Neuroprotekcyjne i immunomodulujące działanie układu endokannabinoidowego w stanach zapalnych układu nerwowego, część 3

Rozwój LTP lub LTD zależy od tego, czy częstotliwość stymulacji jest wyższa niż częstotliwość progowa [99], przy czym postsynaptyczny wzrost Ca2+ jest główną determinantą rozwoju LTD lub LTP.

Rozwój i pamięć to dwa ściśle ze sobą powiązane aspekty, a związek między nimi jest bardzo ważny. Ciało i mózg człowieka muszą się stale rozwijać w procesie wzrostu, a w tym procesie poprawia się i rozwija pamięć.

W procesie rozwoju człowieka rozwój fizyczny poprzedza rozwój mózgu. Dzieci muszą pozbyć się zależności od dorosłych i nauczyć się samodzielnie chodzić, stać, a nawet grać w piłkę. Działania te kompleksowo sprzyjają wzrostowi i rozwojowi wszystkich aspektów organizmu, a ponadto wpływają także na rozwój mózgu. Kiedy ćwiczymy, organizm uwalnia wiele hormonów wzrostu, które nie tylko korzystnie wpływają na wzrost organizmu, ale także sprzyjają rozwojowi i połączeniu neuronów mózgowych. Ponadto ćwiczenia fizyczne mogą poprawić odporność i wytrzymałość człowieka, co pomaga lepiej radzić sobie z różnymi presjami i wyzwaniami.

Oprócz rozwoju fizycznego, pamięć jest również bardzo ważnym aspektem wzrostu dzieci. W miarę dorastania mózgi dzieci nieustannie uczą się nowej wiedzy, od podstawowych kolorów, kształtów i liczb po język, umiejętności społeczne i wiedzę przedmiotową, o których należy stale pamiętać i wykorzystywać. Badania wykazały, że gdy dzieci zdobywają nową wiedzę, w ich mózgach powstają nowe neurony i połączenia, które będą się wzmacniać i konsolidować, poprawiając w ten sposób pamięć i efektywność uczenia się.

Aby poprawić pamięć dzieci, ćwiczenia fizyczne są niezbędnym czynnikiem. Odpowiednie ćwiczenia fizyczne mogą wzmocnić połączenie między ciałem a mózgiem, poprawić krążenie krwi i dopływ tlenu oraz pobudzić aktywność neuronów mózgowych. Ponadto koncentracja, aktywne uczenie się i stosowanie nowej wiedzy, dobre nawyki życiowe i odpowiednia ilość snu mogą poprawić pamięć, a to czynniki, na które należy zwrócić uwagę.

W procesie wzrostu dziecka kluczowe znaczenie mają rozwój i pamięć. Wzajemna promocja między nimi i pozytywne nawyki życiowe mogą pomóc w lepszym wykorzystaniu potencjału dzieci. Dlatego musimy zwracać uwagę i przywiązywać wagę do wszechstronnego rozwoju ciał i mózgów dzieci, poświęcać im więcej uwagi i wsparcia oraz pozwolić im rozwijać się w lepszym środowisku. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ może także regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększenie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednie odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę swojej pamięci

LTD i LTP są dobrze scharakteryzowanymi mechanizmami molekularnymi leżącymi u podstaw uczenia się i tworzenia pamięci i są indukowanymi eksperymentami ze stymulacją o wysokiej lub niskiej częstotliwości (powtarzanie setek impulsów pre- lub postsynaptycznych).

W prążkowiu gryzoni obserwuje się wzmocnienie zależne od czasu trwania impulsu (STDP), zjawisko opisujące zależność siły transmisji synaptycznej od synchronizacji wyjściowych i wejściowych potencjałów czynnościowych neuronu (skoki), dla 75–100 par, zanika dla 25–50 par i pojawia się ponownie po 5–10 parach.

STDP, który jest indukowany przez bardzo nieliczne pary, jest niezależny od receptorów NMDA, ale pośredniczą w nim 2-AG i AEA, działające zarówno na CB1, jak i TRPV1 [100].

