Nowe spostrzeżenia i potencjalne ukierunkowanie terapeutyczne receptorów kannabinoidowych CB2 w zaburzeniach OUN, część 2

4.1.2. Depresja i CB2R-ECS

Ponieważ zapalenie układu nerwowego jest coraz częściej powiązane z wieloma zaburzeniami OUN, a komórki mikrogleju, wewnętrzne komórki odpornościowe mózgu, są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do odpowiedzi neurozapalnych, postawiliśmy hipotezę, że CB2R wyrażane w mikrogleju i neuronach dopaminergicznych modulują reakcje behawioralne u myszy z warunkowym nokautem CB2R (cKO). .

Zapalenie układu nerwowego to reakcja zapalna, która wpływa na nasz układ nerwowy i niszczy oraz uszkadza komórki nerwowe. Ta reakcja zapalna może mieć kilka negatywnych skutków na nasz mózg, a jednym z nich jest utrata pamięci.

Kiedy nasz układ nerwowy jest uszkodzony lub dotknięty stanem zapalnym, nasza pamięć może zostać poważnie upośledzona. Czasami możemy zapomnieć nasze imiona lub ulubione rzeczy, co może mieć wpływ na nasze myślenie, co utrudnia wykonywanie codziennych czynności. Pytania te mogą powodować frustrację i zmartwienia, ale nie powinniśmy tracić nadziei. Niektóre podejścia odniosły ogromny sukces, pomagając nam poprawić naszą pamięć i zapobiegać stanom zapalnym układu nerwowego.

Pierwszym krokiem jest promowanie zdrowia naszego układu nerwowego poprzez utrzymywanie zdrowego ciała. Obejmuje to utrzymywanie zdrowego ciała poprzez ćwiczenia, zdrową dietę i utrzymywanie normalnego wzorca snu. Środki te pomogą zwiększyć dopływ tlenu i składników odżywczych, które są ważne dla prawidłowego funkcjonowania i naprawy komórek nerwowych.

Drugim krokiem jest usprawnienie funkcjonowania mózgu poprzez ciągłe uczenie się i uczestnictwo w trudnych zajęciach. Stymulacja mózgu poprzez te czynności ułatwi nam zapamiętywanie i uczenie się nowych informacji, a także może pomóc w zapobieganiu zapaleniu układu nerwowego.

Wreszcie, pozytywne myślenie i optymistyczne nastawienie są również bardzo ważne dla utrzymania zdrowego ciała i mózgu. Badania pokazują, że pozytywne myślenie i pozytywne emocje pomagają redukować stres i niepokój, co jest szczególnie ważne w łagodzeniu skutków zapalenia układu nerwowego.

Podsumowując, chociaż zapalenie układu nerwowego może wpływać na naszą pamięć, możemy zapobiegać jego skutkom i je łagodzić, zachowując zdrowie, angażując się w wymagające zajęcia i pozytywnie myśląc. Nie trać nadziei i wierz, że możesz poprawić swoje życie i funkcjonowanie mózgu. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Dane z badań ujawniły, że CB2R w mikrogleju i neuronach dopaminowych odgrywają rolę w neuroimmunologicznym modulacyjnym działaniu CB2R w mysich modelach zaburzeń OUN. Modelując depresję na modelach mysich, należy pamiętać, że istnieją różne typy depresji, którym towarzyszą choroby psychiczne i neurologiczne.

Istnieją ograniczenia i aby model zwierzęcy był użyteczny, nie musi być doskonałą repliką zaburzenia pod względem trafności predykcyjnej, twarzy i konstrukcji. Na przykład duża depresja charakteryzuje się obniżonym nastrojem i anhedonią – brakiem przyjemności – łącznie z innymi objawami, takimi jak zmniejszony apetyt i libido oraz zaburzenia snu.

Chociaż anhedonię można modelować w badaniach na gryzoniach, nastrój obniżony jest trudny do scharakteryzowania. Jednakże badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że ECS jest odpowiedzialny za modulowanie depresji, a doniesienia wskazują, że istnieje ujemna korelacja pomiędzy sygnalizacją ECS a depresją [76].

