Starzenie się neurogleju, synukleinopatia i potencjał terapeutyczny leków senolitycznych w chorobie Parkinsona, część 2

Astrocytarna – synukleinopatia w chorobie Parkinsona

Astrocyty to najobficiej występujący typ komórek w OUN, stanowiący szacunkowo 20–40% mózgu ssaków i występujący około pięć razy częściej niż neurony (Khakh i Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero i in., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020). .

Astrocyty to komórki odgrywające ważną rolę w mózgu. Są ściśle połączone z neuronami, tworząc słynną „sieć glejową” i uczestnicząc w różnych funkcjach mózgu. W ostatnich latach wiele badań wykazało, że astrocyty są ściśle powiązane z pamięcią, wpływając na różne zachowania i sposoby myślenia w naszym życiu.

Po pierwsze, astrocyty ułatwiają komunikację między neuronami. Neurony przekazują informacje poprzez synapsy, a struktury synaptyczne astrocytów i neuronów są bardzo blisko siebie. W rezultacie poprawiają komunikację między neuronami, pomagając nam lepiej przetwarzać informacje i pamięć.

Po drugie, astrocyty mogą usuwać produkty przemiany materii powstałe podczas aktywności neuronów. Aktywność neuronów wytwarza duże ilości produktów przemiany materii, takich jak kwas mlekowy i amoniak. Jeśli tych odpadów nie uda się usunąć na czas, będą gromadzić się w mózgu, wpływając na normalną aktywność neuronów i prowadząc do pogorszenia pamięci. Astrocyty mogą usuwać odpady i pomagać nam w utrzymaniu dobrej pamięci.

Ponadto astrocyty mogą również wytwarzać czynniki neurotroficzne, takie jak BDNF. Czynniki te mogą promować połączenia między neuronami i poprawiać pamięć. Badania wykazały, że BDNF wydzielany przez astrocyty jest ściśle powiązany z pamięcią i uczeniem się oraz może promować proliferację neuronów i tworzenie synaps.

Podsumowując, astrocyty są nierozerwalnie związane z pamięcią. Mogą promować komunikację między neuronami, usuwać odpady metaboliczne i wytwarzać czynniki neurotroficzne, które pomagają nam utrzymać dobrą pamięć i zdolność uczenia się. Dlatego powinniśmy skupić się na ochronie zdrowia komórek mózgowych i utrzymaniu pozytywnego stylu życia, aby nasz mózg mógł pracować zdrowo i szczęśliwie. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

W OUN dorosłego człowieka istnieje ponad dwadzieścia różnych strukturalnych i funkcjonalnych subpopulacji astrocytów (Miller, 2018; Verkhratsky i Nedergaard, 2018). Pomimo ich heterogeniczności, nadrzędną funkcją astrocytezy jest zapewnienie wsparcia neuronom i pomoc w zapewnieniu homeostatycznego środowiska w mózgu. W tym celu astrocyty pełnią wiele funkcji.

Na przykład przyczyniają się do utrzymania BBB, promują prawidłowe funkcje synaptyczne, wydzielają cząsteczki eurotroficzne, w razie potrzeby modulują swoje mikrośrodowisko i biorą udział w regulacji neurogenezy, wydzielania lipoprotein i mózgowego przepływu krwi (Ding i in., 2021). Dodatkowo w eksperymentalnych modelach mysich z uszkodzonym lub dysfunkcyjnym mikroglejem, astrocyty uległy aktywacji i fagocytarom, aby pomóc zrekompensować utratę mikrogleju (Konishi i in., 2020). Nawet w stanie reaktywnym astrocyty wykazują zmienność funkcjonalną.

Ze spoczynku (A0) astrocyty mogą wejść w jedną z dwóch spolaryzowanych form aktywacji w zależności od profilu ekspresji genów w odpowiedzi na bodźce: A1 lub A2. Ogólnie rzecz biorąc, A1 jest neurotoksyczny, a A2 ma działanie neuroprotekcyjne (Zamanian i in., 2012; Liddelow i Barres, 2017; Ding i in., 2021). Astrocyty i mikroglej mają ścisły związek pod względem reaktywności i fagocytozy. Mówiąc najprościej, reaktywny mikroglej powoduje reaktywność toastrocytów (Liddelow i in., 2017).

