Wieloparametryczny MRI progresji choroby nerek w autosomalnej recesywnej wielotorbielowatości nerek (ARPKD): model myszy i wstępne wyniki pacjenta

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

WPROWADZANIE

Autosomalny recesywny policystyczny choroba nerek(ARPKD) jest rzadkim, ale potencjalnie śmiertelnym i szybko postępującym zaburzeniem genetycznym, które dotyka około 1/20,000 dzieci (1,2).ARPKDtypowo charakteryzuje się rozsianymi mikrotorbielami nerkowymi spowodowanymi rozszerzeniem kanalików zbiorczych (2). ARPKDpostęp choroby nerekpowoduje pogorszenie czynności nerek w młodym wieku. Spośród 70 procent pacjentów zARPKDktóre przetrwają okres noworodkowy (3), 40 procent przechodzi do stadium końcowegonerkowychoroba (ESRD) do 15 roku życia (1,3). Co ważne, obecnie nie istnieją terapie specyficzne dla choroby dla pacjentów z:ARPKDpoza przeszczepem nerki i dializami (1,2,4). W rezultacie kliniczne postępowanie z przewlekłymichoroba nerek(PChN) i jej powikłaniami pozostaje podstawową opcją leczenia pacjentów z:ARPKD (1,2,4).

Ostatnio wykazano, że kilka nowatorskich terapii przynosi poprawęchoroba nerekw modelach zwierzęcychARPKDi inne pokrewne ciliopatie (1,5–9). Jednak główną przeszkodą we wdrażaniu badań klinicznych u pacjentów z ARPKD jest brak czułych miar ARPKDpostęp choroby nereki/lub skuteczność terapeutyczna (1,4). Niestety, kreatynina w surowicy naturalnie wzrasta wraz z wiekiem u dzieci (10,11). Ponadto eGFR jest stosunkowo niewrażliwy, zwłaszcza we wczesnym stadium choroby, i może nie odzwierciedlać dokładnie ciężkości uszkodzenia nerek (10,11). Ponadto w wielu rzadkich chorobach, takich jak:ARPKD, istnieje znaczna zmienność tempa spadku GFR w czasie. Wcześniejsze badanie badaniapostęp choroby nereku pacjentów z ARPKD stwierdzili, że wskaźniki spadku GFR były stosunkowo niewielkie, a także wysoce zmienne w populacji pacjentów (średnio 6%/rok, zakres 1–10%/rok) (12). W związku z tym istnieje potrzeba kliniczna opracowania bezpiecznego i czułego środka do:postęp choroby nerek, a ostatecznie skuteczność terapeutyczna, u pacjentów zARPKD.

zmniejszyć wrażliwość penisazprodukty z ekstraktów ziołowych cistanche

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) można wykorzystać do uzyskania wysokiej rozdzielczości obrazów nerek zarówno u pacjentów, jak i modeli zwierzęcych. Co ważne, MRI jest w stanie zapewnić obrazy z różnymi kontrastami tkanek miękkich, które nie wymagają promieniowania jonizującego ani wstrzykiwanego środka kontrastowego (13). Ocena całkowitej objętości nerek metodą rezonansu magnetycznego (TKV) została już ustalona jako marker dlapostęp choroby nereku pacjentów z autosomalną dominującą PKD (ADPKD). Niestety, w przeciwieństwie do ADPKD, TKV dla pacjentów zARPKDnie jest wiarygodnym markerem choroby, ponieważ wielkość nerek stabilizuje się z czasem jako normalnanerkowymiąższ zostaje zastąpiony przez mikrocysty (1,14). W ciągu ostatniej dekady ilościowe techniki MRI, takie jak dyfuzyjny MRI, znakowanie spinów tętnic (ASL) i relaksometria MRI (tj. mapowanie T1 i T2) były wykorzystywane do nieinwazyjnej oceny zmian w mikrostrukturze nerek, utlenowaniu, perfuzji i składzie tkanek dla różnych ostrych i przewlekłychchoroby nerek.Jednak większość z tych ilościowych technik MRI nie została dokładnie oceniona ani w modelach zwierzęcych, ani u pacjentów z:ARPKD(1,15-19). W naszej początkowej pracy na szczurzym modelu PCK ARPKD wykazaliśmy, że T2-ważony MRI wiarygodnie mierzyłnerkowytorbielowate obciążenie z postępującym torbielemchoroba nerek(1). Jednak torbielowatypostęp choroby nerekw PCK szczur jest głównienerkowymakrocysty. Te makrocysty stanowią wyraźny kontrast z rozsianymi mikrocystami nerkowymi typowymi dla ludzi w ARPKDchoroba nerek. Dlatego w obecnym badaniu staraliśmy się ocenić zdolność T1 i T2 MRI do oceny progresji nerek w nerkach ex vivo na modelu mysim bpk, który wykazuje rozlanynerkowycysty zgodne z człowiekiemARPKD choroba nerek,(9,20–22) z ogólną hipotezą, że mapy T1 i T2 MRI nerki zapewniłyby czułą ocenę zmian torbielowatych związanych z postępującą ARPKDchoroba nerek. W drugiej fazie tego badania uzyskaliśmy wstępną ocenę T1 i T2 nerki in vivo u pacjenta zARPKDoraz zdrowego ochotnika do porównania z wynikami badań przedklinicznych przy użyciu nowatorskiej technologii odcisków palców rezonansu magnetycznego (MRF).

