Nowe perspektywy dla Fisetyny, część 1

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

Fisetyna to flawonol, który ma wspólne właściwości przeciwutleniające z mnóstwem innych polifenoli roślinnych.flawonoidyDodatkowo wykazują specyficzną aktywność biologiczną o dużym znaczeniu w zakresie ochrony funkcjonalnych makrocząsteczek przed stresem, co skutkuje utrzymaniem cytoprotekcji prawidłowych komórek. Ponadto wykazuje potencjał jako środek przeciwzapalny, chemoprewencyjny, chemioterapeutyczny, a od niedawna także chemioterapeutyczny. Ze względu na jego potencjalne zastosowania w opiece zdrowotnej i prawdopodobne zapotrzebowanie na fisetynę, omówiono tutaj sposoby jej wytwarzania i ich przydatność do zastosowania farmaceutycznego.

Słowa kluczowe:fisetyna, flawonole-3-ole, synteza flawonoli, aktywność biologiczna flawonoli, działanie przeciwnowotworowe, przeciwstarzeniowe

WPROWADZANIE

Pierwsze wzmianki o fisetyny jako izolacie z sumach weneckich (Rhus Cotinus L.) pochodzą z 1833 r. Podstawowe właściwości chemiczne związku podał kilkadziesiąt lat później Schmidt (1886), a jego strukturę wyjaśniono i ostatecznie potwierdzono syntezą S. Kostanecki, który w latach 90. XIX wieku rozpoczął masowe badania nad żółtymi pigmentami roślinnymi i ukuł nowe nazwy grup dla ich podkategorii, obecnie znanych jako „flawony”, chromony, „chalkony” itp. (Kostanecki i in., 1904). Fisetyna flawonolu (nr CAS [528-48-3]), konwencjonalnie opisywana jako: 2-(3,4-dihydroksyfenyl)-3,7-dihydroksy{{ 11}}H-1-benzopiran-4-on;3,3',4',7-tetrahydroksyflawon; lub 5-dezoksykwercetyna, reprezentowana wzorem strukturalnym 1, została do tej pory zidentyfikowana jako wtórny metabolit wielu roślin, występujący w ich zielonych częściach, owocach, a także w korze i drewnie twardym (Panche et al. , 2016; Hostetler i wsp., 2017; Verma, 2017; Wang i wsp., 2018). To właśnie Roux w serii drobiazgowych badań przeprowadzonych przed pojawieniem się nowoczesnych spektralnych narzędzi analizy strukturalnej wyjaśnił pochodzenie i stereochemię oligomerycznych tanin, które zawierają struktury flawonowe-3-oli ściśle spokrewnione z fustin, fisetidinol, fisetin, i podobne struktury obecne w różnych afrykańskich drzewach (Roux i Paulus, 1961, 1962; Roux i in., 1961; Drewes i Roux, 1965) (ryc. 1).zastosowania hesperydynyChociaż skondensowane taniny stosowane w przemyśle skórzanym zachowały część swojego technicznego znaczenia, obecnie więcej uwagi poświęca się obecności fisetyny w roślinnych składnikach diety człowieka i ich roli jako ważnych czynników epigenetycznych w modulowaniu stanu zdrowia człowieka. Fisetyna jest obecna w truskawkach. jabłka, persimmons, winogrona, cebula, kiwi, jarmuż itp., aczkolwiek w niskim stężeniu, do setek mikrogramów na 1 gram świeżej biomasy. Powód tego zainteresowania wynika ze stosunkowo niedawnych obserwacji, że związek 1 jest nie tylko szczególnie skuteczny jako środek przeciwutleniający, ale także wykazuje niezwykłą selektywność w zakresie wpływania na wiele procesów biologicznych uważanych za kluczowe dla homeostazy biologicznej.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Odkrycia te w naturalny sposób rodzą pytania dotyczące ogólnej dostępności fisetyny.zastosowania hesperydynyDo tej pory naturalna substancja o wysokiej czystości chemicznej – wysokotopliwe żółte igły, rozpuszczalne w polarnych rozpuszczalnikach organicznych i praktycznie nierozpuszczalne w wodzie – była dostępna do celów badawczych jako izolat z roślin oraz jako odczynnik biochemiczny, który już stał się ważna sonda molekularna w fizjologii człowieka. Kwestia dostępności fisetyny pojawia się naturalnie wraz ze wzrostem liczby badań farmakologicznych.utracone imperium cistancheZapewnienie jednolitej jakości badanej substancji czynnej jest wymagane przy sporządzaniu dokumentu CTD (Wspólnego Dokumentu Technicznego) niezbędnego przed dopuszczeniem substancji do badań klinicznych. To pytanie jest bardziej szczegółowo omówione.