Rzeczywiście, cytokiny II-1, TNF- i C1q, które są uwalniane z reaktywnego mikrogleju M1 podczas przewlekłych schorzeń neurodegeneracyjnych, są zarówno niezbędne, jak i wystarczające do wytworzenia inastrocytów o fenotypie A1 (Liddelow i in., 2017). Blokowanie zdolności mikrogleju do aktywacji astrocytów A1 pomaga zachować żywotność neuronów dopaminergicznych in vivo (Hinkle i in., 2019).

Reaktywne astrocyty A1 przyczyniają się do patologii PD, wydzielając wiele czynników neurotoksycznych i prozapalnych, które hamują synaptogenezę i sprzyjają dopaminergicznej śmierci neuronów (Liddelow i Barres, 2017).

I odwrotnie, w odpowiedzi na urazowe lub niedokrwienne uszkodzenie OUN, mikroglej M2 indukuje genetyczną regulację w górę i w dół astrocytów, aby wywrzeć neuroprotekcyjny fenotyp A2 (Hernández i in., 2021). Astrocyty A2 stają się reaktywne w odpowiedzi na wydzielane przez mikroglej IL-1, IL-6 i czynnik jądrowy IA (NFIA), a także wyciszenie miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu i in. ., 2019).

Fenotyp astrocytów A1 zaobserwowano w hodowlach dastrocytów traktowanych agregatami -synukleiny (Lee i in., 2010; Troncoso-Escudero i in., 2018). Co więcej, hodowane dastrocyty łatwo pobierają wydzielane agregaty -synukleiny bezpośrednio z sąsiednich współhodowanych neuronów, aby przyjąć fenotyp A1 (Lee i in., 2010).

Wydzielana neuronalnie -synukleina wiąże się z receptorami tetollopodobnymi (TLR) astrocytów i promuje zwiększoną odpowiedź neurozapalną poprzez aktywowaną sygnalizację TLR (Lee i in., 2010; Fellner i in., 2013; Rannikko i in., 2015; Booth i in. , 2017; Wierchratski i Nedergaard, 2018).

Bezpośredni związek między agregatami -synukleiny i reaktywnymi astrocytami A1 zaobserwowano także in vivo na modelu myszy transgenicznej, w której zachodziła ekspresja ludzkiej -synukleiny (Lee i in., 2010). Dodatkowo, w sekcji zwłok mózgów pacjentów z ChP, odkryto wtrącenia agregatów synukleiny w astrocytach i innychneuronach (Wakabayashi i in., 2000; Hishikawa i in., 2001; Braaket in., 2007; Booth i in., 2017).

Kiedy zmutowana -synukleina ulega selektywnej ekspresji w astrocytach myszy, astrocyty rozwijają fenotyp A1, nasilają się zapalenie układu nerwowego, aktywuje się mikroglej, a u myszy rozwija się paraliż (Gu i in., 2010).

Pomimo szkodliwego wpływu reaktywnych astrocytów indukowanych przez -synukleinę, astrocyty również przyczyniają się do degradacji i usuwania zmutowanej -synukleiny i są w tym skuteczniejsze niż neurony (Tsunemi i in., 2020).

CHOROBA PARKINSONNA MÓZGU

Wprowadzenie do starzenia komórkowego

Bardzo stare lub uszkodzone komórki ostatecznie czekają trzy losy: starzenie się, apoptoza lub autofagia (Vicencio i in., 2008). Autofagia (samozjadanie) jest w dużej mierze mechanizmem homeostatycznym poprzez lizosomalne niszczenie starych lub uszkodzonych składników komórkowych, umożliwiając recykling komórek Jednak najnowsze dowody potwierdzają również pogląd, że autofagia odgrywa ważną rolę w śmierci komórek ssaków (Jung i in., 2020).

