Neutralizacja autoprzeciwciał poprawia objawy uszkodzenia naczyń włosowatych i zmęczenia po zakażeniu COVID-19
Jun 13, 2022
Objawy kliniczne choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) są spowodowane przez koronawirusa ciężkiego ostrego zespołu oddechowego-2 (SARS-CoV-2). Postępowanie w ostrym zakażeniu stanowi istotny problem opieki zdrowotnej, a rozwój zespołu przewlekłego Covida (LCS) stanowi ogromne wyzwanie dla pacjentów i lekarzy. Wiąże się to z różnymi cechami, takimi jak zaburzone mikrokrążenie włośniczkowe,zespół chronicznego zmęczenia(CFS),cytokiny prozapalne, oraz funkcjonalne autoprzeciwciała skierowane na receptory sprzężone z białkiem G (GPCR-AAbs). W tym miejscu przedstawiamy opis przypadku skutecznego leczenia LCS za pomocą BC 007 (Berlin Cures, Berlin, Niemcy), leku będącego aptamerem DNA o wysokim powinowactwie do GPCR-AAbs, który neutralizuje te AAbs. Pacjent z udokumentowaną historią jaskry, wyleczony z łagodnego COVID-19, ale nadal cierpiał naCFS, utrata smaku i upośledzenie mikrokrążenia kapilarnego w okolicy plamki i okołobrodawkowatej. Został pozytywnie przetestowany pod kątem różnych ukierunkowanych GPCR-AAbs. W ciągu 48 godzin po pojedynczym podaniu BC 007, GPCR-AAbs uległy inaktywacji funkcjonalnej i pozostały nieaktywne w okresie obserwacji 4 tygodni. Obserwacji tej towarzyszyła ciągła poprawaobjawy zmęczeniapacjenta, smak i mikrokrążenie włośniczkowe siatkówki. Dlatego usunięcie GPCR-AAb może:polepszyćcharakterystykaCFS, takich jak zaburzenia naczyń włosowatych, utrata smaku iCFS.
Aby uzyskać więcej informacji na temat leczenia CFS
WPROWADZANIE
Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) wywołał pandemię z globalnymi problemami zdrowotnymi. Objawy podczas ostrej infekcji, a nawet po chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) i długim zespole Covid (LCS) są wyzwaniem dla każdego klinicysty. Nawet kliniczna cecha LCS podsumowuje szeroki zakres objawów; można przypuszczać, że różnorodność mechanizmów molekularnych jest podstawą różnych cech klinicznych LCS (np. restrykcji płucnej, zapalenia wsierdzia, złego samopoczucia, utraty smaku i zaburzeń poznawczych). Jedna z tych jednostek klinicznych może być indukowana przez mechanizmy autoimmunologiczne, sugerując, że bierze udział podczas infekcji i później (1). Ponieważ nie każdy pacjent z chorobą COVID-19 będzie później cierpieć na LCS, może istnieć podatność genetyczna jako podstawa hiperstymulacji układu odpornościowego (2). Aktywacja komórek tucznych, uwalnianie prozapalnych cytokin, tworzenie zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofili (NEToza) i wytwarzanie autoprzeciwciał (AAbs) może wystąpić w tej złożonej interakcji immunologicznej i autoimmunologicznej (3–8). W szczególności AAb celujące w receptory sprzężone z białkiem G (GPCR-AAbs) zaobserwowano w surowicy pacjentów, którzy wyzdrowieli z ostrego COVID-19, z wyraźnym powiązaniem z mikrokrążeniem krwi (8). Ostatnie badania przeprowadzone metodą nieinwazyjnej angiografii optycznej koherentnej tomografii (OCT A) sugerują, że nawet kilka miesięcy po COVID-19 mikrokrążenie w naczyniach włosowatych oka jest upośledzone (9, 36). Proponujemy, że upośledzenie naczyń włosowatych może być częściowo indukowane przez agonistyczne GPCR-AAb ukierunkowane na receptor ß2-adrenergiczny (ß2-AR). To powiązanie zostało już ustalone w badaniach klinicznych u pacjentów z jaskrą (37), które służą obecnie jako podstawa do identyfikacji GPCR-AAbs jako potencjalnego celu terapeutycznego u pacjentów z upośledzonym mikrokrążeniem włośniczkowym po COVID-19. W tym miejscu przedstawiamy opis przypadku pacjenta z wysokim poziomem GPCR-AAbs, upośledzonym mikrokrążeniem włośniczkowym siatkówki i odpowiadającymi im objawami klinicznymi LCS. Pacjentka była monitorowana przed i po neutralizacji GPCR-AAb przez aptamer DNA o wysokim powinowactwie do GPCR-AAb, czyli BC 007.
