Podpisy neuronalne kodowania pamięci w schizofrenii są modulowane przez leczenie przeciwpsychotyczne

Po więcej informacji:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakcyjny

W schizofrenii (SZ) nie ma leczenia farmakologicznego łagodzącego zaburzenia funkcji poznawczych. Aby skutecznie opracować nowe metody leczenia, konieczne jest scharakteryzowanie leżących u podstaw patologii przetwarzania pamięci.

W tym badaniu podłużnym połączyliśmy fMRI podczas zadania kodowania pamięci z protonową spektroskopią MR, aby zmierzyć glutaminian hipokampa plus glutaminę (Glx). Siedemnaście SZ przeskanowano w stanie nieleczonym i po 6 tygodniach leczenia risperidonem i porównano z grupą dopasowanych zdrowych osób kontrolnych (HC) przeskanowanych w odstępie 6 tygodni.

Kliknij, aby uzyskać korzyści i skutki uboczne Cistanche dla pamięci

Pacjenci nieleczeni wykazywali zmniejszoną odpowiedź zależną od poziomu tlenu we krwi (BOLD) w kilku regionach, w tym hipokampie, oraz większą odpowiedź BOLD w regionach sieci trybów domyślnych (DMN) podczas prawidłowego kodowania pamięci. Kontrasty post hoc ze znaczących interakcji grupa po czasie wskazywały na zmniejszoną odpowiedź hipokampa BOLD na początku z późniejszym wzrostem po leczeniu. Hipokampowy Glx nie różnił się między grupami na początku badania, ale w 6 tygodniu hipokampowy Glx był znacząco niższy w SZ w porównaniu z HC. Wreszcie, w nieleczonej SZ wyższy hipokampowy Glx przewidział mniejszą dezaktywację odpowiedzi BOLD w regionach DMN.

Zastosowanie dwóch metod obrazowania mózgu pozwoliło nam jednocześnie zbadać różne mechanizmy zaangażowane w dysfunkcję kodowania pamięci w schizofrenii. Patologia hipokampa podczas kodowania pamięci wynika ze zmniejszonej rekrutacji hipokampa i nieprawidłowej dezaktywacji DMN, a rekrutacja hipokampa podczas kodowania może być modulowana przez leczenie przeciwpsychotyczne. Wysoki Glx u nieleczonych pacjentów przewidywał mniejszą dezaktywację DMN; wyniki te sugerują mechanizm, dzięki któremu osiągana jest nieprawidłowa dezaktywacja DMN, cecha charakterystyczna patologicznych ustaleń w SZ.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1Klinika Psychiatrii i Neurobiologii Behawioralnej, University of Alabama w Birmingham

2Klinika Neurologii, University of Alabama w Birmingham

Słowa kluczowe:

kodowanie; wyszukiwanie; hipokamp; sieć w trybie domyślnym (DMN); glutaminian; leczenie przeciwpsychotyczne; funkcjonalny rezonans magnetyczny; spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS)

Wstęp

Około 75-85% pacjentów ze schizofrenią wykazuje zaburzenia poznawcze z wybiórczymi deficytami uczenia się i pamięci (1). Co ważne, upośledzenie pamięci epizodycznej nie jest wyjaśnione wyłącznie przez ogólne upośledzenie IQ lub funkcji wykonawczych (2). Ostatnio powszechną praktyką w badaniach stało się połączenie technik obrazowania mózgu w celu wykorzystania informacji krzyżowych i poprawy identyfikacji patologicznych sygnatur chorób (3). Neuronalne korelaty przetwarzania pamięci epizodycznej u pacjentów ze schizofrenią (SZ) można badać za pomocą odpowiednich paradygmatów behawioralnych wraz z funkcjonalnym obrazowaniem rezonansem magnetycznym (fMRI) (4, 5). Spektroskopia magnetycznego rezonansu protonowego (1H-MRS) pozwala na pomiar in vivo metabolitów mózgu, takich jak glutaminian, aminokwas zaangażowany w neuroprzekaźnictwo pobudzające (6) i metabolizm (7, 8). Biorąc pod uwagę rolę glutaminianu jako głównego neuroprzekaźnika pobudzającego zaangażowanego w procesy poznawcze (9) oraz rolę hipokampa w procesach uczenia się i pamięci, pomiar glutaminianu w hipokampie może dostarczyć wglądu w patologię zaburzeń uczenia się i pamięci w SZ. Co ważne, kilka grup zgłosiło obecnie podwyższone poziomy glutaminianu w SZ nieleczonych lub nieleczonych wcześniej w różnych obszarach mózgu (10, 11), w tym w hipokampie (12).

Zgromadzone dowody wskazują, że deficyty pamięci w SZ mogą być związane z upośledzeniem zamierzonego kodowania (13, 14). Wcześniejsze badania wykazały pozytywny związek między sukcesem kodowania a odpowiedzią hipokampu zależną od poziomu tlenu we krwi (BOLD), wskazując na rolę hipokampa w integracji informacji z różnych regionów korowych (15-17). Wykazano, że aktywacja hipokampu i zakrętu przyhipokampowego podczas kodowania jest predyktorem późniejszego powodzenia pobierania (18, 19). Kilka badań neuroobrazowych wykazało nieprawidłowości sygnału BOLD w hipokampie i zakręcie przyhipokampowym zarówno w SZ (20), jak i u zdrowych krewnych (21-24). Jednak badania te przyniosły rozbieżne wyniki, wykazując zarówno zwiększoną, jak i zmniejszoną odpowiedź BOLD w SZ podczas zadań pamięciowych (25).