Apoptoza (samozabójstwo) jest morfologicznie unikalną, genetycznie zaprogramowaną śmiercią komórki. Odgrywa ważną rolę w rozwoju, starzeniu się i atrofii, aby utrzymać odpowiedni poziom komórek (Elmore, 2007). Odgrywa także wiele kluczowych ról w funkcjonowaniu układu odpornościowego (Nagata i Tanaka, 2017).

Cellss może również wejść w stan starzenia (stabilne zatrzymanie cyklu komórkowego) jako homeostatyczna odpowiedź na różne stresory, łagodząc proliferację uszkodzonych komórek i zapobiegając transformacji nowotworowej (Kritsilis i in., 2018).

Starzejące się komórki są metabolicznie aktywne, stabilne i żywotne, w przeciwieństwie do komórek przeznaczonych do śmierci i recyklingu. Klasyczne rozumienie jest takie, że tylko komórki aktywne mitotycznie na obrzeżach mogą wejść w proces starzenia poprzez zatrzymanie w fazie G1, w przeciwieństwie do komórek spoczynkowych, które zatrzymują się w fazie G0 (Di Leonardo i in., 1994; Vicencio i in., 2008).

Jednak obecnie uznaje się, że komórki postmitotyczne w ośrodkowym układzie nerwowym są zdolne do starzenia się (Baker i Petersen, 2018). Istnieją pewne dowody na przesłuchy i wspólne regulowane ścieżki między tymi trzema stanami losu komórki, ale obecnie wiele nie wiadomo na temat ich wzajemnych relacji (Abate i in., 2020).

Ponadto toczy się obecnie debata na temat postmitotycznego statusu neuronów glejowych i OUN. Starzejące się komórki akumulują się podczas starzenia, zarówno w wyniku zwiększonego tempa produkcji, jak i zmniejszonego tempa usuwania (Karin i Alon, 2021).Chociaż akumulacja starzejących się komórek jest związana z wiekiem, nie jest ona od niego zależna. Starzenie się jest stanem dynamicznym i specyficznym dla kontekstu, obejmującym wiele szlaków biochemicznych, takich jak szlaki supresji nowotworu p53/p21WAF1/CIP1 i p16INK4A/pRB (McConnell i in. ,1998; Kumari i Jat, 2021).

Starzejące się komórki, które powstają w odpowiedzi na stres na wcześniejszych etapach życia, na przykład w wyniku aktywacji onkogenów, stanu zapalnego lub uszkodzenia DNA, przyczyniają się do funkcji ochronnych, takich jak supresja nowotworu, gojenie się ran, zapobieganie rozprzestrzenianiu się uszkodzeń tkanek i embriogenezy (Storer i Keyes, 2014; Ovadya i Krizhanovsky, 2018).

W stanach niepatologicznych starzejące się komórki przyciągają układ odpornościowy i są oczyszczane (Langhi Prata i in., 2018). Istnieje próg fizjologiczny, w którym starzejące się komórki zakłócają ich usuwanie, opisany w niedawno zaproponowanej „teorii progu odpornościowego obciążenia starzejącymi się komórkami” (Tchkonia i in., 2021).

Zgodnie z tą teorią, gdy nasycenie starzejących się komórek przekroczy próg liczebności starzejących się komórek, rozprzestrzenianie się starzenia komórkowego przewyższa zdolność układu odpornościowego do ich usuwania, a starzenie się komórek staje się „samowzmacniające się” i przyczynia się do chorób związanych z wiekiem (Tchkonia i in., 2021). .

Związany z wiekiem charakter akumulacji starzejących się komórek oraz progowa teoria obciążenia starzejących się komórek sprawiają, że jest to wyraźny przykład ewolucyjnej antagonistycznej plejotropii (Mitteldorf, 2019).

Starzejące się komórki mają charakterystyczne fenotypy charakteryzujące się nieodwracalnym i trwałym zatrzymaniem cyklu komórkowego, SASP, zakłóceniem normalnej formy i funkcji mitochondriów, zmianami metabolicznymi, uszkodzeniem genomowego DNA, ścieraniem telomerów, zmienioną epigenetyką, upośledzonymi mechanizmami naprawy DNA, zmienioną proteostazą, zwiększoną liczbą reaktywnych form tlenu (ROS) ) produkcja i zwiększone szkody za pośrednictwem ROS (Martínez-Cué i Rueda, 2020).

