Nefrotoksyczność inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych: analiza dysproporcjonalności w latach 2013–2020

Nefrotoksycznośćczasami występuje podczas leczeniainhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego(ICI). Niewiele powiązanych badań porównuje różnice między tymi lekami. Celem tego badania było scharakteryzowanienefrotoksycznośćpo rozpoczęciu ICI systematycznie. Dane pobrano z bazy danych amerykańskiego systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA (FAERS). W celu określenia potencjalnej toksyczności ICI dla nerek przeprowadzono analizę dysproporcjonalności, obejmującą składniki informacji (IC) i raportowane iloraz szans (ROR). W bazie danych FAERS zidentyfikowano ogółem 7204 zgłoszenia zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek (AE). najczęściej zgłaszano w przypadku niwolumabu (46,84%). Silne sygnały wykryto u mężczyzn w połączeniu z ICI. W zastosowaniu klinicznym ICI należy zwrócić uwagę na pacjentów, zwłaszcza mężczyzn, zostre uszkodzenie nerek, zapalenie nerek, autoimmunologiczne zapalenie nereki inne nefrotoksyczne AE. Stosowanie ICI prawdopodobnie pogorszy ich stan.

Słowa kluczowe:zdarzenia niepożądane; System zgłaszania zdarzeń niepożądanych; analiza nieproporcjonalności;inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego; nefrotoksyczność

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Wstęp

Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI) to nowa klasa leków stosowanych w leczeniu raka. Szybko zyskały popularność dzięki swoim sukcesom w poprawie wyników klinicznych w wielu typach nowotworów (Wrangle i in. 2018). Punkty kontrolne układu immunologicznego szlaku białka programowanej śmierci komórki 1 (PD-1/PD-L1) i cytotoksycznego białka 4 związanego z limfocytami T (CTLA-4) ​​odegrały rolę „hamulca” w funkcjonowaniu układu odpornościowego i sugerowały, że że hamowanie immunologicznego punktu kontrolnego może reaktywować komórki T i skutecznie eliminować komórki nowotworowe (Ljunggren i in. 2018).

Coraz więcej dowodów wskazuje, że hamowanie PD-1 sprzyja skutecznej odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym (Messenheimer i in. 2017). Ponadto rozwój inhibitorów punktu kontrolnego PD-L1 zmienił krajobraz terapii niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) dzięki 2 zatwierdzeniom amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) dla inhibitorów PD-1 terapii drugiej linii (Sacher i Gandhi 2016). Jeśli chodzi o objawy kliniczne CTLA-4, leczenie pierwszego rzutu niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem skutkowało dłuższym czasem przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów z NSCLC, niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 (Hellmann i wsp. 2019 ).

Jednakże w praktyce klinicznej uwagę zwraca ryzyko zdarzeń niepożądanych (AE) ICI.Nefrotoksycznośćjest jednym wszechobecnym AE. Może powodować poważne i śmiertelne zdarzenia, jeśli lekarze nie rozpoznają go i nie leczą natychmiast. Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym nerek są rzadkie, a ich częstość występowania szacuje się na 2% w przypadku leków anty-PD-1/PD-L1 i 5% w przypadku terapii skojarzonej, jak wynika z przeglądu opublikowanych badań fazy 2 i 3, ale nowsze badania zasugerowali, że częstość występowaniaostre uszkodzenie nerekjest wyższa niż początkowo raportowano (Li i in. 2021).

W tym badaniu przeprowadzono analizę dysproporcjonalności w celu scharakteryzowania i oceny nefrotoksyczności związanej ze schematami ICI przy użyciu danych dotyczących działań niepożądanych znajdujących się w bazie danych systemu raportowania zdarzeń niepożądanych FDA (FAERS). Chociaż w danych w bazie danych FAERS może brakować szczegółowych informacji klinicznych, podejście to może pomóc w odkryciu potencjalnych powiązań z toksycznością leków.

Materiały i metody

Projekt badania i źródła danych

To retrospektywne badanie dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii stanowi analizę dysproporcjonalności opartą na bazie danych FAERS, będącej zbiorem raportów dotyczących działań niepożądanych sporządzonych przez konsumentów, podmioty świadczące opiekę zdrowotną, producentów leków i inne osoby. Umożliwia wykrywanie sygnału i ilościowe określenie powiązania między lekami a raportami o zdarzeniach niepożądanych (Min i in. 2018). Dane wejściowe do niniejszego badania zostały zaczerpnięte z publicznego udostępnienia bazy danych FAERS obejmującej okres od pierwszego kwartału 2013 r. do drugiego kwartału 2020 r.

Procedura

Badane leki uwzględnionoprzeciwciałaukierunkowane na PD-1 (niwolumab i pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, niwolumab i durwalumab) oraz CTLA-4 (ipilimumab i tremelimumab). Do identyfikacji zapisów związanych z ICI wykorzystano nazwy rodzajowe i marki, ponieważ nie istnieje jednolity system kodowania leków.

Badanie to obejmowało wszystkie choroby nerek (z wyjątkiem nefropatii) (Medical Dictionary for Reguly Activity (MedDRA) kod 10038430) i wszystkie nefropatie (MedDRA kod 10029149) zgodnie z MedDRA wersja 23.0. W bazie danych FAERS każdy raport jest kodowany przy użyciu preferowanych terminów (PT) z MedDRA, międzynarodowej terminologii medycznej opracowanej przez Międzynarodową Radę ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dotyczących Rejestracji Produktów Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi.