Wycofanie rimonabantu, antagonisty CB1R, stosowanego w leczeniu otyłości ze względu na ryzyko samobójstwa i depresji, wzbudziło zwiększone zainteresowanie ze względu na rolę CB1R w wpływaniu na nastrój i zachowania emocjonalne. W niektórych badaniach sprawdzano rolę CB1R w depresji, uwzględniając bardziej podstawowe i kliniczne komponenty oraz czynniki takie jak stres, interakcja z układem hormonalnym oraz używanie konopi indyjskich i depresja, uzyskując odkrywcze wyniki. Z drugiej strony zaangażowaniu zaburzeń afektywnych CB2Rin nie poświęcono zbyt wiele uwagi [49].

Poprzednie badania wskazują, że nadekspresja CB2R wywoływała reakcję przypominającą depresję. Myszy CB2xP (nadekspresja CB2R) skróciły czas bezruchu w ostrych modelach depresji (testy zawieszenia ogona oraz identyfikacji nowości i karmienia) [72]. Mutant (myszy Cnr2−/−) rozwinął zachowanie przypominające adepresję w teście zawieszenia ogona [56].

Zgodnie z tym wyniki uzyskane u myszy z warunkowym nokautem CB2R specyficznym dla typu komórek neuronu dopaminowego (DAT-Cnr2) wykazały zachowanie przypominające depresyjne, na które wskazywał wydłużony czas bezruchu w testach zawieszenia ogona i wymuszonego pływania [12]. Jednakże badanie farmakologiczne z użyciem GW405833, agonisty CB2R, wykazało, że ostre podanie agonisty nie zmienia czasu bezruchu w teście wymuszonego pływania [77].

Należy zwrócić uwagę na zasadność oraz mieszane i sprzeczne reakcje na stosowanie niektórych zwierzęcych modeli depresji, które zostały zakwestionowane w społeczności naukowej. Niemniej jednak CMS jest powszechnie stosowanym zwierzęcym modelem depresji, wykazującym podobne efekty behawioralne i fizjologiczne obserwowane w warunkach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi [78–80].

Udział CB2R w depresji wykazano w badaniu na myszach poddanych CMS. Wyniki wykazały, że poziomy białka CB2R mierzone metodą immunoblottingu w ekstrakcie całego mózgu były zwiększone u myszy poddanych CMS przez 4 tygodnie [17,45]. Jednak inne badanie wykazało zmniejszenie poziomu mRNA CB2R w hipokampie myszy poddanych CMS przez 7–8 tygodni w porównaniu z grupą kontrolną niepoddaną stresowi [72].

Sprzeczność może wynikać z różnic w czasie ekspozycji na CMS i zmian w obszarach mózgu wykorzystywanych do pomiaru poziomu mRNA CB2R. Protokół CMS charakteryzuje się zmniejszonym spożyciem sacharozy, stosowanym jako miara reakcji podobnej do anhedonii, będącej cechą charakterystyczną depresji. Badania na myszach transgenicznych, które wykazują nadekspresję CB2R, wykazały, że nie ma zmian w spożyciu sacharozy i czasie bezruchu u myszy poddanych działaniu odpowiednio do testu zawieszenia ogonowego [72].

Jednakże w innym badaniu przeprowadzonym w celu oceny wpływu spożycia sacharozy ligandsonu CB2R i codziennych wstrzyknięć JWH-015, agonisty CB2R lub AM630, antagonisty aCB2R, nie wpłynęło na wywołane przez CMS zmniejszenie spożycia sacharozy [16 ,17].

Podsumowując, wyniki badań przedklinicznych wskazują na możliwą rolę behawioralną i molekularną odgrywaną przez CB2R w CMS. Jednakże nadal istnieje ograniczona literatura na temat roli CB2R w depresji u ludzi. W jednym badaniu przeprowadzonym na japońskich pacjentach chorych na depresję autorzy stwierdzili wysoką częstość występowania polimorfizmu Q63R genu CB2R [16].