Rycina 5. Bodźce zaangażowane w ustanawianie plastyczności synaptycznej i wsteczną sygnalizację eCB w synapsie glutaminergicznej. Uwolnienie glutaminianu z zakończenia presynaptycznego aktywuje jonotropowe (NMDA, AMPA i kainian) i metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR), które wraz z napływem Ca2+ przez VGCC są silnymi wyzwalaczami wytwarzania CB (zaznaczone na zielono).

Napływ Ca2+ przez receptory NMDA bierze udział w regulacji handlu receptorami AMPA, powiększaniu kręgosłupa i plastycznych zmianach w sile transmisji synaptycznej (zaznaczonej na fioletowo). AC,cyklaza adenylanowa; AMPA, receptor kwasu -amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego; CaM, kalmodulina; CaMKII, kinaza białkowa II zależna od wapnia i kalmoduliny; Cdc42, homolog białka 42 kontroli podziału komórkowego; DAGL, diacyloglicerollipaza; EAAT, transportery aminokwasów pobudzających; eCB, endokannabinoidy; Glu, kwas glutaminowy; IP3, 3-fosforan inozytolu; Kir, kanał potasowy prostownika skierowanego do wewnątrz; MAPK, kinaza białkowa aktywowana mitogenami; mGluR, metabotropowe receptory glutaminianu; NAT, N-acylotransferaza; NMDA, receptor N-metylo-D-asparaginianu; PI3K, kinaza 3-fosfatydyloinozytolu; PL, fosfolipaza; członek rodziny homologów RhoA, Ras A; VGCC, kanały wapniowe bramkowane napięciem.

5.2. Plastyczność synaptyczna za pośrednictwem endokannabinoidów

Stymulacja postsynaptycznych receptorów neuroprzekaźników i utrzymujący się napływ Caa+ jest silnym czynnikiem wyzwalającym wytwarzanie eCB i ich kongenerów 78,101] w sposób zależny od aktywności neuronów.

Uwolniony neuroprzekaźnik aktywuje jonotropowe receptory neuroprzekaźników, receptory metabotropowe sprzężone z Gg (grupa I metabotropowych receptorów glutaminianu, mGluR, receptory dopaminowe D2, M1 i M3, muskarynowe receptory acetylocholiny, M1/M3mAChR) i/lub bramkowane napięciem kanały wapniowe. Indukuje to wyrzut Ca2+ w postsynapsie i produkcję eCB, głównie AEA i 2-AG, które poprzez receptory CB1 i CB2 modulują presynaptyczne uwalnianie neuroprzekaźników.

Zatem wytwarzanie AEA i 2-AG w mózgu wykazuje zróżnicowanie przestrzenne i zależy od uzupełnienia receptorów neuroprzekaźników na niektórych neuronach. Wzmocnienie synaptyczne za pośrednictwem endokannabinoidów można zrealizować w neuronach odbierających/wysyłających dane wejściowe poprzez synapsy aktywowane pobrane (homosynaptyczne) lub w innych neuronach, które nie stykają się bezpośrednio z synapsami aktywowanymi pobranymi (heterosynaptyczne).

Długoterminowa depresja za pośrednictwem endokannabinoidów (eCB-LTD). CB1 i CB2 to receptory sprzężone z białkiem Gi/0, które po związaniu liganda hamują aktywność cyklazy adenylanowej i wytwarzanie cAMP, negatywnie regulują kanały wapniowe bramkowane napięciem (VGCC) oraz aktywują prostownicze do wewnątrz kanały potasowe (Kir) i kinazę MAP .

Zmniejsza to napływ Ca2+do zakończenia presynaptycznego, zmniejsza prawdopodobieństwo zależnej od Ca2+- fuzji pęcherzyków synaptycznych i osłabia uwalnianie presynaptycznego neuroprzekaźnika.