WYNIKI Raport przypadku
59-letni mężczyzna z historią jaskry od 17 lat przeszedł dwukrotne zakażenie COVID-19. Podczas obu infekcji COVID-19 nie monitorowano żadnych ciężkich objawów ze względu na konieczność hospitalizacji. Pierwsza infekcja COVID-19 miała miejsce 04/2020. Następnie pacjentka nie odnotowała żadnych objawów. Po odbudowie chirurgicznej z powodu bezdechu sennego (wrzesień 2020 r.) nastąpiła utrata smaku, który poprawił się w kolejnych miesiącach, ale nie osiągnął normalności. Założono, że pacjentka doznała 2. zakażenia COVID-19 na przełomie roku z pogorszeniem utraty smaku i postępującym zespołem zmęczenia począwszy od stycznia 2021 roku. Dwa miesiące później pojawiły się objawy neurologiczne (mózg , brak koncentracji i brak równowagi). W maju 2021 r. zaobserwowano, że Kryteria Kanadyjskie wynosiły 11, Skala Zmęczenia Chaldera 27, a Skala Bella 70, ograniczając codzienne czynności życiowe pacjenta. Ponadto rozkurczowa krewciśnienie zostało zwiększone (Rysunek 1). Uczestnictwo w Rejestrze Jaskry Erlangera (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923) Wydziału Okulistyki Uniwersytetu Erlangen-Nürnberg, seropozytywność AAb nakierowanych na ß2-AAb wiadomo, że istnieje już od 12 lat. Po pierwszym zakażeniu COVID-19 wcześniej istniejący wzorzec AAb pacjenta utrzymywał się, a dodatkowe AAb były ukierunkowane na receptor angiotensyny-1 (AT-1-AAb), 1-receptor adrenergiczny ( {{0}}AAb), receptor MAS (MAS-AAb) i muskarynowy2-receptor (M2-AAb) monitorowano w teście biologicznym kardiomiocytów. Stwierdzono, że ostrość wzroku z najlepszą korekcją (BCVA) wynosiła 0,8 (dziesiętna, prawe oko, RE) i 0,6 (dziesiętna, lewe oko, LE). Stwierdzono, że ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) wynosi odpowiednio 13 mm Hg (RE) i 13 mm Hg (LE), pod miejscowymi kroplami przeciwjaskrowymi (Taflfluprost 15).µg/ml; raz
dzień). Ponadto w LE wykonano już irydotomię Nd:YAG, trabekulektomię i operację zaćmy. Tarcza wzrokowa wykazywała zmiany jaskrowe [RE: I, LE: II, sklasyfikowane za Jonasem (10, 11)]. Stwierdzono, że średnia wada wynosiła odpowiednio 5,6 dB (RE) i 7,0 dB (LE). Optyczna koherentna tomografia – angiografia (OCT-A) (Spectralis II OCT-A, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Niemcy) wykazała upośledzenie mikrokrążenia włośniczkowego w plamce i okolicy okołobrodawkowej w porównaniu z danymi normatywnymi (Rysunki 2A–D). Nie wykonano żadnego szczepienia przeciwko SARS-CoV-2 przed leczeniem BC 007. Biorąc pod uwagę seropozytywność ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb i M2-AAb i ich potencjalny związek z zaburzeniami mikrokrążenia siatkówki, wspólnie z pacjentem postanowiliśmy wykonać próbę wygojenia za pomocą aptameru BC 007 (Berlin Cures GmbH, Berlin, Niemcy). Celem było (1) wyeliminowanie AAbs przeciwko GPCR-AAbs oraz (2) poprawa zaburzonego mikrokrążenia włośniczkowego, mierzonego za pomocą OCT-A. Ponadto zamierzaliśmy poprawić syndrom chronicznego zmęczenia (CFS). Po i podczas wlewu BC 007 (1350 mg w NaCl; przez 75 min w pozycji leżącej) nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych. Seropozytywność dla ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb i M2-AAb zostały ocenione (Rysunek 3). Mikrokrążenie włośniczkowe siatkówki mierzono za pomocą OCT-A, ponieważ gęstość naczyń siatkówkowych służy jako korelat dla mikrokrążenia ogólnoustrojowego (Rysunki 2A–D). Objawy przewlekłego zmęczenia oceniano za pomocą trzech standaryzowanych wyników (Kryteria Kanadyjskie, Skala Zmęczenia Chaldera i Skala Bella;Rysunek 4). Już 2 godziny po infuzji BC 007 aktywność ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb i M2-AAb uległy zmniejszeniu, a gęstość plamki i naczyń okołobrodawkowych wzrosła. Jeden dzień po infuzji BC 007 zaobserwowano, że GPCR-AAbs były na granicy, a po 2 dniach nie zaobserwowano aktywności funkcjonalnej dla wszystkich AAbs w teście biologicznym kardiomiocytów (12). Pacjent pozostał seronegatywny w kierunku ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb i M2-AAb nawet 4 tygodnie po infuzji BC 007 (Rysunek 3). Poprawa mikrokrążenia siatkówkowego, obserwowana niedługo po wlewie BC 007, stale wzrastała w 1. i 2. dniu i utrzymywała się na stałym podwyższonym poziomie w porównaniu ex ante w okresie obserwacji 4 tygodni (Rysunki 2A–D).
RYSUNEK 2 |Pomiar parametrów oka (mikrokrążenie kapilarne,A–D; ciśnienie wewnątrzgałkowe,E): Mikrokrążenie kapilarne plamki i okolicy okołobrodawkowej, skanowane za pomocą optycznej koherentnej tomografii-angiografii (OCT-A): monitorowano gęstość naczyń (VD) w trzech warstwach plamki (splot naczyniowy powierzchowny, SVP,A; splot włośniczkowy pośredni, ICP,B; splot głęboki kapilarny, DCP,C) i okolicy okołobrodawkowej(D). Gęstość naczyń plamki żółtej uległa zmniejszeniu po zakażeniu COVID-19 w porównaniu z wcześniejszymi danymi z 2018 r. Po leczeniu BC 007 VD zwiększyło się we wszystkich trzech warstwach plamki i okolicy okołobrodawkowej, pozostając stabilne przynajmniej przez okres obserwacji 4 tygodnie (kolor szary: zakres VD w oczach zdrowych, linia przerywana: poziom referencyjny VD po zakażeniu COVID-19). Przedstawiono dane oka lewego, ponieważ jakość skanów OCT-A oka prawego nie była możliwa do wykorzystania ze względu na utrudnioną fiksację pacjenta przez obecność zaćmy.(E) Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP, mmHg; mierzone za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna) monitorowano przed i po leczeniu BC 007; przedstawiono dane referencyjne z 2018 r. (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923): IOP obniżyło się po leczeniu BC 007, ponieważ poziom IOP był stabilny, ale bez kropli do oczu obniżających IOP (oczy przeciwjaskrowe kropla przed leczeniem BC 007: Taflfluprost 15µg/ml raz dziennie; po leczeniu BC 007: bez terapii miejscowej obniżającej IOP); w-tydzień; 1. zakażenie COVID-19: 04/2020; zakładana 2. infekcja COVID-19: przełom roku 2021.