Co więcej, w badaniu pośmiertnym przeprowadzonym u pacjentów samobójczych [81] i u pacjentów z dużą depresją [82] udokumentowano zmniejszenie ekspresji genu CB2R w obszarach mózgu zaangażowanych w regulację emocjonalności, takich jak ciało migdałowate i kora przedczołowa, co wskazuje na rolę, jaką CB2R może odgrywać rolę w depresji i potencjale tych receptorów jako nowego celu w leczeniu zaburzeń depresyjnych, ale hipoteza ta wymaga dodatkowego modelowania i badań klinicznych.

4.1.3. Schizofrenia i CB2R-ECS

Schizofrenia to rodzaj zaburzenia psychotycznego, które charakteryzuje się zaburzeniami myślenia, halucynacjami i urojeniami związanymi z genetycznymi i epigenetycznymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia regulacji ECS przy zmienionym poziomie eCB były powiązane z rozwojem schizofrenii. Rzeczywiście, zasugerowano, że gęstość receptorów eCB i poziomy eCB są możliwymi biomarkerami w zaburzeniach neuropsychiatrycznych [75].

Zatem hipoteza dotycząca roli samoleczenia kannabinoidami, wczesnego narażenia na konopie indyjskie i wystąpienia psychozy u bezbronnych nastolatków wzbudziła zainteresowanie badawcze zmianami w ECS w zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Ostatnio wzrasta również zainteresowanie zastosowaniem ziołowych i syntetycznych eCB w objawowym leczeniu schizofrenii [83].

Badania na zwierzęcych modelach schizofrenii wykazały udział CB2R w schizofrenii. Wczesna deprywacja matki u gryzoni jest modelem stresu neurorozwojowego, a niektóre raporty wskazują, że deprywacja matki wpływa na ECS i że zmiany te mogą wyjaśniać proponowany fenotyp podobny do schizofrenii [84,85].

Badanie mające na celu ocenę ekspresji CB1R i CB2R w hipokampie wykazało, że deprywacja matki spowodowała znaczny wzrost immunoreaktywności CB2R w obszarach hipokampa, co wskazuje na możliwy udział CB2R w neurorozwojowych chorobach psychicznych, takich jak schizofrenia [86). Test hamowania przedpulsowego (PPI) jest jednym z testów stosowanych do oceny deficytów uwagi towarzyszących schizofrenii [13].

Metamfetamina i MK-801, niekonkurencyjny antagonista receptora glutaminergicznego N-metylo-dasparaginianu (NMDA), to dwa szeroko stosowane zwierzęce modele schizofrenii, które naśladują efekty obserwowane u osób chorych na schizofrenię [87]. Badania wykazały, że AM630, antagonista CB2R, sam w sobie nie wpływał na PPI, ale wzmagał wywołany MK-801- i metamfetaminą spadek PPI oraz wzrost aktywności lokomotorycznej [88].

Inne badanie wykazało, że podawanie JWH015 w dawkach 1, 3 i 10 mg/kg nasilało upośledzenie PPI spowodowane przez MK-801 [89]. Rolę CB2R w schizofrenii badano na genetycznie zmodyfikowanych myszach. Doniesiono, że myszy Cnr2-/- były bardziej podatne na hiperlokomocję spowodowaną ostrą ekspozycją na kokainę, a także PPI i zmianami poznawczymi. Co więcej, u tych zmutowanych myszy Cnr2-/- leczenie przeciwpsychotycznym risperidonem normalizowało odczyty PPI [56,90]. Co ciekawe, inne badania wykazały, że CB2R jest niezbędny do uzyskania przeciwpsychotycznego działania agonistów receptora muskarynowego 4(M4) acetylocholiny, takich jak UV0467154 [91].

Badanie to wykazało, że stymulacja receptorów M4 zwiększa uwalnianie eCB, hamując jednocześnie uwalnianie dopaminy, co sugeruje, że agoniści M4 odgrywają rolę w skuteczności przeciwpsychotycznej. W rezultacie hamowanie CB2R za pomocą antagonisty AM630 zapobiegłoby przeciwpsychotycznemu działaniu agonistów M4. Badania przedkliniczne wykazały również, że kanabidiol (CBD), kolejny ważny fitokannabinoid, który nie ma działania odurzającego, ma właściwości przeciwpsychotyczne [92–95], w których pośredniczy aktywacja CB2R [96–98]. Należy podkreślić, że CBD nie jest odurzającym, a nie psychoaktywnym składnikiem konopi indyjskich.

