Naturalne związki wybielające skórę do leczenia melanogenezy (przegląd) Część 1
May 08, 2023
Abstrakcyjny.Melanogeneza to proces produkcji melaniny, która jest główną przyczyną pigmentacji skóry człowieka. Środki wybielające skórę są dostępne w handlu dla tych, którzy chcą mieć jaśniejszą karnację skóry. Do tej pory, chociaż zaproponowano liczne naturalne związki łagodzące przebarwienia, niewystarczająca uwaga została skupiona na potencjalnych naturalnych środkach wybielających skórę i mechanizmie ich działania z punktu widzenia klasyfikacji związków. W niniejszym artykule podsumowano syntetyczny proces melanogenezy i związane z nim podstawowe szlaki sygnałowe. Przedstawiono również przegląd listy naturalnych środków rozjaśniających skórę, wraz z klasyfikacją ich związków, gdzie omówiono ich skuteczność w oparciu o ich odpowiednie mechanizmy działania na melanogenezę.
Według odpowiednich badań,Cistanchejest pospolitym ziołem znanym jako „cudowne zioło przedłużające życie”. Jego głównym składnikiem jestcistanozyd, który ma różne efekty, takie jakprzeciwutleniacz, przeciwzapalny,Ipromocja funkcji odpornościowych. Mechanizm między cistanche askórabieleniepolega na działaniu przeciwutleniającym cistancheglikozydy. Melanina w ludzkiej skórze jest wytwarzana przez utlenianie tyrozyny katalizowane przeztyrozynaza, a reakcja utleniania wymaga udziału tlenu, więc wolne rodniki tlenowe w organizmie stają się ważnym czynnikiem wpływającym na produkcję melaniny. Cistanche zawiera cistanozyd, który jest przeciwutleniaczem i może w ten sposób zmniejszać wytwarzanie wolnych rodników w organizmiehamowanie produkcji melaniny.
Po więcej informacji:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Zawartość.
1. Wstęp
2. Melanogeneza
3. Podstawowe szlaki sygnałowe w regulacji melanogenezy
4. Naturalnie występujące środki wybielające skórę do hamowania melanogenezy
5. Wnioski
1. Wstęp
Jaśniejszy odcień skóry od dawna kojarzony jest z młodością i pięknem w różnych kulturach azjatyckich. Inwestycje w środki wybielające skórę, napędzane przez rynki w krajach azjatyckich, zwłaszcza w Chinach, Indiach i Japonii, rosną z roku na rok (1). Na kolor skóry ma wpływ kilka czynników wewnętrznych, w tym typ skóry i tło genetyczne, oraz czynniki zewnętrzne, w tym stopień nasłonecznienia i zanieczyszczenie środowiska (2-4). Kolor skóry zależy od liczby melanosomów i stopnia ich rozproszenia w skórze (5). W warunkach fizjologicznych pigmentacja może chronić skórę przed szkodliwym promieniowaniem UV. Jednak nadmierne wytwarzanie melaniny może skutkować rozległymi problemami estetycznymi, takimi jak melasma, pigmentacja nabłonków i przebarwienia pozapalne (1,6). Tradycyjne środki farmakologiczne, w tym kortykosteroidy, hydrochinon i chlorek aminortęci, rozjaśniają koloryt skóry poprzez hamowanie dojrzewania melanocytów lub ingerencję w proces melanogenezy. Jednak większość, jeśli nie wszystkie z wyżej wymienionych środków są ściśle związane z działaniami niepożądanymi, w tym uczuciem kłucia, kontaktowym zapaleniem skóry, podrażnieniem, wysoką toksycznością i wrażliwością (7-10). Dlatego ostatnie badania firm kosmetycznych i instytucji badawczych koncentrowały się na opracowaniu nowych środków wybielających, które selektywnie hamują aktywność tyrozynazy (TYR) w celu zmniejszenia przebarwień, jednocześnie unikając cytotoksyczności dla normalnych, zdrowych melanocytów. W rezultacie naturalne związki wybielające skórę cieszą się obecnie dużym zainteresowaniem w przemyśle kosmetycznym i medycznym (11,12).
