Neuroglobina i neuroprotekcja: rola związków naturalnych i syntetycznych w farmakologicznej indukcji neuroglobiny

Abstrakcyjny

Neuroglobina (Ngb) jest monomerycznym białkiem hemowym o masie 17 kDa, należącym do rodziny globin. Ngb ulega ekspresji głównie w neuronach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, chociaż umiarkowane poziomy Ngb wykryto w tkankach innych niż nerwowe. W ostatniej dekadzie badano Ngb pod kątem jego neuroprotekcyjnej roli w wielu zaburzeniach neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, niedokrwienie mózgu i niedotlenienie. W tym przeglądzie omówiono i podsumowano naturalne związki i małe syntetyczne cząsteczki zdolne do modulowania ekspresji Ngb, które wykazują rolę ochronną przed różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi.

Neurony to podstawowe jednostki tworzące układ nerwowy i odgrywają bardzo ważną rolę w ludzkim mózgu, zwłaszcza w zakresie pamięci i uczenia się. Każdy z nas chce mieć dobrą pamięć, jest to bardzo ważne w codziennym życiu czy pracy. Związek między neuronami a pamięcią jest przedmiotem ciągłych badań i dyskusji w środowisku naukowym, a wiele badań udowodniło kluczową rolę neuronów w pamięci.

Po pierwsze, neurony to komórki w naszym mózgu odpowiedzialne za aktywność myśli. Szybki transfer informacji między nimi a innymi neuronami jest niezbędny podczas uczenia się i zapamiętywania. Ucząc się nowej wiedzy, neurony dostosowują sposób, w jaki się łączą, dzięki czemu informacje mogą być lepiej przechowywane i odzyskiwane. Zatem neurony mogą odgrywać kluczową rolę w procesach uczenia się i zapamiętywania.

Po drugie, ciągły wzrost neuronów może zwiększyć naszą pamięć. Wzrost nowych neuronów może poprawić uczenie się oraz poprawić pamięć i umiejętności myślenia. Wzrost i dostosowanie neuronów może również wzmacniać połączenia między obszarami mózgu, promując w ten sposób wydajność pamięci i myślenia.

Wreszcie wiele badań naukowych wykazało, że nasza dieta i styl życia mają bezpośredni wpływ na wzrost neuronów i pamięć. Na przykład jedzenie zdrowych tłuszczów, białka i innych składników odżywczych może pobudzić aktywność i wzrost neuronów. Jednocześnie konsekwentne ćwiczenia i sen mogą również chronić neurony i poprawiać pamięć.

Podsumowując, neurony odgrywają kluczową rolę w tym, jak się uczymy i zapamiętujemy. Utrzymując dobrą dietę, ćwiczenia i sen, możemy chronić neurony i poprawiać pamięć. Pamięć jest istotną częścią naszego postępu i sukcesu. Pielęgnujmy więc nasze neurony bardziej i zapewniajmy im najlepszą możliwą ochronę. Widać, że musimy poprawić naszą pamięć. Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ pasta mięsna to tradycyjny chiński materiał leczniczy o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność mięsa mielonego wynika z różnorodnych zawartych w nim składników aktywnych, w tym kwasu karboksylowego, polisacharydów, flawonoidów itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu różnymi kanałami.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Słowa kluczowe:
neuroglobina; indukcja farmakologiczna neuroglobiny; neuroprotekcja; choroby neurodegeneracyjne; związki naturalne; syntetyczne małe cząsteczki; choroba Alzheimera; Choroba Huntingtona.

Wstęp

Globiny to białka hemowe, które wiążą tlen i są obecne we wszystkich żywych organizmach. Odgrywają zasadniczą rolę w oddychaniu bakterii, roślin, grzybów i zwierząt oraz wytwarzaniu energii oksydacyjnej. Przez kilka lat hemoglobina (Hb) i mioglobina (Mb) były jedynymi dwiema globinami zidentyfikowanymi u kręgowców (Pesce i in., 2002). Hb występuje w czerwonych krwinkach, przenosi cząsteczkę tlenu (O2) z płuc do wszystkich tkanek i przyczynia się do kontrolowania pH płynów ustrojowych. Mb jest zlokalizowany w tkance mięśni szkieletowych i sercowych i bierze udział w magazynowaniu i zwiększaniu transportu O2 do mitochondriów. Ponadto Mb bierze udział w detoksykacji tlenu azotowego i reaktywnych form tlenu (Rassaf i in., 2014).

W 2000 roku odkryto neuroglobinę (Ngb), trzeci typ globiny (Burmester i in., 2000). Ngb jest białkiem hemowym, które jest wysoce konserwatywne podczas ewolucji, a ludzki i mysi Ngb mają identyczność sekwencji wyższą niż 90% (Ascenzi i in., 2016). Ngb ulega szerokiej ekspresji w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, a kilka badań sugeruje, że odgrywa główną rolę w neuroprotekcji. W niniejszym przeglądzie przedstawiono naturalne i syntetyczne związki zdolne do modulowania ekspresji Ngb, a zatem wykazujące możliwą rolę ochronną przed różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi.