Tłumienie regionów sieci trybu domyślnego (DMN) podczas kodowania pamięci odgrywa ważną rolę w osiąganiu optymalnej wydajności pamięci (26). DMN jest tłumione podczas wymagań poznawczych, ale angażowane podczas odpoczynku (27). W SZ obszernie opisywano hiperaktywację DMN podczas zadań poznawczych (28, 29). Zgodnie z rolą glutaminianu w neuroenergetyce (30), Hu i in. (31) odnotowali pozytywną zależność między wysokim stężeniem glutaminianu w tylnym DMN a zmniejszoną dezaktywacją DMN podczas zadania pamięci roboczej. Ponadto Kapogannis i in. zidentyfikował związek między glutaminianem tylnej części DMN (kora tylno-przyśrodkowa) a wewnętrzną funkcjonalną łącznością DMN (32). Dwa badania wykazały teraz związek między glutaminianem przedniej kory obręczy (ACC) a odpowiedzią BOLD w tylnym DMN u zdrowych osób z grupy kontrolnej i stwierdzono, że związek ten jest odwrotny w SZ (33, 34). Istnieje potrzeba wyjaśnienia neurochemii hiperaktywacji DMN w SZ.

Zdecydowana większość badań obrazowych funkcji pamięci obejmowała SZ z lekami, jednak wykazano, że leki przeciwpsychotyczne mają modulujący wpływ na czynność mózgu podczas spoczynku (35, 36) oraz podczas zadań poznawczych (37). Dlatego nie jest jasne, w jakim stopniu wyniki te są związane z leczeniem przeciwpsychotycznym, a nie z wewnętrzną charakterystyką choroby. Ponadto, chociaż kluczowa rola leków przeciwpsychotycznych w łagodzeniu objawów, takich jak halucynacje lub urojenia, jest dobrze znana, ich korzyści dla funkcji poznawczych są bardziej kontrowersyjne (38). Jednak badania obejmujące dużą liczbę osób, takie jak CATIE (39) i EUFEST (40) wykazały, że leczenie szeroką gamą leków przeciwpsychotycznych zarówno pierwszej, jak i drugiej generacji wiąże się z umiarkowaną poprawą w testach poznawczych. Zgodnie z naszymi celami, ostatnie badania wykazały, że leki przeciwpsychotyczne obniżają poziom glutaminianu (41–43).

Celem niniejszego badania było zbadanie kodowania powiązanej odpowiedzi BOLD i poziomów glutaminianu w hipokampie w stanie spoczynku w SZ przy użyciu modelu podłużnego (przed, bez leczenia i po 6 tygodniach leczenia przeciwpsychotycznego) w celu porównania zdrowych kontroli i odpowiedzi SZ bez efektu leków jako czynnika zakłócającego i zbadaj wpływ leków na odpowiedzi mózgu w SZ. Postawiliśmy hipotezę, że w SZ powtórzylibyśmy wyniki zmniejszonej odpowiedzi BOLD w regionach wcześniej stwierdzonych związanych z przetwarzaniem pamięci i zwiększonej odpowiedzi BOLD w regionach DMN, jak również zmian w wyniku leczenia. Na podstawie wcześniejszych ustaleń postawiliśmy hipotezę, że poziom glutaminianu w hipokampie będzie podwyższony przed leczeniem i obniżony po leczeniu. Dodatkowo, zbadaliśmy związek między glutaminianem hipokampa i odpowiedzią BOLD w DMN przed i po leczeniu.

Materiały i metody

Uczestnicy

Osoby ze schizofrenią i zaburzeniami schizoafektywnymi (SZ) zostały zrekrutowane z ambulatoryjnych poradni psychiatrycznych i izby przyjęć na Uniwersytecie Alabama w Birmingham do udziału w badaniu w oparciu o odstawienie leków przeciwpsychotycznych przez co najmniej 10 dni (leki nie zostały przerwane w celu spełnienia tego kryterium). Wśród nich 17 pacjentów ukończyło zarówno sesje kodowania, jak i odzyskiwania paradygmatu pamięci w dwóch punktach czasowych (wyjściowy/nieleczony i 6 tydzień). Siedemnastu zdrowych osobników kontrolnych (HC), bez historii osobistej lub rodzinnej, u krewnego pierwszego stopnia z istotnymi zaburzeniami osi I DSM-IV-TR, zostało zrekrutowanych za pomocą reklam w ulotkach i gazetach uniwersyteckich. Kryteriami wykluczenia były poważne schorzenia, nadużywanie substancji lub uzależnienie (z wyjątkiem nikotyny) w ciągu sześciu miesięcy od obrazowania, przebyty uraz głowy, zaburzenie neurologiczne, utrata przytomności trwająca dłużej niż dwie minuty oraz ciąża. Institutional Review Board of the University of Alabama w Birmingham zatwierdziła badanie, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę przed uczestnictwem. Diagnozy postawiono na podstawie dokumentacji medycznej badanych oraz wywiadu diagnostycznego dla badań genetycznych (DIGS) (44). Ogólną funkcję poznawczą dla każdego badanego scharakteryzowano za pomocą Powtarzalnej Baterii Oceny Stanu Neuropsychologicznego (RBANS) (45).

Pacjenci byli skanowani, gdy nie byli leczeni, a następnie włączeni do 6-tygodniowego badania z risperidonem (elastyczny schemat dawkowania), na końcu którego otrzymali drugie badanie. Nasilenie objawów oceniano za pomocą Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS) (46) oraz jej podskal pozytywnej i negatywnej. Przestrzeganie leków monitorowano na podstawie liczby pigułek. HC był skanowany dwukrotnie w 6-tygodniowych odstępach. Przed każdą sesją skanowania wszyscy badani przeszli badanie na obecność narkotyków w moczu.