Zmiany fenotypowe, którym ulegają starzejące się komórki, pozwalają komórce wpływać na swoje bezpośrednie środowisko poprzez SASP, a także zapewniają zatrzymanie cyklu komórkowego (Birch i Gil, 2020). Fenotyp nadmiernego wydzielania SASP jest kluczową cechą starzejących się komórek.

Skład SASP obejmuje cytokiny prozapalne, takie jak IL-6 i IL-8, a także insulinopodobne czynniki wzrostu IGFBP3, IGFBP4 i IGFB7, które mają właściwości sprzyjające starzeniu się i hamujące nowotwór (Özcan i in. ., 2016; Soto-Gamez i Demaria, 2017). Oprócz cytokin i czynników wzrostu SASP obejmuje również chemokiny, metaloproteinazy macierzy i wiele innych składników (Cuollo i in., 2020).

Dokładny skład SASP jest dynamiczny i niejednorodny w zależności od typu starzejących się komórek, czynników powodujących starzenie się i kontekstu komórkowego (Coppé i in., 2011; Maciel-Barón i in., 2016; Birch i Gil, 2020).

Fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się wzmacnia starzenie się komórkowe jego źródła poprzez proces autokrynesenescencji, a także rozprzestrzenia starzenie się na niestarzejące się sąsiednie komórki poprzez starzenie parakrynne (Hoare i Narita, 2013; Borodkina i in., 2018). SASP można aktywować na różne sposoby, ale argumentuje się, że głównym czynnikiem napędzającym jest uszkodzenie DNA (Kumari i Jat, 2021).

Głównymi regulatorami SASP są szlaki NF-κBand JAK2/STAT1 (Gao i in., 2021).

Dlatego na ekspresję SASP wpływają szlaki modulujące szlaki NF-κB i JAK2/STAT1, takie jak ssaczy szlak docelowy rapamycyny (mTOR), sygnalizacja kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK), szlak kinazy fosfoinozytydu 3 (PI3K), szlak Odpowiedź na uszkodzenie DNA (DDR) i autofagia za pośrednictwem GATA4/p62- (SotoGamez i Demaria, 2017; Birch i Gil, 2020).

Starzenie się mikrogleju w chorobie Parkinsona

Starzejący się mikroglej różni się od aktywowanego mikrogleju. Mikroglej ulega niepatologicznym zmianom związanym z zaawansowanym wiekiem, które doprowadzają go do stanu starzejącego się, czasami określanego synonimicznie jako dystrofia, chociaż dystrofia zazwyczaj odnosi się jedynie do zmian morfologicznych starzejącego się mikrogleju (Streit i in., 2004, 2009, 2014; Angelova i Brown, 2019 ; Shahidehpouret i in., 2021).

Dramatycznej dystrofii morfologicznej starzejącego się mikrogleju nie obserwuje się w mózgach myszy, ale obserwuje się ją u ludzi (Streit i in., 2014).

Starzejący się mikroglej ulega wyraźnym, związanym z wiekiem zmianom morfologicznym, funkcjonalnym i rozmieszczenia (Streit i in., 2014; Shaerzadeh i in., 2020; Braweket al., 2021). Na przykład starzejący się mikroglej ma spuchnięte kuliste somy, fragmentaryczną i paciorkowatą cytoplazmę oraz zmniejszone rozgałęzianie (bardzo skrócone procesy, zmniejszenie liczby procesów i zmniejszenie liczby odgałęzień na proces) (Shaerzadeh i in., 2020; Brawek i in. .,2021).

Starzejące się mikrogleje również doświadczają zmiany w swoim równomiernym rozmieszczeniu, co skutkuje zwiększoną gęstością specyficzną dla lokalizacji (Sikora i in., 2021).

Całkowita liczba również wzrasta wraz z wiekiem, chociaż wydaje się to dyskusyjne (Kodama i Gan, 2019; Ritzel i in., 2019; Sikora i in., 2021). Funkcjonalnie starzejący się mikroglej przypomina łagodny stan aktywacji (Lopes i in., 2008; Streit i in., 2014; Rodriguez i in., 2015).

