Nowe obiecujące ścieżki terapeutyczne kurkuminy w chorobach mózgu

Abstrakcyjny: Kurkumina, dietetyczny polifenol wyizolowany z Curcuma longa (kurkumy), jest powszechnie stosowany jako zioło i przyprawa na całym świecie. Ze względu na swoje działanie biofarmakologiczne, kurkumina jest również nazywana „przyprawą życia”. Uznaje się, że kurkumina posiada ważne właściwości, takie jak przeciwutleniacz, działanie przeciwzapalne, przeciwdrobnoustrojowe, przeciwproliferacyjne, przeciwnowotworowe i przeciwstarzeniowe. Choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie rozsiane, to grupa chorób charakteryzujących się postępującą utratą struktury i funkcji mózgu z powodu śmierci neuronów; obecnie nie ma skutecznego leczenia tych chorób. Ochronny wpływ kurkuminy na niektóre choroby neurodegeneracyjne został udowodniony w badaniach in vivo i in vitro. Obecny przegląd podkreśla najnowsze odkrycia dotyczące neuroprotekcyjnego działania kurkuminy, jej biodostępności, mechanizmu działania i możliwego zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych.

Słowa kluczowe: kurkumina; naturalny flflawonoid; zapalenie nerwów; przeciwzapalny; choroby neurodegeneracyjne; choroby Alzheimera; choroby Parkinsona; stwardnienie rozsiane; glejak wielopostaciowy; padaczka

Suplement Cistanche blisko mnie-poprawa pamięci

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Improve Memory

【Zapytaj o więcej】 E-mail: cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Wstęp

Ostatnie dowody sugerują, że stosowanie nutraceutyków i suplementów diety może zapewnić ochronę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) poprzez ochronę neuronów przed uszkodzeniami wywołanymi stresem, hamowanie stanu zapalnego układu nerwowego i zwiększenie zdolności neurokognitywnych. Kurkumina jest jednym ze składników kurkuminoidów obecnych w kurkumie (Curcuma longa Linn) i jest wieloletnim ziołem z rodziny Zingiberaceae. Kurkuma, zwana także „złotą przyprawą”, stosowana jest jako środek leczniczy w medycynie tradycyjnej, a także jest szeroko stosowana w kuchni azjatyckiej jako dodatek do żywności oraz jako barwnik w przemyśle napojowym [1]. (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-1,6-heptadien-3, 5-dion to nazwa IUPAC kurkuminy, jej wzór chemiczny to C21H20O6, a jej masa cząsteczkowa wynosi 368,38 g/mol.