Słowa kluczowe:Choroba nerek,nerkowy, Autosomalna recesywna wielotorbielowatość nerek, ARPKD, czynność nerek, progresja choroby nerek

METODY

Przedkliniczne oceny MRI

Modele zwierzęce—Wszystkie badania zostały przeprowadzone zgodnie z zatwierdzonymi protokołami Institutional Animal Care i protokołami komisji stosowania w Cleveland Clinic i Case Western Reserve University. Młode myszy Bpk uśmiercono w wieku 8 (n=5), 14 (n=5) i 18 (n=3) dni przez wykrwawienie, a nerki wycięto i utrwalono w metanol. Nerki od heterozygotycznych miotów w tym samym wieku również pobrano jako kontrole (8 (n=3), 14 (n=4) i 18 (n=5) dni wieku).

Akwizycje MRI—Przedkliniczne eksperymenty MRI przeprowadzono na skanerze MRI dla małych zwierząt 7.0 T Bruker Biospec (Bruker, Inc., Billerica, MA). Zarówno lewą, jak i prawą wyciętą nerkę każdego zwierzęcia skanowano w probówkach wirówkowych wypełnionych metanolem. Każda próbka nerki została umieszczona z nerką w izocentrum w 35-mm cylindrycznej cewce nadawczo/odbiorczej objętości, aby zapewnić równomierne wzbudzenie częstotliwościami radiowymi. Obrazy ważone osiowo T2- uzyskano z akwizycją wielu ech spin-echo w celu pozycjonowania warstw do ilościowych skanów MRI. Następnie otrzymano mapy T1 i T2 o wysokiej rozdzielczości dla każdej nerki myszy. Dane T1 uzyskano przy użyciu konwencjonalnej akwizycji echa spinowego z wielokrotnymi czasami powtórzeń (TR=10,000 ms, 5,000 ms, 2,000 ms, 1, 000 ms, 500 ms i 3{{60}}0 ms) (23). Dodatkowe parametry obrazowania T1 to: czas echa (TE)=10,4 ms, grubość warstwy (TH)=1,0 mm, 12 warstw, pole widzenia (FOV)=35 × 35 mm, rozdzielczość w płaszczyźnie=0.273 × 0,273 mm/piksel, liczba średnich sygnałów (NSA)=1. Całkowity czas akwizycji dla pomiaru T1 wynosił 39 minut i 54 sekundy. Dane T2 uzyskano za pomocą wieloechowej akwizycji echa spinowego (12 ech, TE=52 ms, 63 ms, 73 ms, 83 ms, 94 ms, 104 ms, 115 ms, 125 ms, 136 ms, 146 ms, 157 ms i 167 ms) (24). Szczegółowe parametry obrazowania T2 były następujące: TR=2, 000 ms, TH=1,0 mm, 12 warstw, FOV=35 × 35 mm, rozdzielczość w płaszczyźnie {{65 }}.273 × 0,273 mm/piksel. Całkowity czas akwizycji dla oceny T2 wynosił 17 minut i 4 sekundy.