RYSUNEK 3 |Autoprzeciwciała (AAb) przeciwko receptorom sprzężonym z białkiem G (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb i M2-AAb) przed (w dniu wlewu, przed leczeniem, pojedyncza gwiazdka) i po leczeniu BC 007 [po 2 h (podwójna gwiazdka), 1 dzień, 2 dni i 1–4 tygodnie]: aktywność funkcjonalna pozytywnego i negatywnego efektu chronotropowego różnych AAbs była zmniejszona nawet po 2 godz. /15 s); w-tydzień.
RYSUNEK 4 |Zespół przewlekłego zmęczenia (CFS) oceniano za pomocą kryteriów kanadyjskich, skali Chalder Fatigue Scale oraz skali Bella przed i po leczeniu BC 007: CFS został zmniejszony po leczeniu BC {{8} }07, nieobecność po 4 tygodniach; im niższa jest Canadian Criteria and Chalder Fatigue Scale, tym niższa jest CFS; im wyższy wynik Bell Score, tym niższy CFS; w, tydzień; zakres wyników—Canadian Criteria Score: 0 (najlepszy)–34 (najgorszy); Skala zmęczenia Chaldera: 0 (najlepszy)–33 (najgorszy); Wynik dzwonka: 100 (najlepszy)–0 (najgorszy).
Odpowiednio do zwiększonego mikrokrążenia włośniczkowego siatkówki, objawy zmęczenia pacjenta ulegały stopniowej poprawie (Rysunek 4). Mgła mózgowa, brak koncentracji i brak równowagi stale poprawiały się i były nieobecne po 4 tygodniach. Utrata smaku rozpuściła się. Jako pozytywny efekt uboczny, my zaobserwował obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) w obu oczach (Rysunek 2E). IOP wykazywał stabilną obserwację, teraz bez istniejącej wcześniej miejscowej terapii jaskry. Właściwie w okresie obserwacji 4 tygodni pacjentka była zwolniona z leczenia przeciwjaskrowego. Ponadto obniżyło się wcześniej podwyższone ciśnienie rozkurczowe (Rysunek 1).
DYSKUSJA
Zakażenie koronawirusem 2019 zostało sklasyfikowane jako pandemiczny problem opieki zdrowotnej w 2020 roku. Oprócz cech klinicznych podczas ostrego zakażenia SARS-CoV-2 (np. powikłań płucnych, zapalenia naczyń i choroby zakrzepowo-zatorowej) pacjenci często cierpią na LCS po wyzdrowieniu . W ostatnich badaniach omówiono udział autoimmunizacji podczas i po zakażeniu COVID- 19. W tej złożonej patofizjologii wyzwala się mikrozakrzepica (zakrzepica immunologiczna) i sam stan zapalny (13–15), potencjalnie za pośrednictwem kilku oddziałujących czynników (np. uwalnianie tromboksanu B2 za pośrednictwem IL-1, IL-6, aktywacja komórek śródbłonka, tworzenie się pozakomórkowej pułapki neutrofili (NET) (7, 16– 18). W surowicach pacjentów z COVID-19 obserwowano różne czynnościowo aktywne i nieaktywne AAbs, ukierunkowane na 52 i 60 kDa SSA/Ro (19) i interferon- (20).
