej LPM przyczyniają się do progresji nowotworu, najprawdopodobniej odzwierciedlając wewnętrzny potencjał pronowotworowy i / lub nabywanie funkcji promujących nowotwór, poprzez wywołane przez nowotwór zmiany w ich metabolizmie. Zaproponowano różne mechanizmy molekularne w celu wyjaśnienia funkcji protumorowej LPM, podsumowane w Tabeli 1, ale potrzebne są dodatkowe prace eksperymentalne, aby zintegrować te dane i uzyskać dogłębne i wszechstronne zrozumienie roli LPM w progresji guza otrzewnej. Co ważne, oprócz LPM niedawno zidentyfikowano różne subpopulacje makrofagów otrzewnowych o potencjale pronowotworowym, w tym makrofagi Lyve-1 plus CD163 plus sieciowe oraz makrofagi Lyve-1high MHCIIlow krezki i ściany otrzewnej, które w konsekwencji muszą być brane pod uwagę przy projektowaniu eksperymentów mających na celu zbadanie funkcji makrofagów otrzewnowych sprzyjających nowotworom oraz przy opracowywaniu immunoterapeutycznych strategii przeciwnowotworowych. Co ważne, badania te ujawniły, że potencjał pronowotworowy LPM można odwrócić za pomocą strategii blokujących indukowaną przez nowotwór subwersję metabolizmu LPM, co stanowi podstawę do opracowania nowych podejść immunoterapeutycznych przeciwko przerzutom guza otrzewnej w oparciu o przeprogramowanie makrofagów otrzewnej.

Podziękowanie

Ta praca była wspierana przez Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades z Hiszpanii (Grant PGC2018-101899-B-100 dla CA), Ministerio de Ciencia e Innovación z Hiszpanii (Grant PID2021-122748OB- I00 do CA) oraz Hiszpańskiej Państwowej Agencji Badawczej w ramach programu „Severo Ochoa” dla Centrów Doskonałości (SEV-2013-0347, SEV{6}}). AG-G. jest finansowana przez Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Słowa kluczowe

Makrofagi, makrofagi pochodzące z monocytów, jama otrzewnej, uszkodzenie otrzewnej, przerzuty do otrzewnej, posocznica otrzewnej, makrofagi rezydujące w tkankach.

Odniesienie

[1] TW Sadler, J. Langman, Langman's Medical Embriology, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia 2012.

[2] R. Monahan-Earley, AM Dvorak, WC Aird, J. Thromb. Hemostaza 2013, 11, 46.

[3] JOAM van Baal, KK van de Vijver, R. Nieuwland, CJF van Noorden, WJ van Driel, A. Sturk, GG Kenter, LG Rikkert, CAR Lok, Tissue Cell 2017, 49, 95.

[4] J. Zindel, M. Peiseler, M. Hossain, C. Deppermann, WY Lee, B. Haenni, B. Zuber, JF Deniset, BGJ Surewaard, D. Candinas, P. Kubes, Science 2021, 371, eabe0595 .

[5] N. Zhang, RS Czepielewski, NN Jarjour, EC Erlich, E. Esaulova, BT Saunders, SP Grover, AC Cleuren, GJ Broze, BT Edelson, N. Mackman, BH Zinselmeyer, GJ Randolph, J. Exp. Med. 2019, 216, 1291.

[6] F. Hartveit, S. Thunold, Nature 1966, 210, 1123.

[7] L. Avraham-Chakim, D. Elad, U. Zaretsky, Y. Kloog, A. Jaffa, D. Grisaru, PLoS One 2013, 8, e60965.

[8] M. Liu, A. Silva-Sanchez, TD Randall, S. Meza-Perez, J. J. Leukocyte Biol. 2021, 109, 717.

[9] A. Capobianco, L. Cottone, A. Monno, AA Manfredi, P. RovereQuerini, J. Pathol. 2017, 243, 137.

[10] SN Zwicky, D. Stroka, J. Zindel, Przód. immunol. 2021, 12, 684967.

[11] CC Bain, SJ Jenkins, Cell. immunol. 2018, 330, 126.

[12] FL Smith, N. Baumgarth, Curr. Opinia. immunol. 2019, 57, 23.

[13] C. Li, HM Blencke, T. Haug, K. Stensvåg, Dev. Komp. immunol. 2015, 49, 190.

[14] A. Pinsino, V. Matranga, Dev. Komp. immunol. 2015, 49, 198.

[15] M. Taguchi, C. Tanaka, S. Tsutsui, O. Nakamura, Przód. immunol. 2021, 12, 783798.

For more information:1950477648nn@gmail.com