Po zakończeniu przedklinicznych skanów MRI, zatopiono w parafinie reprezentatywne nerki 8-dniowe i 18-dniowe bpk i dopasowane pod względem wieku WT. Sekcje pięciomikronowe wyśrodkowane nanerkowywnękę uzyskano i wybarwiono hematoksyliną i eozyną (H&E). Przekroje wizualizowano za pomocą mikroskopii świetlnej (powiększenie 2x), a obrazy uchwycono za pomocą dołączonego aparatu cyfrowego i zaimportowano do Adobe Photoshop®.

Analiza wizerunkowa i statystyczna—Dane ex vivo MRI wyeksportowano do analizy offline w Matlab (The Mathworks, Natick, MA). Ilościowe mapy T1 i T2 uzyskano przez dopasowanie liniowego błędu najmniejszych kwadratów wokselowych danych obrazowania do ustalonych monowykładniczych modeli relaksacji magnetycznej (23,25,26). Uzyskane pasowania sprawdzono wizualnie, aby zapewnić liniowość danych. Na każdym skrawku obrazowania przeprowadzono ręczną analizę obszaru zainteresowania (ROI) w celu obliczenia średniej i odchylenia standardowego dla danych T1 i T2 dla każdego skrawka nerki. Liczbę wokseli nerkowych w każdym obrazowanym wycinku zastosowano do uzyskania ważonych średnich wartości w zestawie obrazowanych wycinków. Ukończono średnią lewą i prawą nerkę od każdego zwierzęcia. Całkowitą objętość każdej nerki obliczono również na podstawie analizy ROI obrazów ważonych T2-.

Średnie wartości T1 i T2 w nerkach dla myszy bpk i kontrolnych porównano dla szczepu myszy i wieku stosując niesparowane testy t Studenta. Korelacje Pearsona wykorzystano do określenia zależności między średnimi wartościami T1 i T2 a objętością nerek. Do testowania istotności zastosowano dwustronne prawdopodobieństwo 0.05 ( ).

Oceny MRI ludzkiej nerkiWszystkie badania obrazowania na ludziach przeprowadzono zgodnie z zatwierdzonymi protokołami Institutional Review Board (IRB) w Cleveland Clinic and University Hospitals – Cleveland Medical Center. Do tego wstępnego badania zrekrutowaliśmy jednego nastoletniego pacjenta z ARPKD i jednego młodego dorosłego ochotnika (wiek {{0}}). Badania MRI na ludziach przeprowadzono przy użyciu skanera MRI Siemens Skyra 3.0 tesla (Siemens Healthineers, Erlangen, Niemcy).

Eksperymenty metodą rezonansu magnetycznego nerek człowieka — Każdy badany był skanowany w pozycji leżącej na plecach przy użyciu zarówno macierzy ciała, jak i cewek odbiorczych macierzy kręgosłupa, aby zapewnić jednolitą jakość obrazu w nerkach badanego. Początkowe obrazy lokalizatora HASTE (ang. Half-Fourier Acquisition Single-shot Turbo spin Echo) uzyskano podczas instruowanych wstrzymań oddechu we wszystkich trzech płaszczyznach obrazowania, aby uzyskać obrazy anatomiczne zarówno lewej, jak i prawej nerki w celu dokładnego pozycjonowania warstw w późniejszych akwizycjach. Dane T1 i T2 MRI dla każdej nerki zostały następnie zebrane dla każdej nerki przy użyciu szybkiego akwizycji odcisków palców rezonansu magnetycznego (MRF). Sposób przedstawiony przez Chen, Y. i in. został przystosowany do stosowania w jamie brzusznej o następujących parametrach: TR=5,74 ms, TE=1.00 ms, zakres kąta odchylenia=5–12 stopni, TH { {11}}.0 mm, pole widzenia (FOV)=400 × 400 mm, rozdzielczość w płaszczyźnie=1.3 × 1,3 mm/piksel, 1728 obrazów MRF, czas akwizycji=15 sekund (27). Każde przejęcie MRF skutkowało współrejestracją T1 i

Mapy T2 dla pojedynczego wycinka obrazowania (27). Każdy wycinek do obrazowania MRF został umieszczony równolegle do długiej osi każdej nerki. Pozyskano trzy ukośne obrazy MRF wieńcowe zarówno dla lewej, jak i prawej nerki.