Projektowanie zadań i analiza behawioralna

Zadanie pamięci epizodycznej (szczegóły w (4, 47)) składało się z fazy celowego kodowania, po której nastąpiła faza pamięci rozpoznania po 15-minutowym opóźnieniu. Aby zmaksymalizować wydajność pobierania, zastosowano paradygmat głębokiego kodowania wykorzystujący decyzję o animacji. Podczas zadania kodowania uczestnicy widzieli serię 60 słów, prezentowanych pojedynczo przez 300 ms, a następnie ekran fiksacji. 2-druga wskazówka prebodźca („Żyje?”) wskazywała, że ​​uczestnik musiał odpowiedzieć, naciskając przycisk, czy nadchodzące słowo jest żywe, czy nie. Po 15-minutowej przerwie uczestnicy wykonywali zadanie wyszukiwania, w którym widzieli 60 słów, w tym 30 wcześniej widzianych (stare słowa) i 30 nowych słów, prezentowanych pojedynczo przez 300 ms. 2-Drugi bodziec ostrzegawczy („Gotowy?”) wskazywał, że uczestnik musiał odpowiedzieć, naciskając przycisk, czy nadchodzące słowo jest „stare” czy „nowe”. W zależności od odpowiedzi uczestników pozycje te zostały sklasyfikowane jako trafienia, chybienia, prawidłowe odrzucenia i fałszywe alarmy. System IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Floryda) z oprogramowaniem E-Prime (wersja 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pensylwania) kontrolował dostarczanie bodźców i rejestrował odpowiedzi i czasy reakcji.

Słowo zostało uznane za zakodowane poprawnie, jeśli zostało pomyślnie pobrane w kolejnej sesji pobierania. Zaangażowanie w zadanie obliczono za pomocą naciśnięć przycisków podczas prób kodowania. Użyliśmy d-prime (d'), obliczonego na podstawie informacji z sesji pobierania, jako miary wydajności pamięci podstawowej. d' jest miarą czułości obliczaną przez obliczenie odległości między sygnałem a szumem w jednostkach odchylenia standardowego (d′=z(HITS) − z(FAŁSZYWE ALARMY)) (48)

Parametry obrazowania

Wszystkie dane obrazowania uzyskano w dwóch sesjach na skanerze 3T head-only (Siemens Allegra, Erlangen, Niemcy), wyposażonym w kołowo spolaryzowaną cewkę nadawczo-odbiorczą do głowicy. Dane fMRI uzyskano przy użyciu sekwencji echo-planarnego obrazowania gradientowego (EPI) (czas powtórzenia/czas echa [TR/TE]=2100/30 ms, kąt odchylenia=70 stopień, pole widzenia {{6 }} × 24cm2, 64 × 64 matryca, grubość warstwy 4 mm, szczelina 1 mm, 26 warstw osiowych). Skan strukturalny o wysokiej rozdzielczości został uzyskany przy użyciu sekwencji T1-ważonej magnetyzacji przygotowanej szybkiej akwizycji gradientu-echa (MPRAGE) (TR/TE/czas inwersji [TI]= 2300/3,93/1100 ms, kąt odchylenia=12 stopień, macierz 256 × 256, woksele izotropowe 1 mm). Do spektroskopowego umieszczenia woksela uzyskano serię strzałkowych, wieńcowych i osiowych skanów anatomicznych T1-ważonych służących jako lokalizatory MRS. Plastry zostały wyrównane do anatomicznej linii środkowej, aby kontrolować pochylenie głowy. Aby ułatwić umieszczenie wokseli, obrazy osiowe uzyskano wzdłuż długiej osi hipokampa, patrząc z obrazów strzałkowych. Woksel umieszczono w lewym hipokampie tak, aby zmaksymalizować ilość istoty szarej (rozmiar woksela 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Aby zoptymalizować jednorodność pola w wokselu, przeprowadzono ręczne tłumienie, a do stłumienia sygnału wody zastosowano impulsy selektywnego przesunięcia chemicznego (CHESS). Widma uzyskano przy użyciu sekwencji spektroskopii punktowo-rozdzielczej (PRESS; TR/TE=2000/80 ms w celu optymalizacji sygnału glutaminianu (49) i zminimalizowania udziału makrocząsteczek; szerokość pasma widmowego 1200 Hz; 1024 punkty; 640 średnich).

Analiza statystyczna

Zachowanie i dane demograficzne. — Analizy przeprowadzono przy użyciu SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Porównania grup przeprowadzono stosując odpowiednio chi-kwadrat lub analizę wariancji. Analizy odpowiedzi na próby kodowania, czas reakcji (RT) dla poprawnych prób, procent poprawnie zakodowanych słów i wartości d' przeanalizowano przy użyciu liniowych modeli mieszanych porównujących stałe efekty grupy (HC vs SZ), czas (nieleczony vs. 6 tydzień) ) i interakcje. W stosownych przypadkach przeprowadzono analizy post hoc z poprawką Bonferroniego.

Analiza MRS. — Po usunięciu piku resztkowej wody, dane MRS określono ilościowo w dziedzinie czasu przy użyciu algorytmu AMARES (50) w jMRUI (wersja 3.0). Wcześniejsza wiedza pochodząca z widm metabolitów in vitro i in vivo została uwzględniona w modelu (51), który składał się z pików dla N-acetylo-asparaginianu (NAA), choliny (Cho), kreatyny (Cr) i trzech pików dla glutaminianu plus glutamina (Glx). Dla każdego piku zoptymalizowano amplitudę, szerokość linii i przesunięcie chemiczne. Dolne granice Cramer-Rao (CRLB) (52) obliczono dla każdego piku. Kryteriami wykluczenia były CRLB większe niż 25 procent. Żadne dane nie zostały wykluczone na podstawie tych kryteriów. Glx oznaczono ilościowo w odniesieniu do Cr. Brakowało danych MRS dla 1 SZ, zarówno w punkcie początkowym, jak i w 6. tygodniu, oraz dla 2 HC na początku badania i 3 HC w 6. tygodniu. Różnice między grupami zbadano przy użyciu niezależnego testu t dla próbki na początku badania i w 6. tygodniu. ustawiony na 0,05.