Funkcjonalnie aktywne (tj. agonistyczne) AAb są szczególnie interesujące, biorąc pod uwagę ich szkodliwy potencjał i zaobserwowano je w surowicach pacjentów po COVID-19 (8). Co zaskakujące, każdy z tych GPCR-AAb (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb i M2-AAb) działają na receptory wazoaktywne. Ostatnio u pacjentów z jaskrą zaobserwowano związek ß2-AAb z mikronaczyniami siatkówki (37). Pacjenci z agonistycznym ß2-AAb wykazywali zaburzoną strefę dołka beznaczyniowego (FAZ, skanowane za pomocą OCT-A), koncentrując się na pośrednim splocie włośniczkowym. W żywych ludziach istnieją tylko dwa regiony, w których mikronaczynia kapilarne mogą być skanowane, monitorowane, i oznaczane ilościowo nieinwazyjnie: (1) fałd paznokciowy za pomocą mikroskopu, (2) siatkówka za pomocą OCT-A. OCT-A to nowatorska technika, umożliwiająca nieinwazyjne skanowanie układu włośniczkowego siatkówki z wysoką rozdzielczością (niskaµzasięg m). Do tej pory dostępne jest tylko jedno urządzenie OCT A (Spectralis II OCT-A), skanujące obszar zainteresowania w trzech warstwach mikronaczyniowych. Te skany mikronaczyniowe OCT-A dobrze korelują z anatomią człowieka (21). Poprzednie badanie wykazało, że szczególnie w pośrednim splocie włośniczkowym (ICP) i regionie okołobrodawkowym zaobserwowano znacznie zmniejszoną gęstość naczyń (VD) po COVID-19 w porównaniu ze zdrowymi oczami (36). W przypadkach ciężkiego COVID-19 podczas ostrej infekcji, sąsiadujące warstwy mikronaczyniowe siatkówki również uległy uszkodzeniu (SVP, DCP). Ponadto, te odkrycia siatkówkowe były powiązane z markerami nasilenia klinicznego (np. najwyższy poziom D-dimeru i najwyższy poziom transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej).
W związku z tym postulujemy, że upośledzone mikrokrążenie siatkówkowe i okołobrodawkowe może być korelacją dla stanu ogólnoustrojowego upośledzenia włośniczkowego o możliwie różnej ekspresji ogniskowej po zakażeniu SARS-CoV-2. Stawiamy hipotezę, że funkcjonalne wazoaktywne GPCR-AAbs przyczyniają się do upośledzenia mikrokrążenia. Dodatkowo, biorąc pod uwagę rolę receptorów ß-adrenergicznych w stymulowaniu produkcji IL-6 (22), jest prawdopodobne, że neutralizacja GPCR-AAbs może dodatkowo zmniejszyć resztkowe zapalenie, w którym pośredniczy IL-6-, jeśli występuje. Ten szlak molekularny z pewnością nie jest specyficzny dla COVID- 19. Wiadomo, że pacjenci z jaskrą wykazują agonistyczne ß2-AAb, co jest powiązane ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (23, 24) jako nieswoista immunoafereza eliminuje funkcjonalnie aktywne ß2- AAb, czemu towarzyszy spadek IOP i/lub szereg kropli do oczu przeciwjaskrowych (23). AT-1-AAb zgłaszano wcześniej w surowicach pacjentów z nadciśnieniem złośliwym lub stanem przedrzucawkowym (25, 26). ß2-AAb i M2-AAb były już obserwowane u pacjentów z CFS, niezależnie od COVID-19 (27). Zakładamy zatem, że istnieją różne wyzwalacze stymulujące układ odpornościowy (np. stan zapalny i niedokrwienie) w celu wytworzenia GPCR-AAbs.