Na przykład w starszym mózgu występuje większy odsetek starzejących się mikroglejów, które doświadczają spontanicznych stanów przejściowych Ca2+ w porównaniu z mózgami myszy w średnim wieku lub młodych (Del Moral i in., 2019).

Uszkodzenie neurodegeneracyjne nadal wywołuje próby starzenia się mikrogleju w celu zwiększenia ich podwyższonych wyjściowych poziomów aktywacji. Na przykład w starszych mysich modelach choroby Alzheimera występuje wyższy stopień przejściowych wewnątrzkomórkowych Ca2+ w starzejącym się mikrogleju niż obserwowany w wyniku samego starzenia (Brawek i in., 2014).

Ponadto starzejące się mikrogleje mają zmniejszone tempo migracji do uszkodzonych obszarów i zmniejszone tempo przemieszczania się wyrostków w kierunku uszkodzenia (Wong, 2013; Brawek i in., 2021). Co więcej, starsze myszy mają upośledzoną zdolność fagocytarną mikrogleju (Ritzel i in., 2019). Ponieważ odsetek starzejącego się mikrogleju gromadzi się wraz z wiekiem lub chorobami związanymi z wiekiem, ostatecznie przewyższają one liczebnie zdrowy mikroglej i wytwarzają wzmocnioną odpowiedź neurozapalną na uszkodzenie w porównaniu z młodymi mózgami (Sugama i in., 2003; Wasserman i Schlichter, 2008; Luo i in., 2010).

Łącznie obserwacje te potwierdzają koncepcję upośledzenia funkcji starzejącego się mikrogleju w starzejących się mózgach. W miarę starzenia się mózg doświadcza przewlekłego stresu oksydacyjnego na niskim poziomie, a następnie stanu zapalnego (Streit i in., 2014).

Starzenie się powoduje przejście z neuroprotekcyjnego mikrogleju na starzejący się mikroglej, a także zwiększone stężenie starzejącego się mikrogleju w SNpc (Angelova i Brown, 2019). Jako część związanego z wiekiem środowiska zapalnego OUN, starzejące się mikrogleje przewlekle wydzielają cytokiny prozapalne, takie jak IL-6, IL-8, IL-1 i TNF- (Sierra i in., 2007; Wong, 2013; Sikora i in., 2021).

Uwalniają także zmniejszoną ilość cytokin przeciwzapalnych i zwiększone poziomy ROS, które są zależne od Nox-2 (Angelova i Brown, 2019; Genget al., 2020).

Prozapalne wydzieliny starzejącego się mikrogleju są podobne do prozapalnych wydzielin aktywowanego mikrogleju. Jednakże, zgodnie ze stanem starzenia, starzejące się mikrogleje powodują również uszkodzenia genomowego i mitochondrialnego DNA, a także skracanie telomerów (Costa i in., 2021; Hsiao i in., 2021).

Starzejący się mikroglej charakteryzuje się również zwiększoną ekspresją markerów starzenia, takich jak Bcl-2, galaktozydaza związana ze starzeniem się (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscyna i H2AX[pS139] (Ritzel i in., 2019 ). Starzejąca się odpowiedź mikrogleju na uraz jest opóźniona i przedłużona, co pomaga ukształtować przewlekły i powoli postępujący charakter choroby Parkinsona (Luo i in., 2010; Damani i in., 2011).

Znaczenie starzejącego się OUN ze starzejącym się mikroglejem w patologii PD zostało wyraźnie wykazane na modelach mysich. Na przykład niska dawka pestycydu rotenonu zmniejszyła liczbę neuronów dopaminergicznych SNpc nawet o 30% u starszych szczurów, ale podawana młodym szczurom była łagodna (Phinney i in., 2006).

Podobnie stare myszy ze starzejącym się mikroglejem związanym z wiekiem doświadczyły znacznie poważniejszego zmniejszenia stężenia neuronu dopaminergicznego w odpowiedzi na zastrzyki MPTP niż myszy noworodkowe (Sawada i in., 2007). Pomimo wartości modeli toksynogryzołów w badaniu choroby Parkinsona zauważa się, że istnieją pewne ograniczenia w ich zastosowaniu (Harms i in., 2021).