Niniejszy przegląd podsumowuje biosyntetyczny proces melanogenezy i związane z nim podstawowe regulacyjne szlaki sygnałowe. Dokonano również przeglądu naturalnych środków wybielających skórę pod kątem ich klasyfikacji związków i omówiono ich skuteczność w oparciu o mechanizm działania na melanogenezę. Ponadto przedstawiono przegląd aktualnej metodologii badawczej stosowanej do oceny bioaktywności związków. Niniejszy przegląd ma na celu dostarczenie informacyjnych wskazówek dotyczących rozwoju bezpiecznych i skutecznych środków depigmentujących do stosowania w przemyśle kosmetycznym.
2. Melanogeneza
Melanina jest wytwarzana głównie przez melanocyty zlokalizowane w naskórku, najbardziej zewnętrznej warstwie skóry; to również ta warstwa decyduje o kolorze skóry u ludzi (4). Melanina jest syntetyzowana głównie w melanosomach, które działają jako wyspecjalizowane organelle w melanocytach. Melanogeneza to złożony proces, który obejmuje szereg reakcji enzymatycznych i chemicznych wewnątrz melanosomów, w wyniku których powstają dwa rodzaje melaniny: eumelanina i feomelanina. Eumelanina jest nierozpuszczalnym polimerem o barwie ciemnobrązowo-czarnej, podczas gdy feomelanina jest rozpuszczalnym polimerem o barwie jasnoczerwono-żółtej, który zawiera również siarkę (13). Zarówno eumelanina, jak i feomelanina powstają w wyniku koniugacji cysteiny lub glutationu (14-16). Aby zrozumieć mechanizm działania środków wybielających, na ryc. 1 przedstawiono podsumowanie szlaków sygnałowych związanych z melanogenezą skóry. Proces pigmentacji rozpoczyna się od utlenienia L-tyrozyny do L-dopachinonu (DQ) w obecności enzym ograniczający szybkość TYR. Powstały chinon po utworzeniu DQ ulega wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji i utlenianiu, gdzie służy jako substrat do syntezy eumelaniny i feomelaniny (17,18). Podczas procesu melanogenezy hydroksylacja L-tyrozyny do L-3,4-dihydroksyfenyloalaniny (L-DOPA) jest etapem ograniczającym szybkość całego procesu, który jest katalizowany przez TYR.
3. Podstawowe szlaki sygnałowe w regulacji melanogenezy
Melanogeneza jest złożonym procesem, który jest modulowany przez sieć kluczowych kaskad sygnałowych i czynników transkrypcyjnych, które są kontrolowane na różnych poziomach. W szczególności modulacja aktywności TYR jest najczęściej stosowaną strategią interwencji klinicznej w zaburzeniach pigmentacji. Ponieważ naturalnie występujące inhibitory melanogenezy zwykle przyciągają więcej uwagi w porównaniu ze związkami syntetyzowanymi chemicznie ze względu na kosmetyczne wymagania konsumentów, niniejszy przegląd koncentruje się na naturalnych związkach, które, jak udokumentowano, wykazują działanie wybielające skórę poprzez hamowanie aktywności TYR. Trzy podstawowe szlaki sygnałowe zaangażowane w regulację melanogenezy to: i) sygnalizacja receptora melanokortyny -1 (MC1R); ii) szlak sygnałowy Wnt/-katenina; oraz iii) szlak receptora kinazy tyrozynowej KIT/czynnika komórek macierzystych (SCF), z których wszystkie zbiegają się w dół, aby aktywować główny regulator-czynnik transkrypcyjny związany z mikroftalmią (MITF) (ryc. 2) (19). W poniższych sekcjach opisano modulatory genetyczne i molekularne, które są zaangażowane w kontrolę melanogenezy przez te trzy kluczowe szlaki.