Recykling pęcherzyków synaptycznych to wysoce dynamiczny, wieloetapowy proces, w którym pośredniczą białka SNARE i inne białka regulatorowe, przy czym napływ Ca2+ jest kluczowym czynnikiem umożliwiającym wejście zadokowanych i zagruntowanych pęcherzyków synaptycznych w etap fuzji [102]. Wraz z zależną od aktywności produkcją eCB i aktywacją CB1, aktywność presynaptyczna jest niezbędna dla tego typu plastyczności, ponieważ określa aferenty, w których będzie indukowana eCB-LTD [103]. W zależności od aktywności presynaptycznej pośredniczą presynaptyczne autoreceptory NMDA, które wykrywają uwalnianie glutaminianu.

Zatem LTD zależne od czasu jest indukowane tylko w przypadku jednoczesnej aktywacji presynaptycznych receptorów NMDA i CB1 [104]. W przeciwieństwie do LTP, które trwa od minut do godzin, plastyczność krótkotrwała (STP) utrzymuje się przez dziesiątki milisekund do maksymalnie kilku minut. Tłumienie hamowania wywołane depolaryzacją (DSI)/stłumienie wzbudzenia wywołane depolaryzacją (DSE).

DSI/DSE jest formą STP realizowaną odpowiednio w synapsach hamujących (GABAergicznych) i pobudzających (glutaaminergicznych) i jest indukowana przez depolaryzację zakończenia postsynaptycznego i napływ Ca2+ przez VGCC. Eksperymenty farmakologiczne faworyzują rolę 2-AG zamiast AEA lub eteru Aladinu (2-arachidonowego eteru glicerylowego) jako odpowiedniego endokannabinoidu wywołującego DSE [105].

Przenikanie glutaminianu może znacząco wpływać na pobudliwość sieci poprzez zmianę czasu trwania hamowania GABAsynaps za pośrednictwem eCB. Metabotropowe receptory glutaminianu biorą udział w kontroli czasu trwania DSI, najprawdopodobniej poprzez heterologiczną desensytyzację CB1 [106]. Zatem ekscytotoksyczność za pośrednictwem glutaminianu może znacząco modyfikować ustanawianie różnych form plastyczności synaptycznej i równowagi w sygnalizacji glutaminianowej/GABAergicznej [47].

Wywołane synaptycznie (lub indukowane metabotropowo) tłumienie hamowania/wzbudzenia (SSE/SSI). SSE/SSI jest formą STP, napędzaną aktywacją postsynaptycznych metabotropowych (Gq/11-sprzężonych) receptorów neuroprzekaźników, a następnie aktywacją fosfolipazy C (PLC) i DAGL z wytwarzaniem 2-AG i tłumieniem uwalniania neuroprzekaźników poprzez presynaptyczne receptory CB1 [107].

Jeśli stymulacja synaptyczna jest głęboka, wytworzone eCB mogą dotrzeć do bardziej odległych miejsc i pośredniczyć w plastyczności heterosynaptycznej. Plastyczność synaptyczna za pośrednictwem TRPV1-. Plastyczność synaptyczna za pośrednictwem TRPV1- pokazuje wzajemne oddziaływanie między eCB a układem endowanilioidalnym. W tym typie plastyczności synaptycznej pośredniczy wiązanie AEA z TRPV1 w postsynapsie i skutkuje to zależną od Ca2+-kalcyneuryny i klatryny internalizacją receptorów AMPA, co wywołuje LTD transmisji pobudzającej [108,109].

TRPV1 integruje odczuwanie bodźców fizycznych i chemicznych i jest aktywowany przez temperaturę wyższą niż 43 ◦C, warunki kwaśne, waniloidy takie jak kapsaicyna lub endokannabinoidy takie jak AEA, N-arachidonoilodopamina i N-oleoilodopamina. TRPV1 jest dobrze znany ze swojej roli w przenoszeniu bólu neuropatycznego (zapalnego).