Te współistniejące czynniki można założyć jako błędne koło, ponieważ zaobserwowano, że GPCR-AAbs działają szczególnie w regionach niedokrwiennych lub zapalnych (28). Wiązanie i neutralizacja GPCR-AAbs byłoby świetną opcją wyeliminowania ich aktywności funkcjonalnej w chorobach z seropozytywnością GPCR-AAbs (23). BC 007 to aptamer, który wiąże i neutralizuje różne GPCR-AAbs. Jest to niezmodyfikowany 15-merowy oligonukleotyd oparty na DNA (aptamer), składający się z dziewięciu nukleozydów guanozyny (nukleozyd purynowy) i sześciu nukleozydów tymidynowych (nukleozyd pirymidynowy) o następującej sekwencji 5′ -GGT TGG GGT GGT TGG-3′ . Stwierdzono, że neutralizuje szerokie spektrum patogennych GPCR-AAbs (29, 30). BC 007 znajduje się obecnie w fazie-2 badania klinicznego dotyczącego leczenia niewydolności serca u pacjentów seropozytywnych w kierunku ß1-AAb. BC 007 ma korzystny profil bezpieczeństwa i jest dobrze tolerowany w postaci wlewu dożylnego w dawce do 1900 mg iv przez 75 minut, co zostało przetestowane w badaniu mającym na celu ustalenie dawki. Spodziewaną reakcją uboczną był przejściowy efekt przeciwzakrzepowy (łagodny do umiarkowanego wzrost PTT, PT i INR), który normalizuje się natychmiast po zakończeniu wlewu. Próbę wyleczenia za pomocą BC 007 podjęto, gdy nasilenie LCS zwiększyło się w ciągu 5 miesięcy po drugim zakażeniu COVID-19 (tj. 13 miesięcy po pierwszym zakażeniu COVID-19). Tak więc zakładamy, że zmniejszenie LCS wynika z efektu neutralizacji GPCR-AAbs za pośrednictwem BC, a nie z powodu rozwiązania infekcji. Poprzedniin vitroeksperymenty sugerowały, że BC 007 nie wiąże i nie neutralizuje swoistych przeciwciał anty-SARS CoV-2 (31). Ponieważ pacjent przedstawiony w tym manuskrypcie był seronegatywny pod względem swoistych przeciwciał anty-SARS CoV-2 przed leczeniem BC 007, nie możemy rozwiązać tego problemu. Podsumowując, tutaj donosimy o niezwykłym odwróceniu LCS o różnych cechach u pacjenta z seropozytywnością względem GPRC-AAbs przez neutralizację tych GPCR-AAbs aptamerem BC 007. Swoista neutralizacja tego ostatniego poprawiła upośledzenie mikrokrążenie włośniczkowe siatkówki i objawy przewlekłego zmęczenia, które wynikają z LCS. Równolegle zniknęła utrata smaku, nierównowaga i mgła mózgowa, a IOP i ciśnienie krwi (rozkurczowe) mogły zostać obniżone.
METODY Biotest kardiomiocytów
Do wykrywania GPCR-AAbs zastosowano ustalony czuły test biologiczny, ponieważ ELISA dała wysoką specyficzność w próbkach zwierzęcych, ale nie w próbkach ludzkich (32). Spontanicznie bijące szczurze kardiomiocyty hodowano przez 4 dni, a następnie wykorzystano do eksperymentów, jak opisano szczegółowo (33). Szybkość dudnienia liczono na sześciu wybranych polach kolby hodowlanej umieszczonej na podgrzewanym stoliku mikroskopu odwróconego (37◦C) przez 15 s. Preparat IgG zawierający Aab w surowicach pacjentów zastosowano w rozcieńczeniu 1:50. Test biologiczny kardiomiocytów inkubowano z surowicami pacjenta (przez 60 min; rozcieńczenie 1:40). Stwierdzono, że wartość odcięcia wynosiła 1,8 uderzeń/15 s.
Wyniki przewlekłego zmęczenia
Skala przewlekłego zmęczenia (CF) została użyta w następujący sposób: Canadian Criteria, Chalder Fatigue Scale i Bell Score. Im większy jest spadek w kanadyjskiej skali kryteriów i zmęczenia Chaldera, tym lepsze są objawy mukowiscydozy u pacjenta. Im bardziej wzrasta Bell Score, tym weselej są objawy CFS.
Optyczna tomografia koherencyjna – angiografia
Gęstość naczyń siatkówki (VD) skanowano za pomocą Heidelberg Spectralis II (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Niemcy). Monitorowano dwa anatomiczne obszary oka (kąt skanowania: 15◦ × 15◦; rozmiar skanu: 2,9× 2,9 mm; całkowity rozmiar skanu: 8,41 mm2; średnica pierścienia wewnętrznego: 0,8 mm; średnica pierścienia zewnętrznego: 2,9 mm): plamka i okolica okołobrodawkowata. Skanując obszar plamki można dokonać podziału obszaru na trzy warstwy mikronaczyniowe: powierzchowny splot naczyniowy (SVP, grubość: 80µm), splot włośniczkowy pośredni (ICP, grubość: 50µm) i splotu kapilarnego głębokiego (DCP, grubość: 40µm).