Prawie wszystkie naturalne fenylopropanoidy mają tendencję do występowania w postaciach glikozylowanych, ale glikozydy 1 są rzadko wymieniane w literaturze fitochemicznej, w przeciwieństwie do pochodnych cukrowych ich analogów przedstawionych na rycinie 1. Związki 2-8 są blisko spokrewnione z fizetyną: podczas biogenezy roślin chalkony a ich izomeryczne flawanony podlegają dwóm różnym rodzajom hydroksylacji (aromatyczna w pierścieniu B 4 i alicykliczna w pierścieniu Cof 6), obie przeprowadzane przez enzymy typu CYP450. Wreszcie, flawanol-3-na-4(8) ulega utlenieniu, tracąc oba centra chiralności i dając 1.mikronizowana oczyszczona frakcja flawonoidów 1000 mg zastosowańOpracowanie fałdu białkowego dla syntazy chalkonu (CHS, EC2.3.1.74; i jej izomerazy CHI, EC5.5.1.6) stanowiło wielkie osiągnięcie ewolucyjne, które pozwoliło roślinom opanować stereoselektywną syntezę fenylopropanoidów i osiągnąć wiele nowych funkcji, takich jak jeśli chodzi o sygnalizację, obronę i allelopatię (Austin i Noel, 2003; Dao i in., 2011; Ngaki i in., 2012; Yin i in., 2018). Jednak w abiotycznym świecie syntezy chemicznej, pozycja równowagi izomerycznej między chalkonami a ich racemicznymi odpowiednikami flawanonu może być kontrolowana przez zwykłą zmianę wartości pH (Rysunek 2) (Pramod et al, 2012; Bhattacharyya i Hatua, 2014 ; Masesane, 2015). Zatem interakcja dietetycznego metabolomu roślinnego z fizjologią człowieka może wymagać szczególnej ostrożności w interpretacji zjawisk żywieniowych, tradycyjnie opartych na wybranych związkach markerowych.

CHEMICZNE PODSTAWY SELEKTYWNEJ AKTYWNOŚCI BIOLOGICZNEJ FISETYNY®

Istniało wiele dowodów eksperymentalnych na poparcie prostego uogólnienia, że ​​praktycznie wszystkie fenole roślinne wykazują wyraźne właściwości przeciwutleniające (Halliwell, 2006; Galleano i in., 2010; Prior i Wu, 2013). Bardzo skomplikowana chemia prostych związków fenolowych, obejmująca reaktywność wolnych rodników, jonorodników i organicznych struktur jonowych wynikająca z przeniesienia protonów znajduje odzwierciedlenie w ich aktywności biologicznej i farmakologii (Cicerale i in., 2008; Pereira i in., 2009 Baruah, 201l; Adeboye i in., 2014). Struktury polifenolowe rozszerzone przez włączenie pierścienia katecholowego są szczególnie

podatne na specyficzną delokalizację elektronów aromatycznych, która może obejmować, w wyniku kontaktu z akceptorami wodoru, struktury chinonowe i wicynalne diketonowe, jak zilustrowano dla 1 na Figurze 3 (Awad et al., 2001). Najwyraźniej takie związki pośrednie są mniej podatne na oligomeryzację flawonoidów, ale mogą być aktywne jako akceptory różnych nukleofili komórkowych.