Jednocześnie TRPV1 pośredniczy w LTD w hipokampie, a kwas 12-(S)-hydroperoksyeikozatetraenowy (12-(S)-HPETE), endogenny eikozanoid uwalniany podczas stymulacji synaptycznej, działa na receptory TRPV1, powodując wyzwalacz LTD [110].

Przypuszcza się, że LTP za pośrednictwem eCB jest indukowany tylko wtedy, gdy obserwuje się ogromny wzrost Ca2+ i powstają wysokie poziomy 2-AG (tj. po jednoczesnej aktywacji kilku postsynaptycznych receptorów neuroprzekaźników, TRPV1, VGCC) [100 ]

Obserwacje, że2-AG i AEA pośredniczą w różnych formach plastyczności z udziałem receptorów CB1, TRPV1 i mGluRs w zależności od obszaru mózgu, charakteryzują układ eCB jako polimodalny integrator sygnału, który umożliwia dywersyfikację plastyczności synaptycznej w pojedynczym neuronie [111].

Zakłócanie NAE i innych kongenerów eCB z degradacją enzymatyczną lub sygnalizacją orendokanabinoidową sugeruje ich rolę w dostrajaniu aktywności pierwotnych eCB. NAE, monoacyloglicerole i niektóre neuroprzekaźniki N-acylowe konkurują z AEA lub2-AG o degradację za pośrednictwem FAAH, wydłużając w ten sposób ich żywotność [112] i zdolność do interakcji z receptorami kannabinoidowymi.

Ten „efekt otoczenia” niekannabinoidowych2-acylogliceroli i NAE może służyć jako dodatkowy precyzyjny regulator aktywności kannabinoidów. Ogólna zależność i metabolizm endogennych ligandów CB1/2, TRPV1, GPR55 i GPR18 są teraz zintegrowane w „endokannabinoidomę” i pokazuje, że system ten jest istotnym czynnikiem nie tylko w wielu aspektach zachowania, poznania i pamięci, ale także pośredniczy w nieodłącznych mechanizmach ochronnych interfejsu neuroimmunologicznego.

6. Synaptopatia wywołana stanem zapalnym i choroby neurodegeneracyjne

Zapalenie układu nerwowego jest częstą cechą ostrych i przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona, infekcje wirusowe OUN, udar, zaburzenia paranowotworowe, urazowe uszkodzenie mózgu i stwardnienie rozsiane.

Zapalenie układu nerwowego typowo charakteryzuje się aktywacją immunokompetentnych komórek glejowych (mikrogleju i astrogleju), uwolnieniem cytokin, prostaglandyn i reaktywnych form tlenu, upośledzeniem integralności bariery krew-mózg (BBB) ​​i wynikającą z tego infiltracją obwodowych komórek odpornościowych.

6.1. Mikroglej

Mikroglej to wrodzone komórki odpornościowe, które pełnią pierwotny nadzór immunologiczny i działają w OUN podobnie jak makrofagi. W stanie niestymulowanym mikroglej przyczynia się do rozwoju OUN i utrzymuje homeostazę tkanek, wspierając przeżycie neuronów, śmierć komórek i synaptogenezę [113]. Jednakże komórki mikrogleju mogą być aktywowane przez różne bodźce patologiczne podczas infekcji, urazów mózgu, udaru i neurodegeneracji [114].

Aktywowany mikroglej charakteryzuje się zwiększoną proliferacją oraz produkcją i wydzielaniem szerokiego spektrum mediatorów immunologicznych, takich jak cytokiny, chemokiny, prostaglandyny i reaktywne związki pośrednie tlenu [115–118]. Produkcja cytokin i chemokin może ułatwiać rekrutację leukocytów obwodowych do mózgu [119].

Podczas zapalenia układu nerwowego aktywowany mikroglej migruje do miejsca urazu lub infekcji i pełni kluczowe funkcje immunologiczne, takie jak fagocytoza atakujących mikroorganizmów i usuwanie martwych lub uszkodzonych komórek [120,121].