Choroba Parkinsona została powiązana epidemiologicznie z ekspozycją na żelazo (Angelova i Brown, 2019). Analiza tkanki SNpc od pacjentów z pośmiertną chorobą Parkinsona również ujawnia podwyższone stężenie żelaza w porównaniu z grupą kontrolną (Angelova i Brown, 2019).

Chociaż starzejący się mikroglej nie jest głównym typem komórek magazynujących żelazo w mózgu, ma podwyższony poziom ferrytyny, co zwiększa ich wewnętrzną ekspozycję na stres oksydacyjny związany z żelazem (Lopes i in., 2008; Angelova i Brown, 2019; Galaris i in., 2019).

Stres oksydacyjny w mikrogleju, spowodowany podwyższonym poziomem żelaza lub katabolizmem zwyrodnieniowych neuronów zawierających neuromelaninę bogatą w żelazo, powoduje, że starzejący się mikroglej wydziela czynniki prozapalne. Dlatego też, oprócz starzenia i synukleinopatii, wewnątrzkomórkowe żelazo przyczynia się do starzejącego się sekretomu. Istnieją różnice morfologiczne i fizjologiczne pomiędzy mikroglejem męskim i żeńskim.

Różnice w mikrogleju związane z płcią odpowiadają różnicom w ryzyku choroby Parkinsona ze względu na płeć. Mężczyźni mają od 1,5 do 2 razy większe ryzyko rozwoju choroby Parkinsona niż kobiety (Wooten i in., 2004; Cerri i in., 2019). Ponadto estrogeny działają neuroprotekcyjnie przed chorobą Parkinsona (Lee i in., 2019).

Uważa się, że różnice między płciami w mikrogleju są wynikiem stymulacji estrogenowej (Cerri i in., 2019). Na przykład istnieją dowody na to, że mysi model choroby Parkinsona u samic 6-OHDA ma wyższy poziom estrogenów niż u samców, co powoduje, że ich aktywowany mikroglej polaryzuje w kierunku neuroprotekcyjnego fenotypu M2, a nie prozapalnego fenotypu M1 z dominacją samców (Siani i in. ., 2017).

Różnice między płciami w odpowiedzi na zapalenie mózgu, ryzyku choroby Parkinsona i fizjologii mikrogleju spowodowane aktywnością estrogenową potwierdzono również u ludzi (Hanamsagar i in., 2017; Villa i in., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Starzenie się astrocytów w chorobie Parkinsona

Starzenie się i reaktywność to różne losy komórek astrocytów, jednak mają pewne wspólne cechy. Niedawne badanie transkryptomiczne ujawniło szeroki zakres markerów związanych ze starzeniem się, których ekspresja jest zwiększona w starzejących się astrocytach, takich jak SA- - gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, szlaki p53/p21WAF1 i p16INK4A/pRB, CYR61, CCND1, IGFNP5, i IGFBP2 (Simmnacher i in., 2020).

Starzejące się astrocyty doświadczają również zwiększonej ekspresji białek grupy B o wysokiej ruchliwości (HMGB), zwiększonej produkcji wimentyny i kwaśnego białka włóknistego glejowego (GFAP), a także zmniejszonej ekspresji czynników neurotroficznych i laminB1 białka blaszki jądrowej (Han i in., 2020). Niektóre z regulowanych w górę genów markerów stanu zapalnego są wspólne dla astrocytów reaktywnych i starzejących się.

Na przykład w astrocytach w obu stanach występuje zwiększona ekspresja cytokin, chemokin, proteaz i czynników wzrostu prozapalnych (Maciel-Barón i in., 2016; Cohen i Torres, 2019; Simmnacher i in., 2020). Morfologia starzejących się astrocytów zmienia się, ulegają spłaszczeniu i powiększeniu, a lizosomy ulegają wakuolizacji (Bitto i in., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Normalne starzenie powoduje powstawanie czynników wywołujących starzenie się astrocytów, takich jak uszkodzone DNA i skrócone telomery (Bhatet in., 2012; Kang i in., 2015). Akumulacja starzejących się astrocytów występuje również w chorobach neurodegeneracyjnych (Limbad i in., 2020). W porównaniu z tkanką kontrolną, tkanka SNpc od pięciu pacjentów z chorobą Parkinsona pośmiertną wykazywała duży wzrost poziomów p16INK4a i składników SASP: MMP-3, IL-6, IL1 i IL-8, a także obniżony poziom jądrowy laminatu B1 (Freund i in., 2012; Chinta i in., 2018).