Różne aktywności biologiczne i właściwości terapeutyczne kurkuminy wynikają z jej chemii, w szczególności fenolowe grupy hydroksylowe, centralny bis-, -nienasycony -diketon, podwójne wiązania sprzężone i grupy metoksylowe są odpowiedzialne za jej działanie biofarmakologiczne. Kurkumina jest cząsteczką lipofilową, słabo rozpuszczalną w wodzie lub roztworach hydrofilowych, zamiast tego jest łatwo rozpuszczalna w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak metanol, etanol, aceton i sulfotlenek dimetylu, chloroform [2]. Kompleks kurkuminoidów zawiera kurkuminę, demetoksykurkuminę oraz bis-deme-toksykurkuminę [3]. Kurkumina, podobnie jak inne fitochemikalia, ma działanie plejotropowe na komórki, w rzeczywistości, ze względu na swoją zdolność do interakcji z wieloma białkami, kurkumina może wywoływać reakcje komórkowe na bodźce zewnętrzne. Ponadto kurkumina reguluje w górę iw dół różne miRNA i może powodować zmiany epigenetyczne w komórkach. Kilka badań in vitro, in vivo i klinicznych skupiło się na potencjalnych efektach terapeutycznych kurkuminy, w tym przeciwutleniaczy [4], immunomodulujących, kardioprotekcyjnych [5], nefroprotekcyjnych [6], hepatoprotekcyjnych [7,8], przeciwnowotworowych [ 9,10], przeciwdrobnoustrojowe, przeciwcukrzycowe [11], przeciwreumatyczne [12] przeciwstarzeniowe [13], przeciwzapalne, zwłaszcza przeciwneurozapalne [14], a także hamujące mikroglej [15] . Pomimo licznych korzyści terapeutycznych ten bioaktywny związek ma słabą biodostępność ze względu na niedostateczne wchłanianie, niestabilność chemiczną i szybki metabolizm w organizmie. Aby zwiększyć biodostępność kurkuminy, nanonośniki okazały się obiecującą strategią wzmacniającą jej efekty terapeutyczne. Ze względu na swój nanometryczny rozmiar i właściwości chemiczne, nanocząsteczki [16], liposomy [17,18], micele, pęcherzyki fosfolipidowe [19] i nanocząsteczki polimerowe [20,21] mogą zwiększać skuteczność kurkuminy. Wśród naturalnych nanonośników pęcherzyki zewnątrzkomórkowe, zwłaszcza egzosomy, są wykorzystywane jako system dostarczania leków. Egzosomy są uwalniane z komórek na drodze egzocytozy po dojrzewaniu ciałek wielopęcherzykowych. Egzosomy mogą pośredniczyć w komunikacji komórkowej z ich składem białek, lipidów i kwasów nukleinowych [22]. Błona lipidowa egzosomu zawiera kurkuminę w wyniku interakcji między hydrofobowymi ogonami a hydrofobowym składnikiem aktywnym. Wbudowanie w dwuwarstwę lipidową gwarantuje ochronę kurkuminy przed degradacją [23]. Kurkumina w postaci egzosomalnej jest bardziej skuteczna niż kurkumina liposomalna i wolna kurkumina [23]. Zhang i in. wykazali, że podawane donosowo egzosomy obciążone kurkuminą w modelach chorób związanych z zapaleniem, takich jak model zapalenia mózgu indukowanego lipopolisacharydem (LPS), eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i model guza mózgu GL26, indukują neuroprotekcję poprzez zmniejszenie zapalenia nerwów lub rozmiaru guza [24] . W urazach niedokrwienno-reperfuzyjnych (I/R) egzosomy obciążone kurkuminą mogą zmniejszać produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) w zmianach chorobowych, zmniejszać uszkodzenie bariery krew-mózg (BBB) ​​i hamować apoptozę neuronów za pośrednictwem mitochondriów [25]. Liposomy to nanopęcherzyki zbudowane z pojedynczej lub wielu dwuwarstw fosfolipidów, które otaczają cząsteczki hydrofilowe, lipofilowe i amfifilowe [26], które można wykorzystać do dostarczania leków do miejsc docelowych. Mohajeri i in. wykazali przeciwzapalne i przeciwutleniające działanie spolimeryzowanej nano-kurkuminy, która miała pozytywny wpływ na eksperymentalny model autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia stwardnienia rozsianego oraz indukowała mechanizmy naprawy mieliny [27]. Nano-kurkumina ma działanie neuroprotekcyjne we wczesnych urazach mózgu, może złagodzić dysfunkcję BBB po krwotoku podpajęczynówkowym, zapobiegając zniszczeniu białka ścisłego połączenia (ZO-1, okludyna i claudin-5). Ponadto nano-kurkumina reguluje w górę transporter glutaminianu{57}}, co zmniejsza stężenie glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) po krwotoku podpajęczynówkowym i hamuje aktywację mikrogleju [28].