SEKWENCJA KOMÓRKOWA I FISETYNA

Prawie sześćdziesiąt lat temu odkryto zjawisko skończonej zdolności proliferacji ludzkich fibroblastów (Hayflick, 1965, 1974), inicjując okres szeroko zakrojonych badań nad mechanizmami zatrzymania wzrostu komórek, szczególnie w związku z przyczynami procesu starzenia. Zgodnie z ostatnimi odkryciami, starzenie się komórek, które jest zasadniczo trwałe, wydaje się odgrywać różne role zarówno w normalnej fizjologii, jak iw różnych patologiach. Fenotypy starzejących się komórek, które normalnie wydzielają białka zapalne (SASP) i dążą do apoptozy, mogą podlegać pewnym trybom interwencji indukowanej farmakologicznie, prowadzącej do odwrócenia losu komórki (Kuilman i wsp., 2010, s. 92). Zasadniczo starzenie się i kancerogeneza (onkogeneza) kierują losami komórek w przeciwnych kierunkach, co ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia mechanizmów chemioterapii, podczas których regresja guza może wynikać z indukowanej odpowiedzi na starzenie się (Campisi, 2013; van Deursen, 2014; Mendelsohn i in., 2015). Pomimo tego, że starzejące się komórki mogą również podlegać promocji i progresji nowotworu, wpływ środków farmakologicznych na oba procesy odwrotne pozostanie przez długi czas ważnym polem badawczym. Obecnie zarówno idea wywoływania bodźców starzenie się w różnych stresujących warunkach, jak i zdolność do przeciwdziałania i/lub odwracania związanego ze starzeniem się fenotypu wydzielniczego są ze sobą silnie powiązane. Opiera się to na teoriach starzenia, które wskazują na szkodliwy wpływ reaktywnych form tlenu (ROS), pochodzenia mitochondrialnego lub spowodowanych wpływem środowiska (Gil del Valle, 201l, s. 102; Liochev, 2013). Chociaż pojęcie produktów naturalnych, zwłaszcza przyjmowanych z dietą, jako środków chroniących przed ROS, jest już dobrze ugruntowane na poziomie komórkowym, wydaje się zbyt ogólne, aby szczegółowo wyjaśniać szczególne selektywne działania niezliczonej liczby wtórnych metabolitów roślinnych, o których mówi się skutki lecznicze beneficjenta zostały już sformułowane.oteflawonoidPoza działaniem antybiotycznym (Manjolin i wsp., 2013; Borsari i wsp., 2016), fisetyna ma wyraźną aktywność przeciwutleniającą z wieloma innymi związkami polifenolowymi, co zostało potwierdzone

przez różne modele in vitro i in vivo (Khan i in., 2013; Lall i in., 2016; Jiang i in., 2018; Kashyap i in., 2018). Dodatkowo, działanie przeciwutleniające 1, aw szczególności indukcja syntezy glutationu są uważane za ważne, jeśli chodzi o neuroprotekcję. Dużo uwagi zwrócono również na działanie przeciwnowotworowe 1. Przeprowadzono badania in vitro, które oferują panoramiczny widok selektywności narządów docelowych, a także przegląd celów makromolekularnych. Te ostatnie obejmują: kinazę białkową aktywowaną AMP (AMPK); cyklooksygenaza (COX); receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR); kinaza regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERKI1/2); metaloproteinaza macierzy (MMP); czynnik jądrowy kappa B (NF-kB); antygen specyficzny dla prostaty (PSA) czynnik transkrypcyjny czynnik limfocytów T (TCF); ligand indukujący apoptozę związany z TNF (TRAIL); czynnik hamujący Wnt (WIF -1); Inhibitor apoptozy sprzężony z chromosomem X (XIAP), między innymi (Lall i wsp., 2016; Hostetler i wsp., 2017; Kashyap i wsp., 2018; Wang i wsp., 2018). Działanie przeciwnowotworowe fisetyny może być wzmocnione przez niektóre substancje pomocnicze. Na przykład, fisetyna znacząco osłabia wzrost komórek rakowych w obecności kwasu askorbinowego, co powoduje 61-procentowe zahamowanie wzrostu komórek w ciągu 72 godzin; traktowanie samym kwasem askorbinowym nie miało wpływu na proliferację komórkową (Kandaswami i wsp., 1993). Wykazano również, że flawonole typu fisetyny wyekstrahowane z warzyw Allium mogą pełnić rolę takiego środka pomocniczego w połączeniu z dobrze zdefiniowanymi