Jednakże przewlekłą aktywację mikrogleju uważa się powszechnie za szkodliwą dla zdrowia neuronów [122]. W odpowiedzi na aktywację mikroglej może polaryzować się albo do prozapalnego fenotypu M1, albo do przeciwzapalnego fenotypu M2, chociaż uznano, że stany aktywacji mikrogleju są bardziej złożone [123].

Różne bodźce indukują klasyczny stan aktywacji M1 mikrogleju, taki jak LPS, interferon (IFN), amyloid (A) i -synukleina [118, 124–126]. Receptor Toll-podobny 4 (TLR4), członek rodziny receptorów rozpoznających wzorce, pośredniczy w odporności wrodzonej i jest obficie wyrażany w mikrogleju [127]. Aktywację mikrogleju zależną od TLR zaobserwowano w różnych chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD) [128,129].

Ponadto TLR4 jest również odpowiedzialny za przewlekłe zapalenie nerwów po udarze i uszkodzeniu rdzenia kręgowego prowadzące do uszkodzenia mózgu [130]. TLR4 może być aktywowany przez wiele wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP), takich jak LPS, który jest głównym składnikiem błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych [130].

LPS jest jednym z najszerzej zbadanych ligandów TLR4 pod kątem zrozumienia mechanizmu aktywacji mikrogleju w neurodegeneracji [127]. Oprócz wspomnianej powyżej odpowiedzi prozapalnej, mikrogliakan przyjmuje także fenotyp przeciwzapalny M2.

Po ataku mikrogleju M1 na organizmy inwazyjne w celu ograniczenia uszkodzenia tkanek, przeciwzapalny mikroglej M2 bierze udział w fagocytozie resztek komórkowych i gojeniu ran [123]. Inny fenotyp o większym działaniu immunosupresyjnym jest indukowany przez cytokiny IL-10 i TGF- lub komórki apoptotyczne [123]. Mikroglej jest kluczowym źródłem AEA i 2-AG w warunkach podstawowych i podczas zapalenia układu nerwowego [75– 77].

Mikroglej stymulowany ATP (uwalnianym z uszkodzonej tkanki) sam wytwarza 2-AG [77].

Ekspresja receptora CB2 jest zwiększona w mikrogleju stymulowanym cytokinami prozapalnymi [131], co wskazuje na znaczącą rolę CB2 w regulacji stanów neurozapalnych. Ponadto wykazano, że 2-AG i PEA wpływają na komórki mikrogleju i prowadzą do zmniejszenia liczby uszkodzonych neuronów po zmianach ekscytotoksycznych w organotypowych hodowlach skrawków hipokampa.

2-Wykazano, że AG aktywował nieprawidłowy receptor kannabidiolu (ABN-CBD), a PEA pośredniczy w neuroprotekcji poprzez PPAR- [132]. Wykazano również, że agonista CB2 AM1241 osłabia aktywację mikrogleju poprzez zmniejszenie ekspresji indukowalnej syntazy tlenku azotu i zmianę ich fenotypu z M1 na M2 [133].

Mikroglej stale skanuje swoje otoczenie i dzięki długim procesom ukierunkowanym na synapsy może monitorować stan funkcjonalny synaps i reagować na nie.

Mikroglej przyczynia się do dojrzewania obwodów neuronalnych i bierze udział zarówno w indukcji, jak i eliminacji synaps.

Podczas zapalenia układu nerwowego przedłużona aktywacja komórek mikrogleju przyciąganych do miejsc uszkodzeń może zaostrzyć uszkodzenie neuronów. Przewiduje się, że 2-AG, wytwarzana przez nadmiernie pobudzone neurony, indukuje migrację mikrogleju [76] i proliferację [134].