Analiza fMRI. — Analizy danych zostały wdrożone w SPM12 działającym w MATLAB (wersja R2013b). Wstępne przetwarzanie danych fMRI obejmowało korekcję czasu przekrojów, ponowne wyrównanie i przecięcie do średniej objętości funkcjonalnej, korekcję artefaktu/ruchu (ruch > 1 mm) za pomocą ArtRepair, współrejestrację do skanu strukturalnego i normalizację do przestrzeni MNI za pomocą DARTEL (53) z { {4}}mm FWHM Wygładzanie jądra Gaussa. Uczestnicy zostali wykluczeni z dalszych analiz, jeśli 33 procent lub więcej ich danych zostało naprawionych podczas korekcji artefaktów i ruchu.

Analiza statystyczna na poziomie podmiotu składała się z GLM związanego ze zdarzeniem z następującymi regresorami: zakoduj efekt główny, zakoduj prawidłowe i zakoduj nieprawidłowe próby. Słowo zostało uznane za poprawnie zakodowane, jeśli zostało pomyślnie pobrane w kolejnej sesji pobierania. Wszystkie zdarzenia modelowano przy użyciu kanonicznej funkcji odpowiedzi hemodynamicznej, a dane filtrowano górnoprzepustowo (odcięcie=256 sekund). Na poziomie grupowym wygenerowano statystyczne parametryczne mapy sygnału BOLD podczas kodowania i przeprowadzono porównania między grupami przy użyciu dwupróbkowych testów t. W przypadku poprawek wielokrotnych porównań próg wielkości klastra został zdefiniowany w SPM12, w oparciu o teorię pola losowego Gaussa, jako liczbę sąsiednich wokseli z p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Aby zidentyfikować różnice między grupami specyficznymi dla DMN, zbudowaliśmy połączony region zainteresowania (ROI), obejmujący przyśrodkowy zakręt czołowy, tylny zakręt obręczy, przedklinek, hipokamp i dolne zakręty ciemieniowe, używając atlasu AAL w Atlasie Pick Uniwersytetu Wake Forest Wersja 2.4 (55). Anatomiczne korelaty domyślnej maski sieci oparto na podstawie Bucknera i współpracowników (56). Korekcja małych objętości (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Aby ocenić wpływ leków, przeprowadziliśmy pełną analizę czynnikową, identyfikując obszary mózgu wrażliwe na interakcję grupa × czas podczas zakodowania prawidłowych prób. Oszacowania tematu i parametrów kodowania prawidłowych prób zostały wprowadzone do analizy efektów losowych przy użyciu „pełnego modelu czynnikowego” SPM. Czynnikami był czas (wyjściowy/nieleczony, 6. tydzień) i grupa (HC, SZ). Dla tej analizy całego mózgu próg wielkości klastra dla wielokrotnych porównań został zdefiniowany przez symulacje Monte Carlo przy użyciu progu poziomu woksela przy p= 0,05 z 1000 symulacjami. Dla celów ilustracyjnych, sygnał został wyekstrahowany ze znaczących regionów przy użyciu REX (CIBSR Stanford University, CA) z 6 mm ROI, a następnie wyekstrahowany pierwszy sygnał własnej zmiennej własnej wykreślono w każdym punkcie czasowym i dla każdej grupy. Ponadto, aby zbadać związek między regionami, w których zidentyfikowano istotne interakcje grupa × czas, a wydajnością pamięci, wyodrębnioną pierwszą zmienną własną wykreślono względem powiązanej wartości d' prim każdego uczestnika.

Aby zbadać związek między DMN BOLD a hipokampowym Glx, pierwsza własna zmienna kontrastu "kodowania poprawnego" w DMN ROI została wyekstrahowana przy użyciu REX i wykonaliśmy dwuwymiarową korelację między wyekstrahowanymi danymi a hipokampowymi pomiarami Glx przy użyciu SPSS. Związki między Glx i BOLD zostały przeanalizowane przez korelację Pearsona i porównane przy użyciu transformacji r do Z Fishera.

Wyniki

Zachowanie i glutaminian hipokampu

Grupy były dobrze dopasowane pod względem wieku, płci, statusu społeczno-ekonomicznego rodziców i palenia (tab. 1).

Zarówno HC, jak i SZ odpowiedziały na większość prób kodowania bez istotnych różnic między grupami (F1,32= 20.778; p= 0.105), czas (F1,32= 00.001; p{{ 8}} 0,98) lub interakcja grupa po czasie (F1,32= 00,001; p= 0,98). Średnie czasy reakcji były dłuższe dla SZ w porównaniu z HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=110,141; p=0,002), ale znaczący wpływ czasu lub grup po- nie zaobserwowano interakcji czasowej (początkowy HC 1103 ms, tydzień 6 1096 ms; wyjściowy SZ 1530 ms, tydzień 6 1389 ms; F1,29=20,294; p= 0,141). Istniała istotna różnica między grupami w odsetku poprawnie zakodowanych słów (HC, 85 procent; SZ, 67 procent; F1,32=110,141; p=0,002) bez znaczącej różnicy w czasie lub interakcja grupa po czasie (wyjściowe HC, 86 procent , tydzień 6, 84 procent ; wyjściowa SZ, 66 procent , tydzień 6, 67 procent ; F1,32= 00,306; p{{ 55}} 0,584). Porównanie wartości d' w grupie i czasie ujawniło istotne efekty główne dla grupy (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1,32=70,02; p= 0,012) ale nie czas lub interakcja grupa po czasie (wyjściowe HC 2,14, tydzień 6, 2,07; wyjściowa SZ, 1,43, tydzień 6, 1,44; F1,32=00,152; p= 0,699 ).