szlak sygnałowy hormonu stymulującego melanocyty (-MSH)-MC1R. -MSH jest polipeptydem prekursorowym pochodzącym z proopiomelanokortyny, który może modulować pigmentację poprzez działanie parakrynne, podczas gdy MC1R jest członkiem rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (20). Wiązanie -MSH z MC1R powoduje aktywację cyklazy adenylowej, zwiększenie wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP, a następnie regulację w górę TYR, białka związanego z tyrozynazą-1 (TRP-1) i białka związanego z tyrozynazą{{13 }} (TRP-2) wyrażenie. Wcześniej wykazano, że efekty biologiczne poniżej podwyższenia cAMP są głównie zależne od kinazy białkowej zależnej od cAMP (PKA), która fosforyluje białko wiążące element odpowiedzi na cAMP (CRE) (CREB) (21). Jednak zasugerowano również, że ani TRP-1, ani TRP-2 nie mają elementów odpowiedzi cAMP w odpowiednich regionach promotorowych. Dowody wskazują, że regulacja ekspresji genów TRP-1 i TRP{21}} przez cAMP jest bezpośrednio związana z MITF, który wiąże się z sekwencją M-box (AGTCATGTG CT) zlokalizowaną w dystalnych elementach tyrozynazy (TDE ) po jego aktywacji (22). Ponieważ region promotora MITF zawiera konsensusową sekwencję CRE, ekspresję MITF można również zwiększyć przez stymulację -MSH w sposób zależny od cAMP (23). Wykazało to, że szlak sygnałowy -MSH-MC1R indukuje wytwarzanie melaniny głównie przez podwyższanie poziomów wewnątrzkomórkowego cAMP, którego hamowanie może wywierać działanie hamujące na melanogenezę.
Szlak sygnałowy Wnt. Wcześniej donoszono, że szlak sygnałowy Wnt pełni ważną rolę w melanogenezie (24,25). Ligandy Wnt wiążą się z receptorami Frizzled na powierzchni komórki, co skutkuje zwiększoną stabilnością cytoplazmatycznej -kateniny, a następnie jej translokacją do jądra, gdzie aktywuje transkrypcję MITF poprzez interakcję z czynnikiem wiążącym wzmacniacz limfatyczny 1 (LEF1)/T czynnik komórkowy (LEF1/TCF)(26). Wcześniejsze badania melanocytów sugerują, że -katenina i LEF1 synergistycznie regulują aktywność promotora M MITF poprzez miejsca wiązania LEF1, które zwiększają ekspresję MITF w czerniaku (27,28). Regulując transkrypcję MITF, szlak sygnałowy Wnt/-katenina może kontrolować ekspresję TYR i innych enzymów pigmentacyjnych.
Szlak sygnałowy SCF‑KIT. Ostatnie badania potwierdziły ważną rolę szlaku sygnałowego SCF-KIT w proliferacji i różnicowaniu melanocytów oraz w procesie melanogenezy (29,30). SCF jest czynnikiem parakrynnym, który jest wydzielany przez fibroblasty, podczas gdy c-KIT, jego receptor, jest wyrażany w melanocytach (31). Kiedy SCF wiąże się ze swoim receptorem-c-KIT, stymuluje aktywność kinazy tyrozynowej, powodując autofosforylację receptora w celu zainicjowania transdukcji sygnału (32,33). Fosforylacja c-KIT bezpośrednio aktywuje kinazę białkową aktywowaną mitogenem p38 (MAPK), członka rodziny kinaz MAP, która z kolei fosforyluje CREB, a następnie aktywuje MITF w celu promowania transkrypcji TYR (34). c-KIT może również aktywować ERK. Szlak sygnałowy ERK, w którym pośredniczy c-KIT, może indukować fosforylację CREB w celu aktywacji syntezy melaniny z jednej strony, a z drugiej strony wykazano, że aktywacja sygnalizacji ERK fosforyluje MITF na reszcie seryny 73, co prowadzi do ubikwitynacji i degradacji MITF, jest to mechanizm sprzężenia zwrotnego szlaku ERK regulujący produkcję melaniny (3,35). Oprócz p38 MAPK i ERK, aktywacja c-KIT jest związana ze szlakiem sygnałowym kinazy fosfoinozytydowej 3- (PI3K), która nie tylko reguluje przeżycie komórek, ale także powoduje pigmentację poprzez aktywację kinazy białkowej specyficznej dla seryn/treoniny AKT . Dalsza aktywacja PI3K prowadzi do fosforylacji kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK{24}}) w celu zwiększenia aktywności MITF (36). Dlatego inhibitory szlaku sygnałowego SCF-KIT mogą potencjalnie wykazywać aktywność przeciw melanogenezie.