Według ustaleń CB2R odgrywają znaczącą rolę we wzmacnianiu działania leków przeciwpsychotycznych. Badania kliniczne wykazały również, że CB2R ma związek ze schizofrenią. Wykazano, że ekspresja genu CNR2 jest znacząco zmniejszona w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej pacjentów chorych na schizofrenię [99]. U pacjentów ze schizofrenią japońską stwierdzono, że polimorfizmy CNR2 rs12744386 i rs2501432 są istotne (Ishiguro i in., 2010), natomiast polimorfizmy CNR2 rs2501432 i rs22229579 okazały się istotne w populacji Hanethnic w Chinach [100].

Odkrycia te sugerują, że CB2R odgrywa kluczową rolę w modulowaniu objawów psychotycznych. Jednakże potrzebne są dalsze kontrolowane badania kliniczne, aby określić rolę CB2R w leczeniu schizofrenii lub jako strategii wspomagającej.

4.1.4. CB2R-ECS w uzależnieniu

Globalny popyt i wykorzystanie konopi indyjskich i kannabinoidów do celów rekreacyjnych i medycznych wymaga skupienia się na pojawiającym się złożonym eCBome w przetwarzaniu nagród i uzależnieniu od narkotyków w pojawiających się zaburzeniach związanych z używaniem konopi indyjskich (CUD).

Wraz z pojawieniem się pandemii-19COVID i jej niszczycielskimi skutkami na całym świecie głównymi obawami są uzależnienie od narkotyków, zwłaszcza epidemia teopioidów, a także przedawkowanie i śmierć, zwiększone spożycie alkoholu i otyłość [66]. Odkrycie tego wcześniej nieznanego, ale wszechobecnego ECS oraz fakt, że CBR są zakodowane w ludzkim genomie na chromosomach 1 i 6, doprowadziły do ​​zmiany krajobrazu badań nad kannabinoidami i dostarczyły naukowych dowodów na potencjalne korzyści terapeutyczne wynikające z celowania w ECS.

Nadal istnieją luki w naszej wiedzy, ale odkrycie ekspresji CB2R w obszarach mózgu zaangażowanych w uzależnienie, takich jak brzuszny obszar nakrywkowy (VTA), jądro półleżące (NAc), ciało migdałowate i hipokamp rozwikłało zagadkę i zachęciło do zbadania tej zależności rola CB2R w uzależnieniu od narkotyków [101]. Dlatego rosnące zainteresowanie i uwaga poświęcona CB2R jako celowi leczenia uzależnienia od narkotyków wynika częściowo z jego funkcjonowania neuroimmunologicznego związanego ze ścieżką nagrody.

Badania farmakologiczne i genetyczne wykazały, że CB2R biorą udział w działaniu środków psychostymulujących, takich jak kokaina, amfetamina i metamfetamina. CB2R bierze udział w uwrażliwianiu motorycznym na kokainę w badaniach z udziałem genetycznie zmodyfikowanych myszy. Myszy z nadekspresją CB2R w (CB2xP) wykazywały zmniejszone efekty hiperlokomotoryczne w odpowiedzi na ostre podanie kokainy i były mniej podatne na uczulenie motoryczne po wielokrotnym podaniu kokainy [102].

Co ciekawe, myszy pozbawione CB2R (Cnr2−/−), które mają zwiększoną wrażliwość na hiperlokomocję wywołaną kokainą, dały odwrotny efekt [56]. Badanie mające na celu ocenę wpływu psychostymulantów na neuron dopaminowy CB2Rconditional nokaut (DAT-Cnr2 cKO) myszy na aktywność lokomotoryczną wykazały, że myszy miały zwiększoną nadpobudliwość wywołaną kokainą, amfetaminą i metamfetaminą, bez uczulenia wywołanego psychostymulantami w porównaniu z kontrolami typu dzikiego. Ponadto autorzy podali, że kokaina, amfetaminy i metamfetaminy powodują silną warunkową preferencję miejsca (CPP) zarówno u myszy DAT-Cnr2 cKO, jak i myszy typu dzikiego [55].