Wizerunek człowieka i analiza statystyczna —Obraz ludzki i analiza statystyczna — dane z ludzkiego MRI zostały wyeksportowane do analizy offline w programie Matlab (The Mathworks, Natick, MA). Ilościowe mapy T1 i T2 dla akwizycji MRF otrzymano przez dopasowanie wokseli profili uzyskanych obrazów MRF do słownika MRF, jak opisano wcześniej (27, 28). Żadne inne obliczenia statystyczne nie zostały wykonane dla tych badań słuszności koncepcji na ludziach.

WYNIKI

Reprezentatywne mapynerkowyCzasy relaksacji T1 i T2, jak również skrawki barwione H&E dla 18-dniowej myszy bpk (A, B, C), 8-dniowej myszy bpk (D, E, F ) i 18-dniową mysz WT (G, H, I) pokazano odpowiednio na Figurze 1. Zwróć uwagę na rozproszoną architekturę torbielowatą, a także zwiększone obciążenie torbielowate i objętość nerek w nerkach bpk. Nerki myszy bpk również wykazują widoczny wzrostnerkowyWartości T1 i T2 MRI między 8-dniami a 18-dniami życia zgodnie z oczekiwaniami z powodu torbielipostęp choroby nerek.

Średnie wartości T1 i T2 w nerkach dla każdej grupy wiekowej zarówno dla myszy bpk, jak i myszy typu dzikiego, wykreślone jako funkcja wieku, przedstawiono na Ryc. 2. Wszystkie średnie wartości T1 i T2 dla nerek bpk były znacząco podwyższone w porównaniu z nerkami WT w wszystkie punkty czasowe ze względu na wiek (p < 2="" ×="" 10−10).="" w="" przypadku="" myszy="" bpk="" znaczny="" wzrost="" średnich="" wartości="" t1="" i="" t2="" w="" nerkach="" zaobserwowano="" również="" dla="" starszych="" nerek="" (t1:="" 8="" vs.="" 18="" dni,="" p="00,018;" t2:="" 8="" vs.="" 14="" dni,="" p="" {{="" 18}}.0002="" i="" 8="" vs.="" 18="" dni,="" p="0.0009)." w="" przeciwieństwie="" do="" tego,="" odpowiednie="" średnie="" wartości="" dla="" nerek="" dla="" myszy="" wt="" albo="" malały="" z="" wiekiem="" (t1:="" 8="" vs.="" 18="" dni,="" p="0,03)" albo="" nie="" zmieniały="" się="" znacząco="" (t2:="" wszystkie="" myszy="" wt,="" p=""> 0,13) . Histogramy przedstawiające kompilację wokselową wartości T1 i T2 w nerkach dla myszy kontrolnych bpk i WT w funkcji wieku przedstawiono na Rycinie Uzupełniającej 1.

Średnie wartości T1 i T2 nerek dla myszy bpk i myszy kontrolnych WT są również wykreślane jako funkcja całkowitej objętości nerek (Figura 3 A, B). Zgodnie z oczekiwaniami wartości T1 i T2 dla nerek bpk wzrastały wraz ze wzrostem objętości nerek. Średnie wartości T1 nerek dla myszy bpk (n=13) skutkowały istotną korelacją liniową z całkowitą objętością nerek (R=0.60, p=0.030). Średnie wartości T2 nerek wykazywały tendencję do istotnej korelacji z całkowitą objętością nerek (T2: R=0.55, p=0.054). Nie zaobserwowano żadnych istotnych korelacji między metrykami MRI a całkowitą objętością nerek dla nerek WT.

Początkowe mapy T1 i T2 zarówno dla zdrowego, młodego dorosłego ochotnika, jak i dorastającego pacjenta z ARPKD pokazano na rycinie 4. Zwróć uwagę na oczywistą rozlaną architekturę torbielowatą, jak również oczywisty wzrost wielkości nerek pacjenta z ARPKD. Nerki pacjenta z ARPKD wykazują widoczny wzrost T1 i T2 w porównaniu z nerkami zdrowego ochotnika. Ogólnie rzecz biorąc, te wstępne oceny ludzkiego MRI pod kątem ARPKDchoroba nereksą zgodne z wynikami obrazowania przedklinicznego na rycinach 1–3.