Szukaj strategii

Na potrzeby niniejszego przeglądu przeszukaliśmy literaturę za pomocą słów kluczowych, takich jak regulacja w górę neuroglobiny, induktory farmakologiczne neuroglobiny oraz naturalne i syntetyczne związki w neurodegeneracji, w PubMed, Google Scholar i SciFinder. Dodatkowo zastosowaliśmy także modyfikacje powyższych głównych słów kluczowych, aby dokładnie przeszukać literaturę.

Struktura i funkcje neuroglobiny

Ngb, monomeryczne białko składające się ze 151 aminokwasów, jest członkiem rodziny globin nerwowych szeroko występującym u kręgowców i ulegającym ekspresji głównie w neuronach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz tkance endokrynnej (Burmester i in., 2000). Globiny to globularne metaloproteiny o standardowej trzeciorzędowej strukturze charakteryzującej się sześcioma lub czterema helisami (odpowiednio 3/3 lub 2/2-symetrii), które tworzą kanapkę wokół grupy hemowej. Odwracalnie wiążą O2 poprzez pierścień porfirynowy zawierający żelazo.

Ludzki Ngb jest szeroko rozpowszechniony w organizmie człowieka, w tym w hipokampie, wzgórzu, podwzgórzu, korze mózgowej, móżdżku, narządach pełniących funkcję hormonalną i komórkach siatkówki. Stwierdzono, że w niedotlenieniu mózgu i uszkodzeniu niedokrwiennym poziom Ngb ulega zwiększeniu, co sugeruje neuroprotekcyjną rolę w zaburzeniach mózgu (Li i in., 2010). Stężenie Ngb jest różne w różnych sekcjach ludzkiego mózgu (Van Acker i in., 2019). Donoszono, że nadekspresja Ngb jest powiązana z działaniem cytoprotekcyjnym na neurony, właściwościami antyapoptotycznymi w tkance nerwowej i ochroną przed stresem oksydacyjnym (Ascenzi i in., 2016; Luyckx i in., 2019). Pomimo licznych przeprowadzonych badań dokładne zdefiniowanie funkcji Ngb jest trudne.

Jako globina, głównymi funkcjami fizjologicznymi Ngb są wiązanie i transport O2, usuwanie i detoksykacja reaktywnych form (w tym tlenu azotowego, tlenku węgla lub siarkowodoru), a także wykrywanie O2 (Burmester i Hankeln, 2014; Ascenzi i in. in., 2016; Anna Bilska-Wilkosz i in., 2017). Ngb ma wspólną strukturę globiny składającą się z ośmiu -helis oznaczonych A – H, z grupą prostetyczną hemu umieszczoną pomiędzy helisami E i F.

Podczas gdy w białkach Hb i Mb żelazo hemowe (hem-Fe) jest pięciokoordynacyjne, hem-Fe w Ngb jest heksakoordynowane przez cztery atomy pirolu N w płaszczyźnie hemu, dalszy łańcuch boczny His(E7)64 i proksymalny His( Pozostałość F8)96 (Rysunek 1). Porównanie kodu PDB struktury krystalicznej Ngb o wysokiej rozdzielczości: 4MPM (1,74 Å) z innymi wcześniej zdeponowanymi strukturami (ludzkimi i mysimi, typu dzikiego (wt) i mutantami) sugeruje, że elastyczność pętli pomiędzy helisami C i D ma kluczowe znaczenie dla zdolności Ngb do wiązania i stabilizacji egzogennych ligandów gazowych (Guimarães i in., 2014).

Ostatnio doniesiono, że Ngb, a także cystatyna C, apolipoproteina A1 i transtyretyna odgrywają potencjalną rolę ochronną w chorobie Alzheimera (AD; Ciccone i in., 2018, 2020a; Van Acker i in., 2019). Wcześniejsze badania in vitro wykazały, że Ngb zmniejsza toksyczność białka amyloidu (A) w neuronach myszy i liniach komórkowych guza chromochłonnego, co sugeruje, że jego właściwości przeciwutleniające mogą chronić przed chorobą Alzheimera (Khan i in., 2007; Li i in., 2008). Co więcej, badania in vivo wykazały, że ekspresja Ngb wzrasta w AD (Chen i in., 2012), nawet jeśli dokładne mechanizmy ochrony Ngb przed AD pozostają w dużej mierze nieznane. Eksperymenty przeprowadzone na ludzkim mózgu pacjentów z AD pośmiertnych wykazały zwiększoną ekspresję Ngb w tkance hipokampa we wczesnych i umiarkowanych stadiach AD, podczas gdy stężenie Ngb spadło do poziomu kontrolnego w zaawansowanej AD (Sun i wsp., 2013). W innym badaniu postawiono hipotezę, że Ngb poprzez swoją aktywację przez szlak PI3K/Akt hamuje aktywność kaspazy wspierając przeżycie komórek, co stanowi alternatywną możliwą strategię zapobiegania postępowi AD (Li i in., 2016).