Poziomy Glx w hipokampie nie różniły się istotnie między grupami na początku badania, ale w 6 tygodniu poziomy Glx w HC w hipokampie były znacząco wyższe niż SZ (wartość wyjściowa, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0,675; tydzień 6, z= 2,46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 00,02).

Wyniki fMRI

Podstawowe porównania i efekty leków

Analizy całego mózgu wykazały, że zarówno HC, jak i SZ wykazywały znaczącą odpowiedź BOLD obustronnie w wyspie, grzbietowej i brzusznej korze przedczołowej i ciemieniowej, górnej i środkowej korze skroniowej, wzgórzu i skorupie podczas zakodowania prawidłowych prób. W porównaniu z HC, nieleczone SZ ujawniło zmniejszoną odpowiedź BOLD w prawej wyspie, hipokampie, dolnej korze czołowej i skroniowej (Tabela 2, Ryc. 1, panel górny). Używając maski DMN, większe odpowiedzi BOLD (Rycina 1, dolny panel) w przedklinku (współrzędne MNI na szczytowym poziomie woksela: x= 0, y= -63, z= 27, z=3.07) i tylny zakręt obręczy (współrzędne MNI na poziomie wokseli x= -3, y= -51 z= 24, z= 2). 89) zaobserwowano w SZ w porównaniu z HC.

Pełna analiza czynnikowa wykazała istotną interakcję grupa × czas w lewej półkuli w górnej i środkowej korze skroniowej, zakręcie Heschla i wyspie; w prawej półkuli, w zakręcie przyhipokampowym, hipokampie, ciele migdałowatym i środkowej korze skroniowej (tab. 3, ryc. 2). W tych regionach kontrasty post hoc ujawniły zmniejszoną odpowiedź BOLD na początku, a następnie wzrost w 6 tygodniu w SZ (Rycina 3 A).

Aby sprawdzić, czy te wzorce wpływają na wydajność, zbadaliśmy związek między regionami, w których zidentyfikowano istotne interakcje grupa × czas, a wydajnością pamięci. W HC, ale nie w SZ, większa aktywacja w tych regionach wiązała się z lepszymi wynikami. Analiza korelacji między aktywacją w tych regionach a d' różniła się istotnie między HC i SZ w punkcie wyjściowym, ale nie w 6 tygodniu ciała migdałowatego (wartość wyjściowa, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; tydzień 6, z= -1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) i, na poziomie trendu, w zakręcie przyhipokampowym (punkt wyjściowy, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; tydzień 6, z= -0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=00,33; Rysunek 3B).

Związek między glutaminianem a sygnałem BOLD

Aby zbadać związek między hipokampową Glx a odpowiedzią DMN BOLD, przeprowadziliśmy analizę korelacji między tymi zmiennymi. Na początku, w SZ, ale nie w HC, wystąpiła istotna korelacja między hipokampową Glx i odpowiedzią BOLD mierzoną w obszarze tylnego DMN, gdzie SZ wykazywał zwiększoną aktywację (r{{0}} 0,49, n{ {2}}, p= 0.03). Związek między sygnałem BOLD w regionach DMN (przy użyciu pełnej maski DMN) a hipokampowym Glx był znacząco różny między grupami (z= -1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 00,05) na początku (Rysunek 4). Zatem w tych regionach wyższe poziomy glutaminianu były związane ze zwiększoną aktywacją DMN w SZ. W 6 tygodniu korelacja między hipokampowymi poziomami Glx a siecią trybu domyślnego nie była istotna i nie różniła się istotnie od HC (z= -0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Rysunek 4).

Dyskusja

Według naszej wiedzy, jest to pierwsze badanie wykorzystujące projekt podłużny wraz z grupą kontrolną do oceny odpowiedzi BOLD podczas kodowania pamięci i jej związków z glutaminianem hipokampa u pacjentów ze schizofrenią przed (nieleczonym) i po 6-tygodniowym kursie leczenia risperidonem. Nasze odkrycia są następujące: 1) U pacjentów nieleczonych, obecność zmniejszonej odpowiedzi BOLD w kilku regionach, w tym w hipokampie, oraz większa odpowiedź BOLD w regionach DMN podczas prawidłowego kodowania pamięci; 2) istotna grupa odpowiedzi BOLD według interakcji czasowych w korze skroniowej, obustronnie, w tym w prawym hipokampie; ale nie w regionach DMN; 3) Nieprawidłowa modulacja BOLD hipokampu na początku, która wydaje się normalizować w 6 tygodniu; dodatkowo, istotna różnica między grupami w związku między hipokampowym BOLD a wydajnością na początku, ale nie w 6. tygodniu 3) Hipokamp Glx nie różnił się istotnie między grupami na początku, ale w 6. tygodniu hipokamp Glx był znacząco niższy w SZ w porównaniu do HC; 4) Na początku, wyższy hipokampowy Glx przewidział większą aktywację (lub mniejszą dezaktywację) odpowiedzi BOLD w regionach DMN w SZ, ale nie w HC; nie było różnicy między grupami w tej relacji w 6. tygodniu.