MITF. MITF służy jako centralne centrum sieci regulacyjnej syntezy melaniny, która składa się z wielu czynników transkrypcyjnych i szlaków sygnałowych, które modulują przeżycie, proliferację i różnicowanie melanoblastów i melanocytów (37). Gen MITF zawiera wiele promotorów, promotor M jest jednym z takich promotorów, który znajduje się w sąsiedztwie wspólnych eksonów w dół i jest celem kilku czynników transkrypcyjnych, w tym CREB, sparowanego genu box 3 (PAX3), LEF1/TCF, SRY- powiązany HMG-box 10 (SOX10), SOX9 i sam MITF (38). W melanocytach te czynniki transkrypcyjne wiążą się z promotorem MITF-M, regulując ekspresję MITF, jednocześnie kontrolując transkrypcję kilku ważnych genów. Geny te są nie tylko związane z produkcją melaniny, w tym TYR, TRP{11}} i TRP{12}}, ale są również powiązane z regulacją różnicowania, proliferacji i przebiegu cyklu komórkowego melanocytów. Kinaza cyklinozależna 2 (CDK2), chłoniak z komórek B-2 (BCL-2) i czynnik indukowany niedotlenieniem 1-alfa (HIF-1) to takie geny, które są regulowane przez MITF. Ponadto MAPK, rybosomalna kinaza S6 (RSK), kinaza syntazy glikogenu -3 (GSK{24}}) i p38 mogą wszystkie fosforylować MITF i jednocześnie modulować jego aktywność transkrypcyjną w odpowiedzi na określone sygnały środowiskowe (39- 43).
4. Naturalnie występujące środki wybielające skórę do hamowania melanogenezy
Naturalnie występujące środki wybielające skórę wywierają swoje działanie poprzez regulację produkcji melaniny poprzez kilka mechanizmów, w tym hamowanie ekspresji i aktywności TYR oraz hamowanie wychwytu i dystrybucji melanosomów. W przemyśle kosmetycznym, ponieważ związki wybielające skórę ze źródeł naturalnych są zwykle bardziej atrakcyjne dla konsumentów, istnieje większe zapotrzebowanie na inhibitory melanogenezy pochodzące z roślin ziołowych, które zapobiegają zaburzeniom hiperpigmentacyjnym. Naturalnie występujące związki bioaktywne, w tym flawonoidy, terpenoidy, polisacharydy i pochodne kumaryny, z których wszystkie, jak wykazano wcześniej, wykazują właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne, są obecnie coraz częściej uznawane za posiadające funkcje przeciw melanogenezie (44,45). Dlatego ta sekcja koncentruje się na naturalnych aktywnych środkach wybielających skórę, które są obecnie znane na podstawie ich klasyfikacji związków wraz z mechanizmem działania na melanogenezę.
Transkrypcyjna kontrola ekspresji TYR przez MITF. MITF pełni niezastąpioną rolę w melanogenezie, ponieważ kontroluje transkrypcję TYR i innych enzymów związanych z pigmentacją (46-48). Obecnie doniesiono, że naturalnie występujące związki bioaktywne wywierają funkcję przeciw melanogenezie poprzez zakłócanie szlaków sygnałowych w celu obniżenia ekspresji MITF. Wśród nich związki fenolowe, w tym [6]-Shogaol(49), pochodzące z ekstraktów Heracleummoellendorffii Hance (50), frakcja octanu etylu Oroxylum indicium Vent. nasiona (51) i 2-[4 -(3-hydroksypropylo)-2-metoksyfenoksy]-1,3-propanodiol (35) z roślin Juglans mandshurica hamują melanogenezę poprzez pośredniczenie w degradacja MITF w sposób związany z sygnalizacją ERK. W przeciwieństwie do tego, inne związki fenolowe (52-55) wywierają właściwości antymelanogenne poprzez regulację w dół szlaku sygnałowego cAMP/CREB i/lub aktywację powiązanych kaspaz w celu wywołania apoptozy komórek melanocytów (Tabela I). Flawonoidy, w tym izoorientyna, katechina, kwas kumarowy i kemferol-7-OD-glukuronid, pochodzące z goryczki (56), Phyllostachys nigra (57), Cryptotaenia japonica (57) i suszonego proszku z koncentratu granatu (58) wykazują działanie na skórę efekty wybielania poprzez obniżenie ekspresji MITF za pośrednictwem PKA/CREB. Listę innych związków bioaktywnych, w tym terpenoidów, polisacharydów i ligandów, oraz ich odpowiedni molekularny mechanizm działania na szlak melanogenezy przedstawiono w Tabeli I (49, 59-72). Można zaobserwować, że związki bioaktywne są zdolne do tłumienia aktywności MITF lub TYR albo bezpośrednio wiążąc się z czynnikami transkrypcyjnymi, albo hamując szlaki melanogenne w górę, w tym cAMP/PKA, ERK, Wnt/-katenina i MAPK. Dlatego te wyżej wymienione związki reprezentują obiecujące środki wybielające skórę, ale te ukierunkowane na ekspresję genu TYR nie są zalecane do użytku klinicznego, głównie ze względu na ich niespecyficzne działanie poprzez wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne (73).