leki przeciwnowotworowe i wzmagają aktywność antyproliferacyjną cis-diaminodichloroplatyny(II), iperytu azotowego i busulfanu w systemach hodowli ludzkich komórek nowotworowych. Przedstawiono już analizę składu chemicznego ekstraktów flawonoli z różnych rodzajów warzyw Allium i ich wpływu na transformację nowotworową komórek NIH/3T3 (Leighton i wsp., 1992).

Inne działania w tym kierunku obejmują poprawę pamięci długotrwałej, działanie przeciwdepresyjne, hamowanie urazu niedokrwienno-reperfuzyjnego oraz łagodzenie deficytów behawioralnych po udarze (Khan i in., 2013; Maher, 2015; Currais i in., 2018 ; Kashyap i in., 2018).

Być może najbardziej obiecującą z udokumentowanych aktywności biologicznych fizetyny jest przewidywana możliwość ukierunkowania na podstawowe mechanizmy starzenia. Chociaż starzejące się komórki opierają się apoptozie poprzez regulację w górę szlaków antyapoptotycznych komórek starzejących się (SCAP), wykazano, że pewna kombinacja środków farmakologicznych (zwanych polityką lub chemioterapeutykami; np. Dasatynib z kwercetyną) może przezwyciężyć tę oporność. Kolejne badanie przesiewowe flawonoidów wykazało, że 1 był nawet bardziej skuteczny niż kwercetyna i może wykonać zadanie redukcji markerów starzenia jako pojedynczy środek (Yousefzadeh i in., 2018). Eksperymenty modelowe, które rozpoczęły się od S. cerevisiae i przeszły przez D. melanogaster aż do kręgowców wyraźnie pokazują, że fisetyna jest w stanie przedłużyć życie badanych organizmów obu płci (Wood i wsp., 2004; Si i wsp., 2011; Wagner i in., 2015). W wyniku tych ustaleń zespół JL Kirklanda z Mayo Clinic zaprojektował i rozpoczął niedawno badanie kliniczne mające na celu „Złagodzenie przez fizetynę słabości, stanów zapalnych i powiązanych środków u osób starszych” (AFFIRM-LITE) z fizetyną podawaną doustnie. w dawkach do 20 mg na kilogram masy ciała pacjenta¹. Ze względu na słabą rozpuszczalność (10,45 ug/ml), stosunkowo niską biodostępność doustną (44%) i szybki metabolizm, takie opracowanie uzasadnia zainteresowanie potencjalnymi źródłami fisetyny dla odpowiednich preparatów farmaceutycznych. Ostatnie badania in vitro dały mechanistyczny wgląd w to, w jaki sposób fisetyna hamuje cel szlaku rapamycyny w różnych modelach komórkowych, a tym samym wpływa na szlaki komórkowe, o których wiadomo, że wpływają na starzenie się (Syed i wsp., 2013; Pallauf i wsp. 2016). Stwierdzono również, że fisetyna w połączeniu z innymi cząsteczkami aktywnymi epigenetycznie, które są zdolne do przekraczania bariery krew-woda i krew-siatkówka, wykazuje korzystne działanie synergiczne. Dotyczy to niskiej dawki polifenoli z czerwonego wina, a także witaminy D3 i niektórych innych związków o małej masie cząsteczkowej, synergistycznie poprawiających ostrość wzroku u pacjentów z zaawansowanym zanikowym zwyrodnieniem mięśni związanym z wiekiem, w tym u osób starszych z zaawansowanymi stadiami choroba, w przypadku której pozostało bardzo niewiele opcji (Ivanova i in.2017).