Nielecznicze wzorce i wpływ leków na BOLD

Funkcjonowanie hipokampa w SZ badano przy użyciu różnych technik obrazowania, takich jak PET, SPECT, znakowanie spinów tętniczych i fMRI. Nieprawidłowości w regionalnym mózgowym przepływie krwi (rCBF) (57-59), objętości (60-63) i sygnale BOLD (64, 65) były konsekwentnie zgłaszane. Biorąc pod uwagę, że większość badań obejmowała pacjentów leczonych lekami, ważna była ocena osób nieleczonych. Oto grupa nieleczonych pacjentów, obserwujemy hipoaktywację hipokampa podczas prawidłowego kodowania pamięci oraz korelację między hipokampowym BOLD a wydajnością, która była znacząco inna niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Wyniki te są zgodne z większością badań donoszących o zmniejszeniu rekrutacji hipokampa podczas sprawności pamięci w schizofrenii (65–67), w tym w psychozie pierwszego epizodu (68). Ta dysfunkcja została również zidentyfikowana u zdrowego rodzeństwa (23, 24), co sugeruje, że jest to cecha dziedziczna i dobry kandydat na fenotyp pośredni. Nasze wyniki w HC są również zgodne z innymi badaniami pokazującymi, że aktywacja hipokampu i parahipokampu podczas kodowania jest predyktorem późniejszego sukcesu odzyskiwania (18, 19). W grupie pacjentów nieleczonych, pokrywających się z obecną grupą, zgłoszono istotne funkcjonalne rozłączenie między hipokampem a innymi obszarami korowymi w stanie spoczynku (69), a także nieprawidłową efektywną łączność, mierzoną za pomocą metod przyczynowości Grangera, między hipokampem obustronnym a przedczołowym. regiony podczas zadania odzyskiwania pamięci (4).

Zgłaszano również nieprawidłowe odpowiedzi BOLD w obszarach czołowych i innych regionach skroniowych w SZ w porównaniu z HC (64, 65). Na początku, większą odpowiedź DMN BOLD zaobserwowano w SZ w porównaniu z HC w tylnym zakręcie obręczy i przedklinku. Nasze wyniki są zgodne z wcześniejszymi odkryciami hiperaktywacji DMN w SZ w różnych zadaniach poznawczych (70-73).

Zidentyfikowaliśmy znaczącą grupę odpowiedzi BOLD według interakcji czasowych w regionie obejmującym hipokamp, ​​parahipokamp i ciało migdałowate; w tych regionach kontrasty post hoc ujawniają zmniejszoną odpowiedź BOLD na początku badania z późniejszym wzrostem w 6 tygodniu, co sugeruje znormalizowany wzorzec z leczeniem. Ponadto, co dodatkowo sugeruje wpływ leku w tym regionie, związek między odpowiedzią BOLD a wydajnością nie był już znacząco różny niż u zdrowych osób kontrolnych, tak jak to było na początku. Wyniki te są zgodne z wynikami poprzedniego badania PET, w którym wykazaliśmy istotną modulację rCBF w hipokampie przez leczenie przeciwpsychotyczne w stanie spoczynku i podczas wykonywania zadań (58). Ponadto, po tygodniu leczenia przeciwpsychotycznego, odnotowaliśmy normalizację nieprawidłowej efektywnej łączności między hipokampem a obszarami przedczołowymi, obserwowaną u pacjentów nieleczonych (4).

Pomimo zaobserwowania modulacji odpowiedzi BOLD w hipokampie, nie zaobserwowaliśmy znaczącej poprawy wyników pamięci w czasie u pacjentów. Inni zgłaszali poprawę zarówno odpowiedzi BOLD, jak i funkcji poznawczych za pomocą leków przeciwpsychotycznych. Podczas zadania kontroli poznawczej pacjenci leczeni wykazywali wyższą aktywację grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, a także lepszą wydajność behawioralną w porównaniu z pacjentami nieleczonymi (74). Chociaż w naszym badaniu interakcja czas w grupie nie sugerowała wpływu leków w regionach DMN, w badaniu podłużnym stwierdzono, że 8 tygodni leczenia przeciwpsychotycznego poprawia wydajność behawioralną i moduluje funkcjonalną łączność DMN w SZ podczas zadanie pamięci roboczej (75). Ważne będzie ustalenie, czy zmiany obserwowane w tym badaniu są związane z poprawą procesów pamięciowych, ponieważ mogą dostarczyć biomarkerów potencjalnie prowadzących do identyfikacji nowych środków do leczenia zaburzeń pamięci w schizofrenii.

W jaki sposób leki przeciwpsychotyczne mogą poprawić funkcję hipokampa? Stwierdzono, że atypowe leki przeciwpsychotyczne zwiększają poziom białek synaptycznych i sprzyjają wzrostowi dendrytów (76). Jedno z tych białek, neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF), który jest magazynowany i uwalniany przez neurony glutaminergiczne, jest ważnym regulatorem transmisji synaptycznej. BDNF jest również niezbędny dla plastyczności synaptycznej i pomaga chronić przed apoptozą (77, 78). Dalsze dowody wskazują, że BDNF jest związany ze wzrostem poziomów gęstości kręgosłupa (79). Duża metaanaliza obejmująca ponad 7000 osób przeprowadzona przez Fernandesa i in. pokazuje, że SZ wiąże się z niższymi poziomami BDNF i że poziomy te wzrosły wraz z leczeniem przeciwpsychotycznym (80). Przede wszystkim atypowe leki przeciwpsychotyczne pomagają odwrócić lub przynajmniej złagodzić apoptozę dendrytyczną zewnętrznych warstw kory (81).