modulacja TYR. TYR jest popularnym celem dla rozwoju środków wybielających skórę ze względu na jego pozycję na etapie ograniczającym szybkość szlaku melanogenezy. Dodatkowo inhibitory TYR mają wysoką specyficzność w celowaniu w melanogenezę, zmniejszając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego inhibitory TYR pozostają najskuteczniejszymi i najczęściej stosowanymi środkami wybielającymi skórę. Większość obecnie stosowanych naturalnie występujących związków to botaniczne inhibitory TYR, których mechanizm działania obejmuje głównie dwa procesy.
Hamowanie aktywności katalitycznej TYR. W kilku badaniach opisano inhibitory TYR ze źródeł naturalnych, z których większość pochodzi z Azji. Tabela II zawiera podsumowanie badań, w których wcześniej stosowano tego typu inhibitory TYR. W znacznej liczbie tych badań grzybowy TYR został użyty jako model białkowy, a wartości IC50 potencjalnego inhibitora TYR porównano z wartościami innych ustalonych inhibitorów, w tym kwasu kojowego i arbutyny. TYR jest wielofunkcyjną glikoproteiną typu -3 zawierającą miedź, która znajduje się na błonie melanosomu (1,74). Strukturalnie miejsce aktywne TYR składa się z dwóch jonów miedzi otoczonych trzema resztami histydyny (75). Antrachinony, flawonoidy i fenylopropanoidy mogą służyć jako kompetycyjne inhibitory TYR ze względu na budowę chemiczną podobną do L-tyrozyny lub L-DOPA (76,77).
W obrębie rodziny związków chinonowych najczęściej stosowanymi środkami wybielającymi skórę są hydrochinon (HQ) (78,79) i arbutyna (80,81). Chociaż HQ może działać jako alternatywny substrat dla TYR, późniejsza reakcja enzymatyczna skutkuje wytwarzaniem reaktywnych form tlenu (ROS), które uważa się za odpowiedzialne za jego właściwości rozjaśniające skórę, z możliwymi powiązanymi skutkami ubocznymi, w tym leukodermą i egzogenną ochronozą (82,83). Dlatego HQ zostało zakazane w UE, USA i kilku krajach afrykańskich i azjatyckich (5). Natomiast arbutyna jest skutecznym środkiem do leczenia przebarwień w przemyśle kosmetycznym, który jest również powszechnie stosowany jako kontrola pozytywna w badaniach melanogenezy.
Związki flawonoidowe, w tym galusan epigallokatechiny (84), kwercetyna (85), aloesyna (86,87), pochodne hydroksytoluenu i wyciągi z lukrecji są stosowane w hiperpigmentacji ze względu na zdolność usuwania ROS i chelatowania jonów metali na poziomie aktywnym miejsca metaloenzymów (88). Rodzina związków hydroksytoluenowych, do której dobrze znanym przykładem jest resweratrol, jest najskuteczniejsza w łagodzeniu przebarwień w porównaniu z innymi rodzinami związków flawonoidowych. Resweratrol, który znajduje się w wielu różnych roślinach, takich jak winogrona, wykazuje silne działanie hamujące wobec TYR (89,90). Jeśli chodzi o inne związki flawonoidowe, lukrecja-gramicydyna (91), główny składnik znajdujący się w hydrofobowej frakcji ekstraktów z lukrecji (92), wykazano wcześniej, że wykazuje aktywność hamującą przeciwko TYR w mysich komórkach czerniaka B16 (93,94). Listę innych niedawno odkrytych flawonoidów, o których doniesiono, że hamują aktywność TYR, przedstawiono w tabeli II (95-104).