Potencjalną funkcję neuroprotekcyjną Ngb badano także w chorobie Huntingtona (HD), dziedzicznej rzadkiej chorobie związanej z postępującą degeneracją neuronów w mózgu (McColgan i Tabrizi, 2018). Donoszono, że Huntingtyna (Htt) i Ngb biorą udział w osi neuroprotekcyjnej wyzwalanej przez hormon 17 -estradiol (E2) chroniący komórki nerwowe przed apoptozą (Nuzzo i in., 2017). Ten szlak synergiczny zawodzi w przypadku Huntingtyny. jest zmutowany. Wychodząc z założenia, że ​​ekspresja neuronalna Ngb i HD są ściśle powiązane, badano kolokalizację i interakcję pomiędzy Ngb i Htt w mysich modelach HD wt- i R6/2. Wynik wykazał kolokalizację między Ngb i Htt u myszy wt, ale nie w modelach R6/2 HD, dlatego postawiono hipotezę, że w interakcji Ngb i Htt pośredniczą inni partnerzy (Cardinale i in., 2018).

Neuroprotekcyjna rola Ngb jest prawdopodobnie związana z mechanizmem synergicznym polegającym na poprawie funkcji mitochondriów, zmniejszeniu wydzielania reaktywnych form tlenu i tlenu azotowego oraz hamowaniu wewnętrznej ścieżki śmierci komórki (Khan i in., 2007; Li i in., 2008). ; Jin i in., 2009; Raychaudhuri i in., 2010).

Co więcej, zasugerowano, że wykorzystanie cząsteczek naturalnych i chemicznych do indukowania ekspresji Ngb w różnych patologiach, takich jak niedokrwienie, niedotlenienie, AD i HD, mogłoby stanowić nowe podejście terapeutyczne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych (Yu i in., 2009; Jin i in., 2011). Tutaj podsumowujemy naturalne i małe syntetyczne cząsteczki, które badano pod kątem ich zdolności do modulowania ekspresji Ngb.

Farmakologiczna indukcja Ngb: związki naturalne i syntetyczne

Różne choroby i urazy wpływające na centralny układ nerwowy można złagodzić poprzez nadekspresję Ngb (Greenberg i in., 2008). Niestety bezpośrednie podawanie rekombinowanego Ngb w terapii nie jest odpowiednie, ponieważ białko to ma charakter wewnątrzkomórkowy i nie przechodzi przez błony komórkowe, z wyjątkiem danio pręgowanego (Watanabe i Wakasugi, 2008). Wykazano jednak, że zastosowanie pewnych małych cząsteczek (naturalnych i syntetycznych), które mogą przekraczać barierę krew-mózg (BBB), może wywołać regulację w górę Ngb, co prowadzi do poprawy wyników urazów mózgu i chorób neurodegeneracyjnych zarówno w eksperymentach in vitro, jak i in vivo (Yu i in., 2012).

W dodatkowej tabeli 1 podajemy naturalne i syntetyczne cząsteczki zdolne do modulowania Ngb, opisane w literaturze zgodnie z naszą najlepszą wiedzą. Związki pogrupowano według ich budowy chemicznej lub funkcji w sześć klas: chelatory żelaza, naturalne hormony i pochodne, pochodne roślinne, krótkie kwasy tłuszczowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwcukrzycowe. W ramach każdej klasy określamy pochodzenie naturalne lub syntetyczne zgłaszanych związków.

Ponadto w przypadku omawianych związków strukturę, modele eksperymentalne i główne zastosowania kliniczne przedstawiono w dodatkowej tabeli 1.

Chelatory żelaza

Pierwszą cząsteczką zidentyfikowaną jako induktor Ngb była deferoksamina (Dfx; dodatkowa tabela 1), naturalna chelatująca cząsteczka przechodząca przez BBB, syntetyzowana przez Streptomyces pilosus w warunkach ograniczających żelazo (Ellenberg i in., 1990; Sun i in., 2001 ). Dfx jest lekiem, który znajduje zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu przeładowaniu żelazem w przebiegu talasemii i jest czynnikiem chelatującym, zdolnym do kompleksowania żelaza, ułatwiając jego wydalanie (Olivieri i Brittenham, 1997). Wykazano, że Dfx zwiększa ekspresję czynnika genowego 1 indukowanego hipoksją, jednego z głównych czynników transkrypcyjnych sygnalizacji niedotlenienia, powiązanego z ekspresją Ngb (Sun i in., 2001).