Glutaminian

Na początku nie było znaczącej różnicy między grupami w poziomach Glx. Wcześniej wykazaliśmy podwyższone poziomy Glx w hipokampie w grupie 27 nieleczonych pacjentów w porównaniu z dopasowaną grupą zdrowych osób kontrolnych (12). Jest więc możliwe, że nasze badanie nie było wystarczające, aby pokazać różnicę grupową. Po 6 tygodniach leczenia zaobserwowaliśmy znacząco niższy poziom Glx w hipokampie u pacjentów leczonych lekami w porównaniu z HC, ale nie w porównaniu z ich wartością wyjściową bez leczenia. Istnieje ograniczona liczba długoterminowych badań oceniających wpływ krótkotrwałego leczenia przeciwpsychotycznego na metabolity glutaminianergiczne. U pacjentów przewlekle wypłukanych z leków Szulc odnotował zmniejszenie GLx w płacie skroniowym po czterech tygodniach leczenia różnymi lekami przeciwpsychotycznymi (43). U wcześniej nieleczonych/leczonych w minimalnym stopniu pacjentów z pierwszym epizodem psychozy Egerton odnotował zmniejszenie stężenia glutaminianu przedniego zakrętu obręczy po czterech tygodniach leczenia amisulprydem (41). U nieleczonych wcześniej pacjentów z psychozą w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej de la Fuente-Sandoval zaobserwował wyższą wyjściową zawartość glutaminianu w prążkowiu i znaczne zmniejszenie stężenia glutaminianu w prążkowiu po czterech tygodniach leczenia risperidonem (42). Istnieją zatem silne przesłanki, że poziomy glutaminianu są modulowane przez leki przeciwpsychotyczne. Zdajemy sobie sprawę, że wielkość naszej próby była ograniczona i istnieje potrzeba odpowiedzi na te pytania za pomocą większej próby.

Sygnał glutaminian/BOLD

Na początku, wyższy Glx przewidział mniejszą dezaktywację odpowiedzi BOLD w regionach DMN w SZ, ale nie w HC; związek ten nie był obecny w 6. tygodniu. W zdrowych grupach kontrolnych Hu i in. odnotowali pozytywną zależność między wysokim stężeniem glutaminianu w tylnym DMN a zmniejszoną dezaktywacją DMN podczas zadania pamięci roboczej (31). Również u zdrowych osób kontrolnych Kapogannis znalazł związek między glutaminianem tylnej części DMN (kora tylno-przyśrodkowa) a wewnętrzną funkcjonalną łącznością DMN (32). Tutaj znaleźliśmy korelację między hipokampową odpowiedzią Glx i BOLD w regionie DMN, regionie poza tym, którego mierzy się Glx. Chociaż lokalne stężenia neurochemiczne muszą wpływać na lokalną aktywność neuronową, można również argumentować, że prawdopodobnie przyczyniają się do aktywności odległych obszarów projekcji; prawdopodobnie wiąże się to ze złożoną transmisją synaptyczną. Obecnie przeprowadzono kilka badań wykazujących korelacje między glutaminianem a sygnałem BOLD w regionach odległych od miejsca pomiaru glutaminianu (33, 47, 82-84).

Ponieważ wyższe poziomy glutaminianu konsekwentnie stwierdzano w SZ nieleczonych lub nieleczonych (10-12), można spekulować, że wyższe poziomy Glx u nieleczonych pacjentów reprezentują stan patologiczny zmieniający lokalny stosunek pobudzenia do hamowania i dostrojenia projekcji neuronalnych z znaczący wpływ na sygnał BOLD w obszarach projekcji. Co ciekawe, podobnie jak we wcześniejszych badaniach (82, 85), nienormalny związek między odpowiedzią BOLD a Glx w SZ zaobserwowano w tylnym DMN. Tylny DMN jest konsekwentnie powiązany ze skutecznym wspominaniem (Vincent et al., 2006); ponadto jest to główny region centralny, który jest gęsto połączony z innymi regionami centralnymi, tworząc razem bogaty klub (86). W 6 tygodniu, w obliczu niższych poziomów Glx w SZ, związek ten nie był już istotny.

Wnioski

Funkcje poznawcze w schizofrenii są upośledzone i do dziś nie ma leczenia farmakologicznego, które by temu zaradziło. Aby skutecznie opracować nowe leczenie, konieczne jest scharakteryzowanie określonych patologii leżących u podstaw przetwarzania pamięci w chorobie. Wykorzystanie dwóch metod obrazowania mózgu pozwoliło nam jednocześnie zbadać różne przypuszczalne mechanizmy zaangażowane w dysfunkcję kodowania pamięci w schizofrenii. Potwierdziliśmy, że patologia hipokampa podczas kodowania pamięci wynika ze zmniejszonej rekrutacji hipokampa i nieprawidłowej dezaktywacji DMN oraz że rekrutacja hipokampa podczas kodowania pamięci jest modulowana przez leczenie antypsychotyczne z późniejszą normalizacją związku między BOLD a wykonywaniem zadań. Wreszcie wykazaliśmy, że wysoki Glx u pacjentów nieleczonych przewiduje mniejszą dezaktywację DMN; te wyniki, które muszą być powtórzone z większymi grupami, sugerują mechanizm, dzięki któremu osiągana jest nieprawidłowa dezaktywacja DMN, cecha charakterystyczna patologicznych ustaleń w SZ.