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Biorąc pod uwagę z jednej strony umiarkowaną dostępność na rynku międzynarodowym naturalnej fisetyny, az drugiej jej wysoką aktywność biologiczną, suplementacja pokarmowa tego związku jest nadal rzadkością. Na rynku dostępnych jest kilka suplementów diety zawierających fizetynę, które według producentów mają „pozorne korzyści zdrowotne dla mózgu”. Reklamowane są jako senoterapeutyczne (Yousefzadeh et al., 2018), antyrakotwórcze, dietetyczne przeciwutleniacze na rzecz promocji zdrowia (Khan et al, 2013), ponieważ neurotroficzne środki przeciwzapalne wymagają krytycznej oceny już opisanych syntez, zwłaszcza w związku z aktualnymi wymaganiami dotyczącymi GMP w branży farmaceutycznej i zapewnienia jakości.

Pierwsza synteza 1, ukończona w 1904 (Kostanecki i in., 1904), obejmowała wytworzenie częściowo zabezpieczonego chalkonu, który można było cyklizować do flawanonu w warunkach kwasowych. Kolejnym krokiem w rozwoju pośredniego utleniania fenylopropanoidów był azotan amylu, który służył jako czynnik utleniający. Stopniowa hydroliza oksymowa i odbezpieczenie alkilowanych grup fenolowych przez HI dały fisetynę identyczną z autentyczną próbką wyizolowaną ze źródła roślinnego (Figura 4). Ta metoda ma kilka ostatnich modyfikacji poświęconych głównie etapom utleniania i demetylacji (Hasan i in., 2010; Borsari i in., 2016).

Kolejną próbę przygotowania 1 podjął Robinson w 1926 roku (Allan i Robinson, 1926). Traktowanie o-metoksyreacetofenonu bezwodnikiem weratrycznym w obecności weratrynianu potasu w etanolu w szczelnie zamkniętej szklanej probówce w temperaturze 180 stopni dało wymagany chrom-4-on, który został przekształcony w 1 przez jodowodór (Figura 5).

Ostatnio opracowano bardziej przyjazne metody dla flawonoidów ogólnie, a flawonoli w szczególności. Należy podkreślić, że obecnie, jak pokazano na rysunku 6, istnieje szeroki wybór metod syntezy stosowanych do wytwarzania chalkonów, które pozostają głównymi półproduktami do cyklizacji do chromanonów (Zhuang i in., 2017). W nowoczesnych katalizatorach metali przejściowych tworzenie wiązań węgiel-węgiel między dwoma aromatycznymi syntonami może odbywać się na różne sposoby, jak odkryli Heck, Suzuki i Negishi (Johansson-Seechurn i in., 2012).

Szczególnie interesujące są tu chalkony hydroksylowane w pozycji orto do grupy ketonowej, ponieważ mogą łatwo ulegać cyklizacji prowadzącej do prekursorów flawonów i flawonów (Rysunek 7), znacznie rzadziej do auronów (nie pokazano) (Krohn et al., 2009; Megens i Roelfes, 2012; Nising i Bräse, 2012; Zhang i in., 2013; Masesane, 2015).