Cistanche z ziół Supermana

Połączenie kwasów tłuszczowych ω-3 i nano-kurkuminy znacznie zmniejsza częstość napadów migreny poprzez modulację ekspresji genu IL-6 i poziomu białka C-reaktywnego, co wykazano w serii badań klinicznych [29 ]. Liposomy obciążone CUR zmniejszają aktywność enzymu konwertującego angiotensynę w docelowych obszarach mózgu i wzmacniają przywracanie pamięci u szczurów z chorobą Alzheimera (AD) [30]. Wraz ze wzrostem oczekiwanej długości życia na całym świecie wzrasta liczba chorób neurodegeneracyjnych, co prowadzi do większego obciążenia społeczno-ekonomicznego dyskomfortu dla pacjentów, rodzin i społeczności [31]. Choroby neurodegeneracyjne charakteryzują się zaburzeniami, które prowadzą do postępującego zakłócenia struktury i/lub funkcji neuronów i ich sieci synaptycznej, co ostatecznie prowadzi do utraty funkcji mózgu. AD, choroba Parkinsona (PD), choroba Huntingtona (HD), stwardnienie rozsiane (MS) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to najczęstsze choroby neurodegeneracyjne występujące u osób starszych. Czynniki prowadzące do chorób neurodegeneracyjnych obejmują polimorfizmy genetyczne, rosnący wiek, płeć, słabą edukację, choroby endokrynologiczne, stres oksydacyjny, stany zapalne, udar, nadciśnienie, cukrzycę, palenie tytoniu, urazy głowy, depresję, infekcje, nowotwory, niedobory witamin, zaburzenia immunologiczne i metaboliczne i ekspozycja chemiczna [32]. Reakcja zapalna w mózgu lub rdzeniu kręgowym jest znana jako zapalenie nerwów. Zapalenie nerwów jest powszechne w kilku chorobach mózgu, w tym AD, PD, SM i wielu innych. W procesie tym pośredniczy produkcja cytokin, chemokin, reaktywnych form tlenu i przekaźników wtórnych, które mogą zniszczyć BBB, powodując uszkodzenie komórek i utratę funkcji neuronów [33]. Glia, komórki śródbłonka i obwodowe komórki odpornościowe wytwarzały te mediatory. Wśród komórek glejowych mikroglej i astrocyty odgrywają kluczową rolę w patofizjologii chorób neurodegeneracyjnych. Astrocyty współpracują ze sobą, aby utrzymać homeostazę OUN i promować przeżycie neuronów poprzez regulację ruchu metabolitów i przepływu krwi. Komórki mikrogleju dostrzegają zaburzenia homeostazy tkanki mózgowej i działają jako fagocyty OUN [34,35]. Celem niniejszego przeglądu jest podkreślenie znaczenia kurkuminy w leczeniu AD, PD, glejaka wielopostaciowego SM oraz padaczki ze szczególnym uwzględnieniem jej potencjalnego mechanizmu działania w poprawie ich przebiegu.