Literatura podaje, że hemina (tabela dodatkowa 1), porfiryna zawierająca jon żelaza(III) z ligandem chlorkowym, może indukować ekspresję Hb i Mb (Rutherford i in., 1979; Graber i Woodworth, 1986). Wychodząc z podobieństwa strukturalnego i funkcjonalnego Ngb do Hb i Mb, zasugerowano, że hemina może również indukować ekspresję Ngb. Hipotezę tę potwierdzono w eksperymencie in vitro, w którym komórki HN33 (fuzja komórek somatycznych neuronu hipokampa myszy i nerwiaka niedojrzałego N18TG2) leczone heminą wykazywały regulację w górę Ngb. Zahipnotyzowano, że mechanizm nadekspresji może być regulowany przez szlak rozpuszczalna cyklaza guanylanowa – kinaza białkowa G (Zhu i in., 2002). Ponadto w niedawnym badaniu wykazano, że dożylne podanie heminy w modelach zwierzęcych barwnikowego zwyrodnienia siatkówki znacząco zwiększa ekspresję Ngb w siatkówce, ograniczając jej zwyrodnienie (Tao i in., 2018).

Hormony i ich pochodne

Kilka badań sugeruje, że hormony estrogenowe odgrywają ważną fizjologiczną rolę w mózgu i chronią go przed chorobami neurodegeneracyjnymi (Vasudevan i Pfaff, 2008). Podkreślono, że kobiety w okresie przedmenopauzalnym lub menopauzalnym są bardziej wrażliwe na rozwój AZS (Uddin i in., 2020). W szczególności E2 zmniejszał toksyczność A i glutaminianu (Xu i in., 1998). Koncepcja, że ​​endogenne modulatory, takie jak hormony, mogą również odgrywać rolę w regulacji poziomów Ngb, skłoniła naukowców do oceny estrogenów w kilku przypadkach, wysuwając hipotezę, że Ngb może uczestniczyć w ścieżce indukcji sygnalizacji E2.

Pierwsze eksperymentalne dowody interakcji między Ngb i E2 przedstawili De Marinis i in. (2010), jak pokazano w dodatkowej tabeli 1. Wykazali, że E2 zwiększa poziom Ngb aż do 300% zarówno w linii komórkowej ludzkiego nerwiaka niedojrzałego SK-N-BE, jak i mysich neuronach hipokampa, pokazując, że E2 może działać jako endogenny modulator Wyrażenie Ngb (De Marinis i in., 2010, 2013b). Komórki SK-N-BE, zawierające wysoki poziom receptora estrogenowego (ER) i niski poziom ER, stymulowano albo specyficznym agonistą ER, 4,4′,4′′-(4-propylo-[1H]-pirazolem -1,3,5-trial)trisfenol lub odpowiedni agonista ER 2,3-bis(4-hydroksyfenylo)propionitryl (DPN) w celu oceny roli każdego podtypu ER w szlak Ngb indukowany przez E2-. Tylko DPN symulował wpływ E2 na poziomy Ngb, potwierdzając rolę ER w indukcji Ngb (De Marinis i in., 2010; Dodatkowa tabela 1).

Ponadto zwiększenie ekspresji Ngb indukowanej przez E2 w astrocytach może być związane z mechanizmem obejmującym receptor estrogenowy ER (De Marinis i in., 2013a).

Jednakże E2 może również wiązać się z podtypem receptora ER, wywołując efekt przeżycia raka i ekspresję Ngb. Dane eksperymentalne wykazały, że stosunek ER/ER jest wyższy w przypadku nowotworów nieneuronalnych (takich jak piersi i wątroba) niż w prawidłowej tkance (Acconcia i in., 2005). Dalsze badania wykazały, że E2 indukował regulację w górę Ngb zarówno w komórkach wątrobiaka, jak i gruczolakoraka piersi (MCF-7), które wyrażają podtyp receptora ER (Fiocchetti i in., 2014).

W literaturze donoszono o kontrowersyjnych wynikach dotyczących testosteronu, hormonu gonadalnego. Sam testosteron nie zwiększa ekspresji Ngb ani w komórkach SK-NBE, ani w neuronach hipokampa u myszy (De Marinis i in., 2010), ale w innym badaniu stwierdzono, że gdy komórki T98G (model ludzkich astrocytów) narażony na niedobór glukozy testosteron indukuje produkcję Ngb. Ten ostatni wynik sugeruje, że testosteron może regulować poziom białek neuroprotekcyjnych w warunkach uszkadzających komórki (Toro-Urrego i in., 2016; dodatkowa tabela 1).