Biorąc pod uwagę łatwą dostępność chalkonów (łatwo przekształcających się we flawony, np. przez wspomaganą jodem cyklizację prowadzoną w DMSO), ich epoksydację, a następnie wewnątrzcząsteczkowe otwarcie pierścienia oksiranowego można uznać za metodę z wyboru do otrzymywania flawonoli. Rzeczywiście, taka ścieżka została rozwinięta w praktyczną metodę syntetyczną dzięki kolejnym wysiłkom badaczy irlandzkich i japońskich oraz ich zwolenników. Obecnie znana jako reakcja Algar-Flynn-Oyamada (AFO), wykorzystuje zasadowy roztwór nadtlenku wodoru jako kluczowy odczynnik (Oyamada, 1935; Gunduz i in., 2012; Bhattacharyya i Hatua, 2014; Shen i in., 2017). Poniżej przedstawiono jej ogólny schemat, wskazujący na typowe wzorce substytucji (Rysunek 8). Ta reakcja stwarza możliwość tworzenia produktu auronu przez otwarcie pierścienia -oksiranowego, przy czym zwykle podaje się jedynie umiarkowane wydajności flawonoli. Należy wspomnieć, że flawony, które są łatwiej dostępne niż flawonole w różnych procedurach preparatywnych, mogą być łatwo halogenowane w pozycji 3 przy użyciu odczynników generujących dodatnio naładowane atomy halogenu, takich jak NCS(N-chlorosukcynoimid), NBS (N-bromosukcynoimidy). , lub jod w obecności CAN (azotyn cerowo-amonowy). Najwyraźniej to pozornie

oczywista droga nie została wykorzystana jako praktyczna metoda przygotowania flawonoli.

W nowszej próbie otrzymywania flawanoli do etapu arylowania katalizowanego przez 2-bromochromanon Pd zastosowano chemię metaloorganiczną, jak pokazano poniżej (Rysunek 9). W przypadku fisetyny dwa kluczowe etapy syntezy zakończono w 75% całkowitej wydajności (Rao i Kumar, 2014). W zasadzie w takiej reakcji trzy równoważniki substratu bromochromonu mogą być arylowane przez jeden równoważnik odpowiedniego odczynnika fenylobizmutowego.

Wydaje się, że pierwotny pomysł Kostaneckiego, w którym jako główne substraty przemian wybrano flawanony, nie został jeszcze w pełni wykorzystany, chociaż wykazano już, że prekursory, takie jak flawony, mogą być bezpośrednio utleniane do flawanoli, np. 3 ,3-dimetylodioksyran (Maloney i Hecht, 2005). W związku z tym półsynteza powinna być wymieniona jako coś więcej niż tylko teoretyczna możliwość. Przykład przemiany hesperydyny (obfity flawanon cytrusowy, łatwo odzyskiwalny ze skórek pomarańczy) w metoksylowany 3-flawonol w 5 syntetycznych etapach wyraźnie wskazuje, że niektóre produkty naturalne mogą być traktowane jako odpowiednie substraty dla wymaganego materiału flawonoidowego (Garg et al, 2001; Lewin i in., 2010).

Podczas gdy powyższa lista reakcji wydaje się wyczerpywać chemiczne środki syntetyczne dla potencjalnej dostępności fisetyny API (Molga i wsp., 2019), obecne trendy przemysłowe wskazują, że biotransformacje należy uważać za ostateczny zasób substancji chemicznych do stosowania przez ludzi w suplementach żywnościowych i lekach . W tym celu istnieje poważna wiedza na temat biosyntezy fizetyny: izolikwirytygenina chalkonu jest cyklizowana do flawanonu likwirytygenina, hydroksylowana do katechiny garbanzo, flawon resoka kaempferol i utleniana do 1. Wszystkie biokatalizatory dla tego łańcucha przemian są znane, co więcej, z powodzeniem wyrażany w mikroorganizmach do przygotowania zarówno kwercetyny, jak i fizetyny (Jendresen i in., 2015; Stahlhut i in., 2015; Jones i in., 2016; Pandey i in., 2016; Rodriguez i in., 2017).