6.2. Astrocyty

Astrocyty są największą i najliczniejszą grupą komórek glejowych w OUN i odgrywają istotną rolę w regulacji homeostazy OUN, transmisji synaptycznej i plastyczności oraz działania neuroprotekcyjnego. Glej reaguje na aktywność neuronów podwyższeniem ich wewnętrznego stężenia Ca2+, co wyzwala uwalnianie mediatorów pochodzenia glejowego.

Termin „synapsa trójdzielna” opisuje dwukierunkową komunikację między astrocytami i neuronami, podczas której pobliskie astrocyty reagują na aktywność synaptyczną i odwrotnie, regulują transmisję synaptyczną i plastyczność [135].

Perysynaptyczne komórki Schwanna i powiązane synaptycznie astrocyty są postrzegane jako integralne elementy modulujące trójdzielnych synaps. Aktywacja CB1 w astrocytach wzmacnia napływ Ca2+ i sprzyja uwalnianiu glioprzekaźników, takich jak glutaminian (gliotransmisja), które modulują odpowiedź docelową w fazie przed i postsynaptycznej miejsca [24].

Upośledzenie przestrzennej pamięci roboczej i długoterminowa depresja (LTD) in vivo siły synaptycznej w synapsach CA3-CA1 hipokampa, wywołana ostrą ekspozycją na egzogenne kannabinoidy, jest spowodowana aktywacją CB1 astrogleju i jest powiązana z zaburzeniami zależnymi od astrogleju hipokamp LTD [136].

Ze względu na bliskość naczyń krwionośnych i innych komórek rezydujących w OUN, takich jak neurony, mikroglej i oligodendrocyty, astrocyty odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu BBB i przepuszczalności. Ponadto astrocyty biorą udział w modulowaniu wrodzonej odpowiedzi odpornościowej poprzez regulację czynników zapalnych, takich jak cytokiny, chemokiny, fragmenty dopełniacza, reaktywny tlen lub reaktywne formy azotu.

Jednakże dysfunkcyjne astrocyty wydają się odgrywać ważną rolę w powstawaniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD i SLA (przegląd w [137]). Astrocyty ulegają aktywacji lub reaktywacji podczas różnych stanów patologicznych, takich jak udar, uraz, wzrost guza i choroby neurodegeneracyjne. Zgodnie z klasyfikacją fenotypów mikrogleju i makrofagów M1/M2, zapalenie układu nerwowego może wywołać dwa typy reaktywnych astrocytów, zwane A1 i A2 [138].

W astrocytach reaktywnych A1 szlak prozapalny NF-κB ulega zwiększonej regulacji, co prowadzi do uwolnienia czynników dopełniacza [139], które są destrukcyjne dla synaps i wydzielania neurotoksyn oraz mediatorów pro- i przeciwzapalnych, takich jak PGD2, IFN-, TNF- , IL-1- i odpowiednio TGF- [140–142].

W astrocytach reaktywnych A2 zaobserwowano zwiększoną aktywność STAT3 [143]. Co więcej, astrocyty reaktywne w stosunku do A2 mogą zwiększać poziom wielu czynników neurotroficznych, takich jak trombospondyny [144] i czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) [145,146], które sprzyjają przetrwaniu i wzrostowi neuronów lub naprawie synaptycznej. Coraz liczniejsze dowody potwierdzają rolę astrocytów jako źródło eCB.

Wykazano, że astrocyty mają potencjał do wytwarzania 2-AG w odpowiedzi na ATP [147], endotelinę [148] i aktywację receptora CB1 [75,149]. Ponadto potwierdzono wydzielanie AEA, homo-gamma-linolenyloetanoloamidu (HEA) i dokozatetraenoiloetanoloamidu (DEA) przez aktywowane astrocyty myszy [75].

Warto zauważyć, że nie tylko mikroglejowe receptory kannabinoidowe, ale także astroglejowe receptory CB1 i CB2 odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi na zapalenie układu nerwowego [33]. Aktywacja receptorów astrogleju CB1 chroni przed wywołanym przez ceramidy stresem oksydacyjnym i apoptozą [150,151], a aktywacja zarówno receptorów CB1, jak i CB2 wydaje się zapobiegać indukowanemu przez LPS uwalnianiu tlenku azotu (NO) przez hodowane astrocyty [152].