Co ciekawe, spadek poziomu lamin jądrowych B1 zaobserwowano tylko w astrocytach, podczas gdy poziomy lamin jądrowych B1 pozostały niezmienione w tkankach sąsiadujących z astrocytami, pomiędzy PD SNpc a tkankami kontrolnymi (Chinta i in., 2018).

Wyniki te sugerują, że astrocyty mają wyjątkowo zwiększoną podatność na starzenie się w chorobie Parkinsona. Co więcej, liczne badania wykazały, że hodowane astrocyty u ludzi i gryzoni są bardziej podatne na starzenie się wywołane toksynami niż fibroblasty (Bitto i in., 2010; Chinta i in., 2018). .

Jednak jedno z badań wykazało, że neurony w długoterminowych hodowlach pierwotnych komórek kory szczura starzeły się, zanim zrobił to neuroglej (Moreno-blas i in., 2019). Uważa się, że ten nieprawidłowy wynik był spowodowany dysfunkcyjną autofagią związaną z wiekiem (Morenoblas i in., 2019).

Starzejące się astrocyty mają również zmniejszoną ekspresję transporterów glutaminianu, w związku z czym sprzyjają toksyczności glutaminianu i późniejszej śmierci otaczających neuronów (Limbad i in., 2020). Parakwat jest szeroko stosowanym toksycznym herbicydem, a jego struktura chemiczna jest podobna do neurotoksyny dopaminergicznej MPTP (Wang i in. in., 2017).

Dyskutuje się, czy przewlekłe narażenie zawodowe na parakwat jest przyczyną choroby Parkinsona u ludzi. Chociaż w przeszłości związek między parakwatem a chorobą Parkinsona u ludzi wydawał się silny, w bardziej aktualnej perspektywie korelacja jest uważana za słabą (Weed, 2021). Niezależnie od tego parakwat z powodzeniem zastosowano w zwierzęcych modelach choroby Parkinsona, odwzorowując ważne cechy charakterystyczne choroby, takie jak zwiększony poziom -synukleiny i agregacje -synukleiny w neuronach SNpc, co prowadzi do utraty neuronów dopaminergicznych i upośledzenia ruchu (Cristóvão i in., 2020).

hiPSC, które zostały zróżnicowane w astrocyty i wystawione na działanie parakwatu, przestają się proliferować i mają podwyższony poziom SA- -gal, p16INK4a i IL6, co wskazuje na stan starzenia (Chinta i in., 2018). Astrocyty pochodzące z hiPSC miały również zwiększoną liczbę ognisk 53BP1 ze względu na zwiększoną regulację sygnalizacji uszkodzeń DNA, co stymuluje ekspresję SASP (Chinta i in., 2018).

Wykazano, że inne toksyczne dla środowiska substancje chemiczne powiązane z chorobą Parkinsona, takie jak pestycyd rotenon i 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pioksyna (TCDD), również powodują przedwczesne starzenie się ludzkich astrocytów w sposób zależny od dawki( Wan i in., 2014; González-Barbosa i in., 2017; Simmnacheret al., 2020).

Stres oksydacyjny i późniejsze zapalenie związane z chorobami neurodegeneracyjnymi, zaawansowaniem niepatologicznym i ekspozycją na toksyny środowiskowe powodują podwyższony poziom starzejących się astrocytów (Bitto i in., 2010; Si i in., 2021).

Na przykład hormon angiotensyna II jest powiązany z wytwarzaniem wewnątrzkomórkowych wolnych rodników, zwiększaniem stresu oksydacyjnego, promowaniem dysfunkcji mitochondriów i przyspieszaniem stanu zapalnego związanego ze starzeniem się (Benigni i in., 2010).