DYSKUSJA

W tym badaniu oceniliśmy zdolność ilościowych technik MRI do oceny obciążenia torbielowatego w ARPKDchoroba nerek. W szczególności oceniliśmy zdolność średniego rezonansu magnetycznego T1 i T2 nerki do ilościowej oceny torbielipostęp choroby nerekw ugruntowanym modelu zwierzęcym ARPKD, który wykazuje progresywnie zwiększającą się rozproszenienerkowymikrocysty. Przeprowadziliśmy również wstępne badania typu proof-of-concept na pacjencie z ARPKD i zdrowym ochotniku. Średnie T1 i T2 nerkowe dla nerek bpk znacznie wzrosły wraz z wiekiem zgodnie z histologią i były znacznie wyższe niż dla nerek WT (Figury 1 i 2). Ponadto obie te metryki MRI wykazywały istotną (T1) lub prawie istotną (T2) korelację z całkowitą objętością nerek (ryc. 3). Co najważniejsze, początkowe wyniki badania ludzkiego MRI były zgodne z tymi przedklinicznymi ocenami MRI (ryc. 4). Dlatego też, chociaż konieczne będzie przeprowadzenie dodatkowych podłużnych badań obrazowych u pacjentów z ARPKD w celu pełniejszej oceny czułości i swoistości tych technik MRI w porównaniu z konwencjonalnymi klinicznymi pomiarami czynności nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy), te przedkliniczne i wstępne kliniczne MRI wyniki sugerują, że MRI T1 i T2 można wykorzystać do oceny progresji torbielowatej nerki u pacjentów z:ARPKD.

Metody MRI zastosowane w tym badaniu mają szereg zalet w ewentualnych badaniach u pacjentów z:ARPKD. Po pierwsze, te techniki MRI są nieinwazyjne i nie wymagają żadnego wstrzykiwanego środka kontrastowego do MRI, co czyni te metody bezpiecznymi w długotrwałych badaniach dzieci i dorosłych pacjentów z zaawansowanymchoroba nerek(13). Po drugie, te metody MRI są ilościowe i dlatego zapewniają obiektywną miarę wyników, która może być wykorzystana w przyszłych badaniach klinicznych. Po trzecie, stosowane tutaj kliniczne techniki MRF wymagają bardzo krótkich czasów akwizycji (~15 sekund), co skutkuje zmniejszeniem artefaktów związanych z ruchem oddechowym, potencjalnie eliminując potrzebę głębokiej sedacji lub znieczulenia ogólnego u pacjentów pediatrycznych. Po czwarte, techniki T1 i T2 MRI są dostępne na praktycznie wszystkich nowoczesnych skanerach MRI człowieka. Na przykład, oceny T1 MRI były wykorzystywane w licznych badaniach MRI serca, płuc, wątroby i innych narządów (29-35). W związku z tym metody te można by szybko wdrożyć w wieloośrodkowych badaniach klinicznych w celu oceny nowych terapii ARPKD.

Akwizycja MRF wykorzystana do uzyskania wstępnych map T1 i T2 ludzkiej nerki, pokazanych na rycinie 4, zapewnia również wiele korzyści dla przyszłego człowiekaARPKDstudia. Metodologia ta została po raz pierwszy opisana w 2013 roku i wykorzystuje szybką zmienność a priori parametrów akwizycji MRI (np. kąt odwrócenia wzbudzenia) do generowania profili ewolucji sygnału MRF specyficznych dla tkanek. Profile te są następnie dopasowywane do najlepiej dopasowanego teoretycznego profilu ewolucji sygnału w słowniku MRF w celu uzyskania równoczesnych oszacowań czasów relaksacji T1 i T2 dla każdego woksela obrazu. W wielu badaniach wcześniej wykazano, że MRF jest z natury oporny na artefakty ruchowe i zapewnia dokładną i powtarzalną ocenę czasów relaksacji T1 i T2 w zastosowaniach obrazowania mózgu, nerek, wątroby i prostaty (27, 36-39). Dla zastosowanej tu implementacji MRF wykorzystaliśmy akwizycję MRF z małym kątem wierzchołka, która zapewnia dokładne oszacowanie T1 i T2 bez potrzeby dodatkowych skanów w celu skompensowania niejednorodności B1 (27, 38). Niższe kąty końcówek ograniczają również odkładanie się energii o częstotliwości radiowej na podmiot. Ponieważ akwizycja MRF została zakończona w jednym 15-sekundowym wstrzymaniu oddechu dla każdego wycinka obrazowania, mapy czasu relaksacji T1 i T2 były wolne od artefaktów ruchu oddechowego. Te oceny T1 i T2 MRI mogą być również połączone z:nerkowyoceny perfuzji lub inne metodologie obrazowania w celu dokładniejszego scharakteryzowania ARPKDpostęp choroby nerek (34).