Analiza statystyczna

Dysproporcja pojawia się, gdy w badaniach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii lek jest powiązany z konkretnym zdarzeniem niepożądanym. Do zliczenia raportów działań niepożądanych dotyczących podejrzanych leków i innych leków wykorzystano tabele awaryjne dwa na dwa (Tabela 1). Do obliczenia nieproporcjonalności wykorzystano dwie metody eksploracji danych, raportowanie ilorazów szans (ROR) i Bayesowskie sieci neuronowe z propagacją ufności (BCPNN) składników informacji (IC).

ROR można wyrazić jako (Stricker i Tijssen 1992)

Można obliczyć błąd standardowy ln (ROR) i 95% przedział ufności

BCPNN i jego wariancję można obliczyć w następujący sposób (Weinstein et al. 2009)

oraz ij {{0}}, i=1,=2, j=1 i=2; C to całkowita liczba raportów w bazie danych, Cij to liczba kombinacji leków ICI (i) z reakcją nefrotoksyczną (j), Ci to całkowita liczba raportów dotyczących leków ICI (i) w bazie danych oraz Cj to całkowita liczba raportów dotyczących reakcji nefrotoksyczności (j) w bazie danych. Sygnał uznawano za istotny, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności (ROR025) była większa niż 1 lub jeśli dolna granica 95% przedziału ufności składnika informacyjnego (IC025) była większa niż 0. Wszystkie analizy przeprowadzono z wersją SAS 9.4 i wersją R 3.6.3. Zatwierdzenie etyki i zgoda na udział nie mają zastosowania.

Wyniki

Analiza opisowa

W badaniu tym uwzględniono łącznie 52 583 692 rekordy z bazy danych FAERS, a 7 204 raporty dotyczyły działań niepożądanych związanych z nefrotoksycznością po leczeniu ICI. Charakterystyka kliniczna pacjentów ztoksyczność nerek using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) był większy niż u osób młodszych (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tabela 2 przedstawia charakterystykę kliniczną pacjentów z uszkodzeniem nerek, stosujących ICI i inne leki. Wyświetlana jest liczba i procent. *Brakująca wartość w bazie danych FAERS. AE, zdarzenia niepożądane; IC025, dolna granica 95% przedziału ufności IC; ROR025, dolna granica 95% przedziału ufności ROR; Puste komórki; nie ma wystarczającej ilości danych do obliczeń.

Jednakże we wszystkich schematach ICI zaobserwowano różnice w zakresie różnych specyficznych działań niepożądanych o działaniu nefrotoksycznym. Wśród wszystkich raportów dotyczących działań niepożądanych związanych z nefrotoksycznością, ostrym uszkodzeniem nerek (2404, 33,37%), niewydolnością nerek (1128, 15,66%), zaburzeniami czynności nerek (778, 10,8%), cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek (617, 8,56%), zapaleniem nerek (350, Najczęściej zgłaszano zaburzenia nerek (299, 4,15%) i zaburzenia nerek (tab. 5). Raporty te stanowią 77,47% wszystkich raportów. Pozostałe doniesienia o działaniach niepożądanych związanych z nefrotoksycznością uważa się za rzadkie.

Spektrum działań niepożądanych związanych z nefrotoksycznością różni się w zależności od schematu immunoterapii

Ogólnie rzecz biorąc, ICI prawie nie były powiązane z AE nerek. Po przeprowadzeniu dalszej analizy stwierdzono znaczącą różnicę między zdarzeniami niepożądanymi związanymi z nefrotoksycznością a ogółem atezolizumabem (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ale nie inne ICI (tabela 6). Jedenaście preferowanych terminów (PT) było istotnie powiązanych z leczeniem atezolizumabem, począwszy od odmiedniczkowego zapalenia nerek (ROR025=1.20, IC025=0.07) do przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Niwolumab charakteryzował się najszerszym spektrum działań niepożądanych dotyczących nerek, z 26 PT wykrytymi jako sygnały, od bezmoczu (ROR025=1.02, IC025=-0,03) do autoimmunologicznego zapalenia nerek (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dwadzieścia jeden PT było istotnie powiązanych z leczeniem pembrolizumabem, począwszy od martwicy kanalików nerkowych (ROR025=1.06, IC025=0.04) po zaburzenia nerek o podłożu immunologicznym (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Dziewięć PT było istotnie powiązanych z leczeniem ipilimumabem, począwszy od zespołu nerczycowego (ROR025=1,08, IC025=-0,04) do autoimmunologicznego zapalenia nerek (ROR025=72,67, IC{{42} }.77). W przypadku durwalumabu wykryto 7 sygnałów dysproporcjonalności, począwszy od mikroangiopatii biotycznej (ROR025= 1.97, IC025=0.77) do autoimmunologicznego zapalenia nerek (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Zgłoszono niewielką liczbę innych sygnałów. Znaleziono jednak kilka bardzo silnych sygnałów. Awelumab był znacznie silniej powiązany z odmiedniczkowym zapaleniem nerek (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab był znacznie silniej powiązany z autoimmunologicznym zapaleniem nerek (ROR025=375.35, IC025=0.83) i odrzuceniem przeszczepu nerki (ROR025=13.22, IC025=0.20). . Tremelimumab był znacznie silniej powiązany z zapaleniem nerek (ROR025=27.90, IC025=2.83) itd. (ryc. 1 i 2).