Mikronaczynia okołobrodawkowe zostały zeskanowane w jednym całości warstwa dostarczona przez firmę. Skany zostały wykonane w najwyższej dostępnej na rynku rozdzielczości bocznej 5,7µm/piksel. Po ręcznym sprawdzeniu poprawności segmentacji lub artefaktów, analizę skanów przeprowadzono za pomocą narzędzia Erlangen-Angio (EA-Tool; wersja 3.0; Matlab, The MathWorks, Inc., R2017b), umożliwiającego ocenę ilościową VD o wysokiej powtarzalności i niezawodności (34). EA-Tool (wersja 3.0) to zaawansowane oprogramowanie, które implementuje system pozycjonowania anatomicznego (APS, część modułu Glaucoma Module Premium Edition [GMPE], Heidelberg Engineering, Niemcy). Moduł APS umożliwia dokładne dopasowanie skanów OCT-A do poszczególnych osi Fovea-to Bruch's Membrane Opening-Center (FoBMOC) każdego pacjenta („APS-ify”). Ponadto zaawansowane narzędzie EA-Tool (wersja 3.0) wprowadza opcję analizy VD okołobrodawkowatego zgodnie z punktami orientacyjnymi BMO (peribrodawkowaty VD oparty na BMO), reprezentującymi dokładną granicę głowy nerwu wzrokowego. Współrzędne BMO i APS zostały wyeksportowane przez oprogramowanie SPX1902 (oprogramowanie prototypowe, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Niemcy) (35).
ZNAJDŹ NAJLEPSZE BOTANICZNE HOLISTYCZNE ZABIEGI NA CFS Zespół Przewlekłego Zmęczenia
Nasza starannie opracowana ręcznie formuła Neuro Regen zawiera najlepiej przebadane zioła. Każdy pokazuje niesamowity potencjałłagodzenie stresuzarządzanie oraz ogólne wsparcie nerwów i neuronów.
Zawiera:
Cistanche-
Cistanchejest najczęściej stosowanym ziołem na receptę tradycyjnej medycyny chińskiej w celu łagodzenia zmęczenia fizycznego, zwłaszcza po przebyciu ciężkiej choroby. Faktycznie,Cistanchejest rodzajem materiału spożywczego. Na teoretycznych podstawach medycyny tradycyjnej, współczesna medycyna przeprowadziła również wiele badań nadefekt przeciwzmęczeniowy zCistanche. Eksperymenty wykazały, żedziałanie przeciwzmęczeniowe Cistanchewynika z poprawy narządów ciałaCistanche. Cistanche możepoprawić funkcje nerek i wątroby, osiągając w ten sposóbefekt przeciwzmęczeniowy. Poniżej znajduje się przegląd tego, jak Cistanche możezłagodzić zmęczenie.
Wraz z rozwojem społeczeństwa życie ludzi staje się coraz szybsze. Od wschodu słońca, w ramach „żywej maszyny”, każdy musi pędzić do swoich stanowisk. Niezależnie od tego, czy jesteś technikiem stojącym w warsztacie, handlowcem siedzącym przed komputerem, czy nawet uczniem bawiącym się na placu zabaw… musisz stawić czoła niezliczonym naciskom. Zawody ludzi są różne, ale wszystkich łączy jedno wspólne zmęczenie problemami. Zmęczenie jest jak karaluch chowający się w kącie kuchni. Nie wyrządza większych szkód, ale zawsze nęka ludzi.
Jeśli masz jakieś propozycje i pytania dotyczące cistanche, jestem tutaj, aby pomóc w razie zamieszania!