W przeciwieństwie do tego, badania z użyciem JWH133 wykazały ogólnoustrojowe i lokalne podawanie JWH133 do hiperlokomocji blokowanej przez NAc u myszy [41,103]. Zgodnie z tym badanie wykazało, że JWH133 hamuje CPP indukowane kokainą i nikotyną u myszy typu dzikiego [55]. Jednakże w innym badaniu stwierdzono, że AM630 nie wpływa na efekty lokomotoryczne po ostrym lub wielokrotnym podaniu kokainy u szczurów [103,104].

Te niespójności można wyjaśnić różnicami w gatunkach zwierząt i stosowanych metodach. Ponieważ kokaina powodowała u CB2xPanimals raczej awersję do miejsca niż preferencję miejsca, a te transgeniczne myszy wykazywały upośledzenie w nabywaniu umiejętności samodzielnego podawania kokainy [102], wydaje się, że CB2R odgrywają rolę we wzmacnianiu cech kokainy.

Dowody wykazały również, że donosowe lub do położenia półleżącego podanie JWH133 zapobiegało samodzielnemu podaniu dożylnej kokainy [41]. Udział CB2R w modelu zachowań uzależniających wykazano w badaniu z użyciem naturalnego agonisty CB2R – kariofilenu (BCP). Wyniki wykazały, że BCP osłabiało samopodawanie metamfetaminy u szczurów, co zostało częściowo zablokowane przez AM630 [105]. Badanie ujawniło również, że delecja CB2R blokowała indukowane przez BCP małe dawki ograniczenia samopodawania metamfetaminy.

Prowadzone są również badania nad rolą CB2R w modulowaniu spożycia alkoholu i nagrody. Wstrzyknięcie BCP obniżyło CPP etanolu i spożycie etanolu u myszy, zwiększyło dobrowolne spożycie etanolu w paradygmacie dwóch butelek i zapewniło zachętę do samodzielnego podawania doustnego etanolu u zmutowanych myszy Cnr2-/- [106,107]. Ponadto niechroniczne wstrzyknięcie JWH015 zwiększyło spożycie alkoholu u myszy, które były wcześniej narażone na chroniczny stres, bez wpływu na myszy, które nie były narażone na chroniczny stres [64,108].

Niedawne badanie wykazało również, że narażenie na alkohol w okresie dojrzewania spowodowało wzrost ekspresji CB2R w ciele migdałowatym u szczurów [109]. W badaniach klinicznych w kohorcie japońskich pacjentów alkoholików zaobserwowano znaczną częstość występowania polimorfizmu pojedynczego nukleotydu R63Q w genelocus CNR2 [64]. Ten polimorfizm pojedynczego nukleotydu powoduje mutację zmiany sensu w pierwszej domenie wewnątrzkomórkowej, co zmniejsza fizjologiczną reakcję na ligandy CB2R [64]. 101].

Niedawno Navarrete i in. obszernie opracowano znaczącą ocenę zaangażowania typu-2 receptorów kannabinoidowych w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem substancji (SUD), w tym alkoholu i środków psychostymulujących (kokaina i nikotyna), z naciskiem na różnice gatunków CB2R w skutkach objętych SUD (198 ). Doszli do wniosku, że w połączeniu z istniejącymi opcjami rozwój środków farmakoterapeutycznych ukierunkowanych na CB2R może zaoferować nowe podejścia [110].

IWarto zauważyć, że badania przedkliniczne pokazują, że ligandy CB2R mogą modulować układ nagrody i zwiększać wiedzę na temat zapalenia nerwów w zaburzeniach OUN. Wszystkie powyższe dane potwierdzają rolę CB2R w modulowaniu uzależniającego działania alkoholu i różnych środków psychostymulujących, wskazując, że CB2R mogą być celem w leczeniu uzależnienia od narkotyków.

Dlatego obecnie obserwuje się zwiększone zainteresowanie i zainteresowanie CB2R w uzależnieniu od narkotyków i alkoholu, przy rosnących raportach wskazujących na ich funkcjonalną ekspresję nie tylko w obwodach nagrody, ale także w przesłuchu neuroimmunologicznym CB2R i sygnalizacji w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.

For more information:1950477648nn@gmail.com