Fukosterol (Fuc) to fitosterol występujący głównie w brunatnych algach morskich i wykazuje szereg efektów biologicznych (przeciwnowotworowe, przeciwcukrzycowe, przeciwutleniające, przeciwgrzybicze, przeciwhistaminowe, przeciwcholinergiczne, przeciwadipogenne itp.) (Abdul i in., 2016). Oprócz wspomnianych wcześniej hormonów endogennych, badano Fuc jako potencjalny regulator Ngb (tabela dodatkowa 1). Linia komórkowa ludzkiego nerwiaka niedojrzałego (komórki SH-SY5Y) leczona Fuc wykazała niezwykły wzrost poziomów informacyjnego RNA (mRNA) Ngb. Co więcej, jeśli komórki SH-SY5Y zostały wstępnie potraktowane Fuc przed leczeniem toksycznością indukowaną A, poziomy mRNA Ngb znacznie wzrosły, co pokazuje, że neuroprotekcyjne działanie Fuc jest związane z regulacją w górę Ngb (Gan i in., 2019).

Tibolon (Tib) to syntetyczny hormon steroidowy przekraczający BBB, stosowany w terapii hormonalnej menopauzy (Kuhl, 2005) oraz w zapobieganiu osteoporozie (Ettinger, 2007; Biglia i in., 2010).

Kilka wyników badań eksperymentalnych i klinicznych sugeruje, że Tib ma działanie neuroprotekcyjne na OUN (Pinto-Almazán i in., 2017). Tib, taki jak E2, ma działanie ochronne na astrocyty ze względu na interakcję z ER i zdolność do zwiększania poziomu mRNA Ngb (Avila-Rodriguez i in., 2016; dodatkowa tabela 1). Ponadto wykazano, że Tib ma korzystny wpływ na komórki BV-2 (wykorzystywane jako model komórek mikrogleju) przeciwko stanom zapalnym i stresowi oksydacyjnemu wywołanemu przez kwas palmitynowy. Mechanizmy, dzięki którym Tib wpływa na swoją aktywność biologiczną, obejmują aktywację szlaku estrogenowego przez ER i modulację poziomów Ngb, a także redukcję uszkodzeń i stanów zapalnych mitochondriów (Hidalgo-Lanussa i in., 2018).

Hormony tarczycy odgrywają ważną rolę w rozwoju mózgu, ponieważ są podstawą wzrostu i różnicowania. W badaniu in vivo oceniano zmienność poziomów dwóch globin zlokalizowanych w mózgu: Ngb i cytoglobiny. Stwierdzono, że gdy szczury leczono dużymi dawkami trójjodotyroniny (T3), doszło do nadekspresji obu białek (Oliveira i in., 2015; dodatkowa tabela 1). Nawet jeśli to badanie wykazało wzrost ekspresji genów i białek obu globin w mózgu, należy przeprowadzić dalsze badania, aby wyjaśnić dokładny mechanizm indukowany przez hormon T3. Jeśli chodzi o Ngb, jedna z hipotez głosi, że T3 może zwiększać ekspresję Ngb, działając pośrednio na czynnik genowy 1 indukowany niedotlenieniem (Oliveira i in., 2015).

Oprócz wspomnianych hormonów, erytropoetyna odgrywa również rolę neuroprotekcyjną w wywoływaniu regulacji w górę Ngb (Milano i Collomp, 2005). Niedawno badanie in vivo wykazało, że erytropoetyna może stymulować ekspresję białka Ngb w mózgu myszoskoczka mongolskiego (Gao i in., 2011).

Jak dobrze wiadomo, odpowiedź neuronalna na uszkodzenie spowodowane niedotlenieniem lub niedokrwieniem indukuje ekspresję białek neuroprotekcyjnych, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Badanie przeprowadzone na wzbogaconych w neurony mysich hodowlach kory mózgowej wykazało, że istnieje dodatnia korelacja pomiędzy VEGF i Ngb. VEGF zwiększył ekspresję Ngb, a Ngb obniżył ekspresję VEGF (Jin i in., 2012).

Pochodne roślinne

Polifenole to naturalne związki zawierające grupy fenolowe. Stanowią one duży obszar badań w zakresie terapii chorób zwyrodnieniowych, w tym neurodegeneracyjnych i nowotworowych (Ortore i in., 2016; Renaud i Martinoli, 2019; Di Meo i in., 2020). Efekty biologiczne przypisano ich zdolnościom przeciwutleniającym, właściwościom ochronnym mikrokrążenia i estrogenopodobnemu działaniu przeciwzapalnemu (Poschner i in., 2019).