Udowodniono, że fenylopropanoidy i nienasycone związki olefinowe, do których należą kwas ferulowy, benzaldehyd (105), astaksantyna, kurkumina i estry kwasu cynamonowego (106), wywierają hamujący wpływ na TYR. Według badania przeprowadzonego przez Park i wsp. (107), kwas ferulowy, jeden z głównych składników fenolowych występujących w Tetragonia tetragonioides, hamował syntezę melaniny poprzez zmniejszanie ekspresji TYR i MITF w komórkach B16-F10 w stężeniach od 5 do 20 µM . Dodatkowo, Rao i wsp. (108), Niwano i wsp. (109) oraz Tu i wsp. (110) wykazali, że astaksantyna i kurkumina wykazują właściwości hamujące syntezę melaniny i komórkową aktywność TYR. Inne typowe środki o działaniu hamującym TYR obejmują kwas kojowy (111,112), gentyzynian metylu (113,114), ganodermanodiol (71,115), kwas 10-hydroksy-2-dekenowy (116), ekstrakty ze Stichopus japonicus (69) i bis (4- siarczek hydroksybenzylu (117). Informacje na temat ich poszczególnych mechanizmów działania przedstawiono w tabeli II.
Posttranslacyjna regulacja TYR. Substancje, które mogą regulować syntezę melaniny poprzez wpływ na poziomy białek enzymów melanogennych bez żadnych zmian w poziomach mRNA, prawdopodobnie regulują aktywność enzymów melanogennych na poziomach potranslacyjnych. Potranslacyjna modyfikacja składników tego szlaku prowadzi przede wszystkim do zahamowania syntezy melaniny. Obecnie znane są dwa główne szlaki degradacji TYR, a mianowicie degradacja proteasomalna i lizosomalna (118,119). Wykazano, że nienasycone kwasy tłuszczowe, w tym kwas oleinowy (C18:1), kwas linolowy (C18:2) i kwas -linolenowy (C18:3), przyspieszają degradację białek TYR poprzez aktywację jednego z tych dwóch szlaków, prowadząc do aktywność przeciw melanogenezie (120). Czynniki te obniżają poziom wewnątrzkomórkowego białka TYR, promując degradację zależną od ubikwityny, hamując syntezę melaniny i hamując przebarwienia. Według wcześniejszych badań przeprowadzonych przez Park i in. (121) oraz Lee i in. Degradacja proteasomów za pośrednictwem ubikwityny. W przeciwieństwie do tego, lizosomy mogą również celować w TYR w celu degradacji. Geoditin A, izomalabarykanowy związek triterpenowy pochodzący z południowochińskiej gąbki Geodia japonica, został wcześniej uznany za hamujący melanogenezę poprzez posttranslacyjną regulację w retikulum endoplazmatycznym i degradację TYR w lizosomie (123). Ostatnio odkryto, że resweratrol, obiecujący flawonoid rozjaśniający pigment znajdujący się w czerwonym winie, hamuje ekspresję TYR nie poprzez hamowanie ekspresji MITF, ale poprzez bezpośrednie hamowanie aktywności TYR poprzez posttranslacyjną modyfikację, która zmniejsza poziomy w pełni dojrzałego białka TYR ( 119). Zatrzymanie nieprawidłowo sfałdowanych białek TYR w retikulum endoplazmatycznym powoduje utratę pigmentacji, co również zaproponowano jako jeden z głównych mechanizmów potranslacyjnych odpowiedzialnych za działanie resweratrolu.
Hamowanie dyspersji melaniny. Po syntezie melaniny jednym z kluczowych etapów melanogenezy w skórze jest translokacja dojrzałych melanosomów do keratynocytów, które są następnie transportowane do naskórka, gdzie melanina jest rozproszona. Dlatego środki, które mogą hamować przenoszenie melanosomów i/lub przyspieszać obrót naskórka, mogą powodować wybielanie skóry.