Wykazano również, że angiotensyna II powoduje starzenie się ludzkich astrocytów hodowanych w hodowli ludzkiej w sposób zależny od stężenia, poprzez wytwarzanie ponadtlenkowego stresu oksydacyjnego (Liu i in., 2011). Scharakteryzowano transkryptom ludzkich astrocytów płodowych, które uległy starzeniu w wyniku przejściowej ekspozycji na stres oksydacyjny.

Nie było zaskoczeniem, że geny związane z rozwojem i różnicowaniem neuronów uległy obniżeniu, podobnie jak niektóre geny związane z reakcją na uraz, podczas gdy geny prozapalne uległy zwiększeniu (Crowe i in., 2016).

INTERAKCJE MIĘDZY SYNUKLEINOPATIĄ A CHOROBĄ PARKINSONA ZE SENESCENCJĄ NEUROGLIALNĄ

Samowzmacniające się i błędne koło

Fizjologiczne powiązania między starzejącym się neuroglejem a rozwojem synukleinopatii neuronalnej to kaskady stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego.

Mózg jest organem o dużej aktywności metabolicznej i zużywa około 20% podstawowego tlenu u człowieka (Cobley i in., 2018). Wolne rodniki występują powszechnie w mózgu i są niezbędne do delikatnej sygnalizacji redoks, która ma kluczowe znaczenie dla wielu funkcji OUN (Cobley i in., 2018; Franco i Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Jednakże, gdy równowaga oksydacyjna sprzyja stresowi komórkowemu, następuje uszkodzenie komórek.

Zgodnie z wolnorodnikową teorią starzenia, konsekwencją metabolizmu tlenowego w ciągu życia są uszkodzenia oksydacyjne, które powodują proces starzenia (Harman, 1956). Wykazano, że stres oksydacyjny centralnego układu nerwowego indukuje starzenie się neurogleju.

Specyficzny wpływ stresu oksydacyjnego na neuroglej, który prowadzi do stanu starzenia, obejmuje zmiany morfologiczne, zaburzenia funkcji mitochondriów, zmienioną sygnalizację komórkową, zmieniony metabolizm komórkowy, uszkodzenie DNA, skrócone telomery, zmienioną strukturę chromatyny, zmienioną proteostazę i upośledzoną DDR (Correia-Melo i Passos, 2015; Vasileiou i in. in., 2019; Martínez-Cué i Rueda, 2020).

Prozapalny SASP starzejących się astrocytów i mikrogleju przyczynia się do przewlekłego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia, który jest związany ze starzeniem się OUN (Norden i Godbout, 2013; Streit i in., 2014; vonBernhardi i in., 2015; Martínez-Cué i Rueda, 2020). . Zapalenie OUN przyczynia się do toksyczności -synukleiny, która powoduje -synukleinopatię w PD.

Zapalenie układu nerwowego jest coraz częściej uznawane za jedną z głównych przyczyn patologii choroby Parkinsona, a nie tylko produkt uboczny samego procesu chorobowego (Harms i in., 2021; Hirsch i Standaert, 2021). Zapalenie układu nerwowego w chorobie Parkinsona obejmuje zarówno wrodzony układ odpornościowy, jak i nabyty układ odpornościowy ponieważ związany z chorobą Parkinsona kompromis BBB ułatwia wejście obwodowych komórek odpornościowych do OUN (de Vries i in., 2012; Cardinale i in., 2021).

Białka z dwoma receptorami Nod-podobnymi (NLR), NLRP3 i NLRC4, są częścią wrodzonego układu odpornościowego, są aktywatorami inflamasomów w mikrogleju i astrocytach oraz aktywują kaspazę-1 (Freeman i in., 2017).

Aktywacja NLRP3 w mikrogleju przez ROS prowadzi do uwolnienia cytokin prozapalnych IL-1 i IL-18 (Kam i in.,2020). ROS mogą również aktywować NLRC4 w astrocytach, powodując również uwolnienie IL-1 i IL-18 (Lim i in., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com