Naringenina (Nar) to flawonoid szeroko badany pod kątem swojego potencjału neuroprotekcyjnego w kilku patologiach zwyrodnieniowych (Chen i in., 2019a; Ciccone i in., 2020b). I odwrotnie, stwierdzono, że Nar indukował regulację w górę Ngb w komórkach SK-NBE oddziałujących z podtypem ER (De Marinis i in., 2010; dodatkowa tabela 1). Co ciekawe, w innym badaniu zbadano efekt Nar w linii komórkowej MCF-7 i wynik wykazał, że nie modyfikuje on poziomu białka Ngb (Dodatkowa tabela 1). Co więcej, jeśli E2 podawano jednocześnie z Nar, ten ostatni antagonizował E2, wywołując regulację w górę Ngb (Cipolletti i in., 2019).

Przetestowano grupę 35 naturalnych związków przy użyciu komórkowych systemów reporterowych (mysich i ludzkich) w celu identyfikacji nowych cząsteczek regulujących w górę Ngb. Stwierdzono, że daidzeina (Dzn), genisteina, polidatyna, biochanina A, a zwłaszcza formononetyna powodują wzrost ekspresji mRNA Ngb zarówno w pierwotnych neuronach myszy, jak i ludzi (Sun i in., 2001; dodatkowa tabela 1). Warto zauważyć, że wśród pięciu naturalnych induktorów za fitoestrogeny uważa się biochaninę A, formononetynę, genisteinę i Dzn. Są strukturalnie i funkcjonalnie podobne do hormonów estrogenowych, takich jak E2, o którym wspominano wcześniej jako endogenny regulator w górę ekspresji genu Ngb w neuronach (De Marinis i in., 2010, 2013b). Spośród pięciu nowych aktywatorów Ngb, formononetyna wykazuje najwyższą zdolność do indukowania nadekspresji Ngb. Dalsze badania wykazały, że formononetyna może indukować regulację w górę Ngb poprzez aktywację białka wiążącego element odpowiedzi cAMP (Liu i in., 2016).

Niedawno Dzn i jego metabolity testowano na komórkach raka piersi z dodatnim wynikiem ER (MCF{0}} i T47D) w celu oceny możliwej korelacji między aktywacją ER a poziomami Ngb (Montalesi i in., 2020; dodatkowa tabela 1 ). W przeciwieństwie do E2, który powoduje regulację w górę Ngb, leczenie komórek MCF7 i T47D Dzn (1–10 μM) zmniejszyło Ngb poniżej poziomów wyjściowych, czyniąc komórki raka piersi bardziej wrażliwymi na leczenie paklitakselem. Ten sam efekt obserwuje się w przypadku metabolitu siarczanu Dzn4′, podawanego w niższych stężeniach niż daidzeina (0,1–1 µM) (Montalesi i in., 2020). Inne badane metabolity, Equol (Eq), Dzn-7-siarczan (D7S), D-4′,7- disiarczan i O-desmetyloangolezyna miały działanie podobne do E2- , zwiększając poziom Ngb proporcjonalnie do zastosowanego stężenia. Dokładnie, D-4′,7-disiarczan (DDS) i O-desmetyloangolezyna indukowały regulację w górę Ngb w niskich stężeniach, podczas gdy nie wykazały żadnego efektu w wysokich stężeniach. Złożoność uzyskanych wyników sugeruje, że Dzn i jego metabolity prawdopodobnie wyzwalają różne szlaki przekazywania sygnału (Montalesi i in., 2020).

Wśród naturalnych polifenoli resweratrol (Res) był szeroko badany pod kątem licznych potencjalnych aktywności biologicznych, w tym przeciwutleniających, przeciwzapalnych, przeciwnowotworowych, kardioprotekcyjnych, neuroprotekcyjnych oraz funkcji estrogenowych/przeciwestrogenowych (Chen i in., 2019b; Xiao i in. , 2019; Ahmadi i Ebrahimzadeh, 2020). Badania wykazały, że komórki pochodne neuronalne SK-N-BE, w których ekspresja ER jest wyższa niż ER, poddane działaniu Res, wykazują regulację w górę Ngb. Efekt ten utrzymuje się również wtedy, gdy komórki te są kostymulowane E2, co pokazuje, że Res jest agonistą E2 w obecności ER i antagonistą E2 w obecności ER (Cipolletti i in., 2019). Ze względu na kilka doniesień dostępnych w literaturze sugerujących, że Ngb pełni także rolę ochronną w komórkach nowotworowych (Emara i in., 2010; Ascenzi i in., 2016), Res badano w dwóch liniach komórkowych piersi ER-dodatnich (MCF{{ 16}} i T47D). W obu eksperymentach Res, działając na szlak sygnałowy ER indukowany przez E2-, obniżył poziomy Ngb, czyniąc komórki nowotworowe mniej odpornymi na paklitaksel, lek chemioterapeutyczny (Cipolletti i in., 2019).