Hamowanie transferu melanosomów. W kilku badaniach zaproponowano wcześniej mechanizmy regulacyjne ruchu melanosomów w dendrytach i wzajemne oddziaływanie między keratynocytami i melanocytami podczas procesu przenoszenia (124,125). W związku z tym doniesiono, że wczesne związki wybielające skórę, w tym niacynamid i ekstrakty z soi, zakłócają ten proces. Wykazano, że niacynamid zmniejsza pigmentację poprzez hamowanie przenoszenia melanosomów przy użyciu modelu wspólnej hodowli skóry (126), podczas gdy wcześniej sugerowano, że ekstrakty z mleka sojowego i soi hamują aktywację receptora 2 aktywowanego proteazą w skórze, co może zwiększać przenoszenie pigmentu, co powoduje wybielanie skóry (127,128). Ponadto ostatnio doniesiono, że ginsenozyd F1 wykazuje działanie rozjaśniające skórę poprzez zakłócanie transferu melaniny z warstwy podstawowej melanocytów do górnej warstwy keratynocytów (129). Dalsze badania mikroskopowe ujawniły, że transport melanosomów między komórkami wymaga kilku etapów, w tym dwukierunkowego transferu dalekiego zasięgu do wierzchołkowej powierzchni mikrotubul, transferu do włókien aktynowych i nieodwracalnego transferu krótkiego zasięgu przez dynamikę aktyny, po którym następuje wiązanie z błoną komórkową (130) . Kilka ważnych cząsteczek, w tym Rab27A, homolog melanofiliny (MLPH)/SLP pozbawiony domen C2-A, białko podobne do synaptotagminy (SLP) 2A/synaptotagmina 2 i miozyna Va są zaangażowane w regulację transportu melanosomów (130,131). Kudo i wsp. (132) donieśli, że O-metylowane flawony ekstrahowane z Scutellaria baicalensis Georgi, takie jak wogonina, mogą hamować transport wewnątrzkomórkowych melanosomów poprzez degradację melanofiliny (MLPH), białka nośnikowego związanego z transportem melanosomów na włóknach aktynowych. Ponadto stwierdzono, że Gauguin D, wysoko natleniony diterpenoid z gąbki morskiej Phorbas sp., wykazuje również właściwości antymelanogenne poprzez obniżenie ekspresji białek związanych z przenoszeniem melanosomów, w tym Rab27A, MLPH i miozyny Va (133). Dlatego obserwacje te sugerują, że obniżenie ekspresji i aktywności wyżej wymienionych białek związanych z transportem melanosomów może być przydatne do odwrócenia procesu hiperpigmentacji skóry.
Hamowanie dyspersji melaniny i przyspieszenie obrotu naskórka. Udokumentowano, że kilka związków ma zdolność hamowania dyspersji granulek melaniny i przyspieszania obrotu skóry, co może skutkować jaśniejszym odcieniem skóry. Wykazano, że miejscowe stosowanie tych związków na skórę skutecznie zmniejsza widoczność plam skórnych bez wpływu na ich wielkość lub ilość, co można stosować w leczeniu melasmy. Przykłady tych związków obejmują -hydroksykwasy, kwas salicylowy, kwas linolowy i kwasy retinowe, które mogą promować odnowę komórkową i ułatwiać eliminację melanizowanych keratynocytów, prowadząc do utraty pigmentacji melaniny (134,135). Stosowanie tych kwasów wiąże się jednak z działaniami niepożądanymi, takimi jak rumień, łuszczenie się skóry, zwiększone ryzyko poparzenia słonecznego (136-138). Dlatego obecne wysiłki badawcze koncentrują się głównie na odkrywaniu nowych składników naturalnych związków przy minimalnych skutkach poza celem. Wykazano, że liquiritin, glikozyd flawonoidowy z lukrecji, znacząco zmniejsza przebarwienia u 20 kobiet z kliniczną diagnozą melasma. Zaproponowano, aby mechanizm ten był związany z dyspersją melaniny, w której pośredniczy pierścień piranowy struktury chemicznej flawonoidu i przyspieszenie obrotu naskórka (139). Sugeruje to, że flawonoidy są obiecującymi kandydatami do opracowania bezpiecznych i skutecznych interwencji w przypadku przebarwień.