W związku z tym wykazano, że 2-AG utrzymuje ekspresję syntazy glutaminy w astrocytach w sposób zależny od MAPK, a tym samym chroni astrocyty przed ekspozycją na LPS [153].

2-AG wydaje się także zmniejszać wytwarzanie przez astrocyty proteoglikanu siarczanu chondroityny, który gromadzi się w zmianach związanych ze stwardnieniem rozsianym i uważa się, że ma to związek z brakiem regeneracji, utrudnianiem różnicowania prekursorów komórek oligodendrocytów i wzrostu neuronów [154].

Co więcej, 2-AG chroni astrocyty narażone na niedobór tlenu i glukozy poprzez blokowanie sygnalizacji NDRG2 i fosforylacji STAT3 [155]. 2-Wykazano, że AG i PEA osłabiają indukowaną amyloidem aktywację astrocytów, a PEA zwiększa 2-produkcję AG w astrocytach [156–158]. Sugeruje się również, że PEA poprawia przeżycie neuronów poprzez potencjalne przeciwdziałanie reaktywnej astrogliozie [159,160].

Wydaje się, że hamowanie aktywacji astrocytów za pośrednictwem PEA i OEA wiąże się z PPAR- [161, 162]. Ponadto wykazano, że AEA wywołuje uwalnianie glutaminianu poprzez aktywację receptora astrocytarnego CB1 w rdzeniu jądra półleżącego u szczurów [163].

Astrocyty wyizolowane od myszy z ostrym eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE) wykazywały redukcję wszystkich genów związanych z metabolizmem endokannabinoidów, z wyjątkiem Faah, który utrzymywał się w chorobie przewlekłej i był powiązany ze zmniejszonym poziomem transkryptu Cnr1 zarówno w fazie ostrej, jak i w fazie zdrowienia [164].

Wydaje się, że astrocytarny – razem z neuronalnym MAGL – jest odpowiedzialny za przekształcanie 2-AG w prostaglandyny i w ten sposób chroni układ nerwowy przed nadmierną aktywacją receptora CB1 [165].

6.3. Cytokiny zaangażowane w zapalenie układu nerwowego

Oprócz mikrogleju i astrocytów, komórki śródbłonka i inne komórki glejowe mogą wytwarzać cytokiny i chemokiny. Typowymi cytokinami wytwarzanymi w odpowiedzi na uszkodzenie mózgu lub podczas chorób neurodegeneracyjnych, które mogą indukować cytotoksyczność neuronalną, są IL-6, IL-1 i TNF- [166]. Co więcej, przedłużone uwalnianie tych cytokin prowadzi do pogorszenia BBB [167].

Następnie obwodowe komórki odpornościowe, takie jak makrofagi, neutrofile, monocyty, komórki T i komórki B, mogą migrować do mózgu. Proces ten zaostrza i przyczynia się do przewlekłego zapalenia układu nerwowego i neurodegeneracji.

Na przykład po urazowym uszkodzeniu mózgu IL-1 indukuje apoptozę neuronów, rozpad BBB i rekrutację komórek odpornościowych, a także wytwarzanie mediatorów prozapalnych [168]. Ponadto podczas uszkodzenia rdzenia kręgowego wydzielanie mediatorów prozapalnych, w tym IL-1, indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IFN-, IL-6, IL-23 i TNF- następuje aktywacja lokalnego mikrogleju i przyciąganie różnych komórek odpornościowych, takich jak naiwne makrofagi pochodzące ze szpiku kostnego [169].

Po infiltracji uszkodzonego miejsca makrofagi przechodzą zmianę fenotypu z fenotypu M2 na fenotyp podobny do M1-. Warto zauważyć, że normalne starzenie się często wiąże się ze zwiększoną liczbą aktywowanych mikrogleju w mózgu, które biorą udział w zmienionych mechanizmach plastyczności synaptycznej w hipokampie, w tym w LTP, i w ten sposób zmniejszają wydajność pamięci [170].