WNIOSKI I PERSPEKTYWY

Szacuje się, że średnie dzienne spożycie fisetyny z różnych źródeł roślinnych wynosi 0,4 mg (Kashyap et al., 2018). W świetle ostatnich odkryć dotyczących jej korzystnych właściwości przeciwutleniających, przeciwzapalnych, przeciwnowotworowych, neuroprotekcyjnych i przeciwstarzeniowych, można prognozować rosnące zapotrzebowanie na substancję o wysokiej czystości nadającą się do rozwoju farmaceutycznego. Poszukiwanie statusu medycznego 1 może być powolne i trudne, jak pokazuje historia wycofywania się flawonoidów ze statusu witaminowego. Niemniej jednak obecny popyt na produkty naturalne, takie jak fisetyna, może pochodzić z mniej uregulowanych rynków, jak w przypadku żywności funkcjonalnej czy suplementów diety. Nie ma jednolitego pojęcia prawnego dla żywności funkcjonalnej i jej obecnej definicji: „żywność naturalna lub przetworzona, która zawiera związki biologicznie czynne; które w określonych, skutecznych, nietoksycznych ilościach zapewniają klinicznie potwierdzoną i udokumentowaną korzyść zdrowotną z wykorzystaniem określonych biomarkerów, w zapobieganiu, leczeniu lub leczeniu przewlekłej choroby lub jej objawów” (Danik i Jaishree, 2015; Martirosyan, 2015) może nie brzmieć idealnie. Niemniej jednak służy celowi w zakresie stosowania oświadczeń zdrowotnych iz pewnością może promować nowe wejścia na rynek, pod warunkiem, że do wspierania obecności nowych składników w produktach spożywczych wykorzystana zostanie dobra nauka. Synteza chemiczna wydaje się być oczywistym rozwiązaniem pierwszej pomocy, z projektem procesu opartym na półproduktach chalkonu, wzdłuż szlaku AFO. Jednak ta prosta chemia wymaga znacznych wysiłków optymalizacyjnych, mających na celu minimalizację lub nawet eliminację wkładu chemii grup ochronnych. Alternatywnie, dostępność odpowiednich (tj. 5-dezoksy) surowców pośrednich powinna być dokładnie zbadana, ponieważ flawonoidy-3-ole można otrzymać przez transformację chemiczną z ich strukturalnych krewnych, takich jak flawan{{12} } i flawony, katechiny i chalkony. W każdym razie należy zachować ostrożność, aby zwiększyć słabą rozpuszczalność i biodostępność 1. Niektóre rozwiązania techniczne zostały już zaproponowane (DeCorte, 2016; Chadha i in., 2019). Kwestię niskiej rozpuszczalności fisetyny można przezwyciężyć poprzez jej kompleksowanie z dimerem cyklosoforoazy i cyklodekstrynami, co również znacząco poprawia cytotoksyczność fisetyny wobec komórek HeLa (Jeong et al, 2013; Zhang et al, 2015). Takie badania mogą z powodzeniem służyć do rozszerzenia zdolności chemii medycznej 1, jak również jej analogów i pochodnych, na podstawie licznych przykładów metabolitów wtórnych wykorzystywanych jako wiodące leki. Wreszcie, prawdopodobne jest, że przyszłość wytwarzania fisetyny jako API (lub jej prekursora) może leżeć w sferze biotechnologii (Wu i in., 2018; Huccetogullari i in., 2019; Market al., 2019). W takim przypadku należy podkreślić, że suplementacja pojedynczym środkiem (np. 1) może wywołać inne ogólne efekty farmakologiczne niż dieta warzywna bogata w tę samą substancję, ponieważ w tym ostatnim przypadku cały segment 5-deoksyflawonoidów metabolom roślinny (który obejmuje wiele powiązanych ze sobą pojedynczych substancji chemicznych) zderza się z biologią ludzkiego systemu, prowadząc do znacznie bardziej złożonej sieci wzajemnych interakcji.

Ten artykuł pochodzi z Frontiers in Chemistry|www.frontiersin.org 1 października 2019|Tom 7|Artykuł 697