Chociaż te przedkliniczne i wstępne badania kliniczne MRI dają nadzieję na zastosowanie ilościowych metod MRI do oceny ARPKDpostęp choroby nerekbadanie to ma również kilka ważnych ograniczeń. Podstawowym ograniczeniem przedklinicznej części tego badania jest to, że nerki bpk i WT były skanowane ex vivo. Dobrze wiadomo, że przepływ krwi może znacząco zmienić wartości T1 i T2 nerki in vivo (40). W związku z tym dodanienerkowySygnał MRI krwi prawdopodobnie zmieniłby średnie wartości T1 i T2 w nerkach zarówno dla myszy bpk, jak i WT. Jednakże, chociaż wartości bezwzględne dla czasów T1 i T2 nerki ex vivo mogą nieco różnić się od wartości in vivo, różnice w wartościach T1 i T2 między myszami bpk i WT, a także zmiany w wartościach T1 i T2 nerki przy wiek pozostaje znaczący. Ponadto, ponieważ długoterminowym celem tego badania jest opracowanie markerów torbielowatych MRIpostęp choroby nereku pacjentów zARPKD, to podejście do obrazowania ex vivo umożliwia wstępną ocenę tych technik T1 i T2 MRI w bardzo kontrolowanym środowisku z ograniczonym wpływem na znane zmienne, takie jak stan nawodnienia, rzut serca i ruchy oddechowe, które mogą powodować pomieszanie informacji o chorobie torbielowatej w Dane MRI. Skanowanie tych nerek ex vivo pozwala również na uzyskanie wielu parametrów MRI (T1 i T2) z bardzo wysoką rozdzielczością i dokładnością. W związku z tym konwencjonalne metody echa spinowego zastosowane w tym badaniu do wygenerowania map T1 i T2 ex vivo dla nerek bpk i WT wymagają znacznych czasów akwizycji (całkowity czas skanowania=~ 1 godzina), które nie są praktyczne w przypadku badania in vivo myszy bpk z zaawansowanymchoroba nerek.

Ostatecznie, te przedkliniczne wyniki MRI ex vivo są zgodne zarówno z histologią (Figura 1), jak i wstępnymi ocenami in vivo ludzkiego MRI (Figura 4). W związku z tym te wyniki MRI ex vivo potwierdzają pogląd, że oceny T1 i T2 MRI mogą być przydatne do oceny ARPKDpostęp choroby nereku pacjentów.

Podstawowym ograniczeniem klinicznych badań MRI jest mała wielkość próby. Chociaż z pewnością potrzebne są dodatkowe skany pacjentów, te badania obrazowania na ludziach potwierdzają, że możliwe jest uzyskanie wysokiej rozdzielczości, ilościowych map T1 i T2 MRI nerki w praktycznych ramach czasowych bez sedacji u pacjenta pediatrycznego. Co najważniejsze, te i wszelkie inne metryki MRI będą musiały zostać porównane z konwencjonalnymi miaramiczynność nerek(np. kreatyniny i albuminy w surowicy) zarówno w przekrojowych, jak i podłużnych badaniach obrazowych w celu oceny przydatności tych technik MRI do oceny ARPKDpostęp choroby nerekw wieloośrodkowych badaniach klinicznych.

Podsumowując, to przedkliniczne i wstępne badanie kliniczne sugeruje, że mapowanie T1 i T2 nerek oparte na MRI może być stosowane jako nieinwazyjna ocena obrazowa ARPKDchoroba nerekpostęp. Przyszłe podłużne badania MRI / MRF u pacjentów z ARPKD będą dalej oceniać czułość, swoistość i powtarzalność tych technik MRI w wykrywaniu i stadium ARPKDchoroba nerek.Jeśli się powiedzie, te nieinwazyjne, ilościowe techniki MRI mogą ostatecznie zostać wykorzystane jako miara wyników w badaniach klinicznych oceniających nowe leki mające na celu ograniczenie lub zapobieganiePostęp choroby nerek ARPKD.

zmniejszyć wrażliwość penisa za pomocą cistanche