Co więcej, w starszych mózgach występuje brak równowagi homeostatycznej pomiędzy cytokinami przeciwzapalnymi i prozapalnymi, co zwiększa ryzyko chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.

Chociaż cytokiny prozapalne mogą powodować śmierć komórek i uszkodzenie tkanek, biorą one również udział w naprawie tkanek [171]. Na przykład TNF powoduje neurotoksyczność we wczesnym stadium, ale przyczynia się do wzrostu tkanki w późniejszych stadiach zapalenia układu nerwowego.

W kilku badaniach podkreślono regulacyjny wpływ ECS na stany neurozapalne poprzez modulację produkcji cytokin. Na przykład wykazano, że 2-AG zapobiega nadekspresji TNF-, IL-1 i iNOS w mysim modelu zapalenia mózgu wywołanego SO2- [172].

Niedobór MAGL prowadzący do podwyższonych poziomów 2-AG spowodował także zmniejszenie poziomu PGE2 w mózgu i cytokin prozapalnych po obwodowym podaniu LPS myszom [173].

Selektywne farmakologiczne hamowanie ABHD6 zmniejszało wytwarzanie cytokin i chemokin w mysim modelu bólu neuropatycznego [174], a inhibitor MAGL CPD-4645 znacząco zmniejszał poziomy IL-1 i IL-6 w mózgu po ogólnoustrojowej prowokacji LPS [ 175].

Inhibitor FAAH URB597 osłabiał zwiększone poziomy TNF i IL-1 w hipokampach starszych myszy [176] oraz zmniejszał Iba-1, TNF-, IL-6 i białko chemoatraktujące monocyty{{ 7}} (MCP-1) ​​poziomów w hipokampie szczurów narażonych na etanol [177].

Inhibitor FAAH PF3845 zwiększał poziomy AEA, OEA i PEA w korze czołowej i hipokampie szczurów [178]. Co więcej, ten wzrost poziomów substratu FAAH był powiązany z silnym osłabieniem poziomów TNF-, IL-6 i IL-1 w korze przedczołowej.

Wykazano, że PEA zmniejsza poziom cytokin prozapalnych po urazie rdzenia kręgowego [179] i uszkodzeniu mózgu [180,181], w modelu zmiażdżenia nerwu kulszowego [182], w modelach choroby Parkinsona [183,184] i pacjentów ze stwardnieniem rozsianym [185]. Co więcej, podawanie OEA znacząco obniżyło poziomy TNF w osoczu i mózgu po podaniu LPS [186], a niedawno wykazano, że SEA tłumi zwiększone poziomy TNF i TGF- 1 w korze przedczołowej myszy prowokowanych LPS [47]. Agonizm receptora CB2 wykazano, że zmniejsza poziom cytokin prozapalnych w mózgu indukowany podaniem LPS [187], krwotokami śródmózgowymi [188] lub zabiegiem chirurgicznym [189], a także w modelu PD [190].

Jednocześnie odwrotny agonista receptora CB1 SR141716A (rimonabant) i antagonista receptora CB2 SR144528 znacząco zmniejszają indukowaną przez LPS produkcję IL-1 w mózgu [191], podczas gdy wykazano również, że SR141716A zwiększa poziom cytokin prozapalnych w modelu EAE [192]. Neuroprotekcyjne działanie SR141716A wykazano w modelu zwyrodnienia siatkówki [193] i trwałego fotozakrzepowego niedokrwienia mózgu [194].

Odkrycia te wskazują, że manipulacja receptorami CB1 lub CB2 może mieć wartość terapeutyczną w zapaleniu układu nerwowego; jednakże ze względu na złożoność ECS koncepcja ta wymaga dokładnego rozważenia.

For more information:1950477648nn@gmail.com