Oprócz Res badano kwercetynę i 8-prenylo-naringeninę jako modulatory poziomów Ngb w komórkach raka piersi ER-dodatnich (Dodatkowa tabela 1). Oba wykazują nadekspresję Ngb, co sugeruje, że ich rola jako agonistów E2 w stosunku do ER, bez zakłócania efektu E2, jeśli ten ostatni jest podawany jednocześnie (Cipolletti i in., 2019).

Podsumowując, Res, Nar, genisteina i Dzn działają jako cząsteczki antyestrogenowe w obecności ER (tj. komórek raka piersi), w wyniku czego zmniejszają indukowaną E2- proliferację komórek raka piersi. Zgodnie z tym polifenole zmniejszają poziom Ngb, czyniąc komórki nowotworowe bardziej podatnymi na śmierć komórkową. Należy zauważyć, że różne metabolity tych związków (tj. metabolity daidzeiny) działają inaczej niż ich prekursory (tj. daidzeina).

Z drugiej strony Res i Nar (ale także genisteina) działają jako cząsteczki estrogenowe w obecności podtypów ER (wyrażanych głównie w komórkach pochodzenia neuronalnego), zwiększając poziom Ngb i chroniąc neurony przed uszkodzeniem spowodowanym stresem oksydacyjnym.

Aby odkryć nowe naturalne związki zdolne do indukowania aktywacji Ngb, zbadano in silico 457 indonezyjskich substancji fitochemicznych przy użyciu techniki dokowania molekularnego. Donoszono, że Ngb może być aktywowany przez białko 14-3-3, ale podczas niedotlenienia białko 14-3-3 przemieszcza się do jąder neuronów, ograniczając neuroprotekcyjną funkcję Ngb (Jayaraman i in., 2011). Wirtualne badanie przesiewowe wykorzystano do zidentyfikowania nowych związków naśladujących białko 14-3-3 w procesie aktywacji Ngb. Spośród wszystkich przebadanych związków dwie substancje fitochemiczne: Miraxanthin-III i Strigol (Dodatkowa Tabela 1) dały dobre wyniki wiązania i podobne konformacje w porównaniu z wybranymi resztami 14-3-3, co sugeruje, że oba te naturalne produkty można uznać za potencjalne aktywatory Ngb ( Pangestu i in., 2018).

Pochodne krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych

Wychodząc z wcześniejszych wyników pokazujących, że pochodne krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych indukują ekspresję globiny płodowej (Pace i in., 2002), zbadano kwasy cynamonowy, walproinowy, masłowy, lewulinowy i bursztynowy w komórkach HN33 w celu sprawdzenia, czy mogą one działać jako regulator poziomu Ngb (Jin i in., 2011). Spośród przebadanych kwasów tłuszczowych jedynie kwas cynamonowy i walproinowy wykazywały istotną indukcję Ngb (Jin i in., 2011; Dodatkowa tabela 1). Kwas walproinowy jest związkiem syntetycznym obecnym w preparatach kilku leków przeciwdrgawkowych, natomiast kwas cynamonowy jest produktem naturalnym ekstrahowanym z olejku cynamonowego. Mechanizm, dzięki któremu te kwasy tłuszczowe mogą zwiększać ekspresję Ngb, nie jest dobrze poznany. Badania sugerują, że korzyści w zakresie neuroprotekcji wywołane przez kwas walproinowy przypisuje się hamowaniu deacetylazy histonowej; jednakże wydaje się, że ta aktywność biologiczna nie jest powiązana z indukcją ekspresji Ngb (Jin i in., 2011).

Ponadto, ze względu na przeciwdrgawkowe działanie kwasu walproinowego, testowano inne leki przeciwdrgawkowe, ale żaden z nich nie wykazał indukcji Ngb (Jin i in., 2011).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Jak wspomniano powyżej, Ngb jest białkiem neuroprotekcyjnym związanym z chorobą Alzheimera. Wspomaga przeżycie komórek neuronalnych in vitro i in vivo, chroniąc mózg przed uszkodzeniami wywołanymi postępem AD (Khan i in., 2007; Li i in., 2008; Brittain i in., 2010). W niedawnym badaniu badano lek towarzyszący składający się z ibuprofenu i kwasu -liponowego (IBU-LA) jako potencjalny induktor ekspresji Ngb w szczurzym modelu AD w mózgu szczura (Zara i in., 2013; dodatkowa tabela 1). Zarówno IBU, jak i LA wykazały już działanie ochronne w leczeniu AD (Weggen i in., 2001; Hager i in., 2007). Drugi lek IBU-LA jest wysoce odporny na degradację enzymatyczną; przekracza BBB, faworyzując dostarczanie IBU i LA bezpośrednio do neuronów. Uzyskane wyniki pokazują, że podskórne podanie IBU-LA gwarantowało wysoki poziom Ngb w mózgu szczura modelu AD w porównaniu z jego grupą kontrolną (Zara i in., 2013).