Odniesienie

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM i in. Funkcje neuropsychologiczne w schizofrenii. Selektywne upośledzenie pamięci i uczenia się. Psychiatria Arch Gen. 1991;48(7):618-24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Wielkość wpływu funkcji wykonawczych i IQ na pamięć epizodyczną w schizofrenii. Biol Psychiatria. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Selektywny przegląd multimodalnych metod fuzji w schizofrenii. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM i in. Skuteczna łączność podczas odzyskiwania pamięci epizodycznej u uczestników schizofrenii przed i po podaniu leków przeciwpsychotycznych. Mapa mózgu szumu. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. Związane ze zdarzeniami fMRI aktywności czołowo-skroniowej podczas kodowania i rozpoznawania słów w schizofrenii. Jestem J Psychiatrią. 2004;161(6):1004-15. [PubMed: 15169688]

6. OA Petroffa. GABA i glutaminian w ludzkim mózgu. Neurobiolog. 2002;8(6):562-73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Komórkowe mechanizmy metabolizmu energetycznego mózgu. Związek z czynnościowym obrazowaniem mózgu i zaburzeniami neurodegeneracyjnymi. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380-7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetylosparaginian w OUN: od neurodiagnostyki do neurobiologii. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Farmakologia behawioralna: ponad 40 lat postępu, z naciskiem na receptory glutaminianu i funkcje poznawcze. Trendy Pharmacol Sci. 2006;27(3):141-8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Wyższe poziomy glutaminianu w prążkowiu asocjacyjnym osób z objawami zwiastunowymi schizofrenii i pacjentów z pierwszym epizodem psychozy. Neuropsychofarmakologia. 2011;36(9):1781-91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X i in. Podwyższone poziomy kwasu gamma-aminomasłowego i glutaminianu-glutaminy w korze przedczołowej w schizofrenii mierzone in vivo metodą spektroskopii magnetycznego rezonansu protonowego. Psychiatria Arch Gen. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Zwiększone niedobory glutaminianu hipokampa i objętościowe u nieleczonych pacjentów ze schizofrenią. JAMA Psychiatria. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Kair TA, Woodward TS, Ngan ET. Zmniejszona wydajność kodowania w schizofrenii. Biol Psychiatria. 2006;59(8):740-6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Zaburzenia pamięci deklaratywnej werbalnej w schizofrenii: od oceny klinicznej po genetykę i mechanizmy mózgowe. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Współdziałanie hipokampa i kory przedczołowej w pamięci. Curr Biol. 2013; 23(17): R764-73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Funkcja hipokampa, pamięć deklaratywna i schizofrenia: rozważania dotyczące neuroobrazowania anatomicznego i funkcjonalnego. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Integracja wspomnień w ludzkim mózgu: kodowanie hipokampa-śródmózgowia zachodzących na siebie zdarzeń. Neuron. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Tworzenie wspomnień: aktywność mózgu, która przewiduje, jak dobrze wrażenia wizualne zostaną zapamiętane. Nauki ścisłe. 1998;281(5380):1185-7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3 miejsce, Schacter DL. Aktywność kodująca w przednim przyśrodkowym płacie skroniowym wspiera późniejsze rozpoznanie asocjacyjne. Neuroobraz. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU i in. Zmniejszona aktywacja hipokampa podczas kodowania i rozpoznawania słów u pacjentów ze schizofrenią. Jestem J Psychiatrią. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK i in. Selektywna nieprawidłowa modulacja aktywności hipokampa podczas tworzenia pamięci w psychozie pierwszego epizodu. Psychiatria Arch Gen. 2007;64(9):999-1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al.Genetyczne ryzyko upośledzenia neuropsychologicznego w schizofrenii: badanie bliźniąt jednojajowych niezgodnych i zgodnych z zaburzeniem. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF i in. Dysfunkcja hipokampa podczas kodowania pamięci deklaratywnej w schizofrenii i skutki odpowiedzialności genetycznej. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B i in. Zmieniona funkcja parahipokampowa hipokampa podczas kodowania bodźca: potencjalny wskaźnik genetycznej odpowiedzialności za schizofrenię. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Niedobory pamięci w schizofrenii: selektywny przegląd badań funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (FMRI).Behay Sci (Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Gdy mniej znaczy więcej: TPJ i domyślna dezaktywacja sieci podczas kodowania przewidują wydajność pamięci roboczej. Neuroobraz. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle MNIE. Domyślny tryb sieci mózgu.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G,Barch DM. Deficyty kodowania i utrzymania pamięci roboczej w schizofrenii: neuronalne dowody nieprawidłowości aktywacji i dezaktywacji. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW i in. Nadpobudliwość i hiperłączność domyślnej sieci w schizofrenii i krewnych pierwszego stopnia osób ze schizofrenią.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetyczne podstawy aktywności mózgu: implikacje dla neuroobrazowania. Trendy Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Stężenia glutaminianu w stanie spoczynku i GABA przewidują dezaktywację wywołaną zadaniami w sieci trybu domyślnego. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson poseł. Glutaminian kory tylno-przyśrodkowej i GABA przewidują wewnętrzną funkcjonalną łączność sieci trybu domyślnego. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed: 23000786]

33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB, et al.Wpływ poziomów glutaminianu na odpowiedź neuronalną i zdolności poznawcze w schizofrenii. Klinika Neuroimage. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Związek między glutaminianem a efektem BOLD Stroopa w schizofrenii pierwszego epizodu. Rękopis przesłany w 2018 r.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL.Modulacja układu limbicznego przewiduje odpowiedź na leczenie na leki przeciwpsychotyczne; funkcjonalne badanie obrazowe w schizofrenii. Neuropsychofarmakologia.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L i wsp. Nieprawidłowości w sieciach funkcjonalnych na dużą skalę u nieleczonych pacjentów ze schizofrenią i skutkami risperidonu. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Różnice w aktywacji kory czołowej przez zadanie pamięci roboczej po zastąpieniu risperidonu typowymi lekami przeciwpsychotycznymi u pacjentów ze schizofrenią. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Opracowanie metod leczenia zaburzeń poznawczych w schizofrenii. Trendy Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M i wsp. Neuropoznawcze działanie leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z przewlekłą schizofrenią w badaniu CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS i in. Efekty poznawcze leków przeciwpsychotycznych w schizofrenii pierwszego epizodu i zaburzeniu schizofrenicznym: a