Lek przeciwcukrzycowy

Metformina (Met) to doustny lek przeciwcukrzycowy szeroko stosowany w leczeniu cukrzycy typu-2 (Thomas i Gregg, 2017). Niedawno zbadano Met pod kątem jego potencjalnej roli w chorobach neurodegeneracyjnych (Rotermund i in., 2018). W badaniu przeprowadzonym na dorosłych szczurach rasy Wistar zwierzętom podawano alkohol w celu wywołania neurotoksyczności, a Met podawano doustnie przez kilka dni (Dodatkowa tabela 1). Wynik pokazuje, że w odpowiedzi na uszkodzenie mózgu wywołane alkoholem Met zwiększył ekspresję Ngb w płacie czołowym (Bonea i in., 2020). Co więcej, regulację w górę Ngb stwierdzono również u szczurów leczonych wyłącznie Met, potwierdzając przeciwutleniające i ochronne funkcje biologiczne Met (Bonea i in., 2020).

Wniosek

Ngb to globina odkryta 20 lat temu. Od tego czasu Ngb był szeroko badany pod kątem jego kilku funkcji biologicznych. Znaczna ilość dowodów eksperymentalnych pokazuje, że Ngb można uznać za endogenną cząsteczkę neuroprotekcyjną, ponieważ jej zwiększenie poprawia profil krytyczny powstający po udarach niedokrwiennych i ogólnie urazach mózgu. Co więcej, kilka badań ujawniło, że Ngb pełni ochronną rolę w zaburzeniach neurogeneracyjnych, takich jak AD i HD, gdzie zmniejszoną ekspresję Ngb powiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia i ewolucji patologii.

W tym przeglądzie zestawiamy i omawiamy dostępne materiały na temat kilku odkrytych dotychczas związków naturalnych i syntetycznych, które mogą działać jako potencjalne induktory farmakologiczne Ngb, aby podsumować wszystkie główne informacje w zwięzły, ale wyczerpujący sposób.

W tym przeglądzie zwrócono uwagę na struktury chemiczne, które mogą zainspirować przyszłe badania w zakresie projektowania nowych cząsteczek zdolnych do modulowania poziomu Ngb.

Endogenna neuroprotekcja indukowana nadekspresją Ngb może stanowić zwycięską strategię terapeutyczną. Co więcej, farmakologiczna indukcja Ngb przez cząsteczki naturalne i syntetyczne może być użyteczna w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, na które jak dotąd brakuje skutecznych terapii.

Oświadczenie o otwartym dostępie:

Jest to czasopismo o otwartym dostępie, a artykuły są rozpowszechniane na warunkach licencji Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, która umożliwia innym remiksowanie, ulepszanie i rozwijanie utworu w celach niekomercyjnych, o ile w miarę przyznawania odpowiedniego uznania i licencjonowania nowych dzieł na identycznych warunkach.

Bibliografia

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Korzyści zdrowotne fukosterolu z alg morskich: recenzja: Korzyści zdrowotne fukosterolu. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Survival versus apoptotic 17beta-estradiol Effect: role of ER alfa i ER beta aktywowane niegenomowe sygnalizacja. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resweratrol – kompleksowy przegląd najnowszych postępów w projektowaniu i opracowywaniu leków przeciwnowotworowych. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobin: Od struktury do funkcji w zdrowiu i chorobie. Mol Aspects Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolon chroni komórki astrocytarne przed deprywacją glukozy poprzez mechanizm obejmujący receptor estrogenowy beta i regulację w górę ekspresji neuroglobiny. Mol Cell Endocrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolon u kobiet po menopauzie: przegląd oparty na ostatnich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017) Rola hemoprotein: hemoglobiny, mioglobiny i neuroglobiny w endogennych procesach produkcji tiosiarczanów. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) The modulatory wpływ metforminy na lęk wywołany etanolem, brak równowagi redoks i poziomy macierzy pozakomórkowej w mózgach szczurów Wistar. J. Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) An antiapoptotic neuroprotective role for neuroglobin. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Funkcja i ewolucja globin kręgowców. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Globina kręgowców wyrażana w mózgu. Natura 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalizacja neuroglobina w mózgu mysiego modelu choroby Huntingtona R6/2. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenina wytwarza neuroprotekcję przed neurotoksycznością dopaminy indukowaną przez LPS poprzez hamowanie aktywacji inflammasomu mikrogleju NLRP3. Przedni Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resweratrol w eksperymentalnych modelach choroby Alzheimera: systematyczny przegląd badań przedklinicznych. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Neuroglobin osłabia hiperfosforylację tau podobną do choroby Alzheimera poprzez aktywację sygnalizacji Akt. J. Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com