Cistanche z chińskich ziół

2. Kurkumina i AD

AD stanowi główną przyczynę demencji na całym świecie, odpowiadając za 60–80 procent przypadków, u których zdiagnozowano demencję [36]. Klinicznie AD charakteryzuje się zwykle utratą pamięci, postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych oraz upośledzeniem wcześniejszego poziomu funkcjonowania i wydajności w pracy lub zwykłych czynnościach. Neurodegenerację przypisuje się i jest napędzana przez zewnątrzkomórkowe agregaty płytek amyloidowych (A) i wewnątrzkomórkowe sploty neuropilinowe Hillary'ego (NFT) utworzone z hiperfosforylowanego białka tau w obszarach korowych i limbicznych ludzkiego mózgu [37]. Tworzenie blaszek A rozpoczyna się od nieprawidłowego przetwarzania białka prekursorowego amyloidu (APP) przez -sekretazy (BACE1) i -sekretazy, co prowadzi do produkcji różnych typów monomerów A, wśród których A 40 i A 42 (wysoce nierozpuszczalny i agregujący -skłonny). W rezultacie monomery A kontynuują oligomeryzację i agregację w płytki. NFT są drugą patologiczną cechą AD i składają się z hiperfosforylowanego białka tau zlokalizowanego w cytoplazmie neuronów [38]. Tau ma domenę wiążącą mikrotubule i łączy się z tubuliną, co prowadzi do powstania stabilnych mikrotubul. A może aktywować kilka kinaz, w tym kinazę syntazy glikogenu 3 (GSK-3), kinazę cyklinozależną 5 (CDK5) i inne, takie jak kinaza białkowa C, kinaza białkowa A, kinaza 2 regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK2), kinazy serynowo-treoninowej, która fosforyluje tau, prowadząc do jego oligomeryzacji [39]. W konsekwencji mikrotubule stają się niestabilne, a ich podjednostki przekształcają się w duże kawałki włókien tau, które następnie agregują w NFT. NFT są wysoce nierozpuszczalne i prowadzą do nieprawidłowej utraty komunikacji między neuronami i przetwarzania sygnału, a ostatecznie do apoptozy w neuronach [40]. Zgodnie z hipotezą amyloidu, patologiczne zmiany tau są uważane za późniejsze zdarzenia odkładania się A. Jednakże wysunięto również hipotezę, że A i tau działają w równoległych ścieżkach, które powodują AD i wzmacniają wzajemnie swoje toksyczne efekty [41]. Biorąc pod uwagę skutki społeczne i ekonomiczne, ważne jest, aby zrozumieć, jakie czynniki ryzyka mogą wpływać na rozwój AZS, a także znaleźć leki, które mogą zapobiec wystąpieniu lub zatrzymać przebieg choroby. W stanie techniki istnieje ograniczona liczba leków dostępnych do leczenia AZS, takich jak inhibitory acetylocholinoesterazy (donepezyl, rywastygmina i galantamina) oraz antagonista glutaminianu memantyna, które nie są skuteczne w hamowaniu postępującego przebiegu choroby. 42]. Niedawno FDA zatwierdziła zastosowanie pierwszego leku o przypuszczalnym mechanizmie modyfikującym przebieg choroby, aducanumabu, który jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które selektywnie reaguje z agregatami A i zmniejsza blaszki A w mózgu, przewidując w ten sposób istotne korzyści kliniczne. Potrzebne są jednak badania kliniczne porejestracyjne, aby zweryfikować rzeczywistą korzyść kliniczną leku [43]. Ostatnio zbadano kilka naturalnych związków, aby lepiej zrozumieć ich potencjalną skuteczność w „leczeniu” AZS [44]. Obecne badania koncentrują się na mechanizmie działania kurkuminy i jej roli w modulowaniu progresji AD. Mechanizmy działania kurkuminy są plejotropowe (tabela S1) [45] i są ukierunkowane zarówno na A, jak i tau (patrz ryc. 1). Ponadto moduluje inne aspekty procesu chorobowego: wiąże miedź, obniża poziom cholesterolu, modyfikuje aktywność mikrogleju, hamuje acetylocholinoesterazę, wzmacnia szlak sygnalizacyjny insuliny i działa jako przeciwutleniacz [45]. Kurkumina wydaje się celować w A na różnych poziomach. Opisano, że hamuje produkcję A; ponadto kurkumina hamuje agregację zarówno in vitro, jak iw modelach mysich, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się blaszek i promując dezagregację postaci fibrylarnej [46].

Rycina 1. Neuroprotekcyjne działanie kurkuminy na zaburzenia neurologiczne i związane z nimi objawy. TAM: makrofagi związane z nowotworem; OP: przodek oligodendrocytów; EDSS: Rozszerzona Skala Statusu Niepełnosprawności.

Jeśli chodzi o wytwarzanie A, badania in vitro wykazały, że kurkumina działa jako inhibitor BACE1, który bierze udział w rozszczepianiu APP [47]. Wyniki te zostały potwierdzone w mysich modelach AD, wykazując, że kurkumina obniża ekspresję BACE1, zmniejszając w ten sposób tworzenie A [48]. Ponadto wydaje się, że kurkumina hamuje zależną od GSK -3 - aktywację preseniliny 1 (PS1), aw konsekwencji zmniejsza produkcję A. W rzeczywistości komórki neuroblastoma SHSY5Y leczone kurkuminą wykazały wyraźny spadek poziomów PS1 i GSK{9}} oraz wyraźne zmniejszenie produkcji A w sposób zależny od dawki i czasu [49]. GSK-3 jest aktywowany, gdy jest defosforylowany w miejscu Ser9. Jego aktywność jest regulowana w górę przez Akt, kinazę białkową specyficzną dla seryny/treoniny. Fosfatydyloinozytol (PIP) i pośredniczona przez PDK fosforylacja Akt w miejscach Ser473 i Thr308 prowadzi do aktywacji Akt, aw konsekwencji fosforylacji i hamowania GSK{19}}. Aktywność Akt jest negatywnie regulowana przez PTEN, który katalizuje fosfoinozytyd w celu defosforylacji dezaktywacji sygnalizacji PIP3. Na szlak sygnałowy PI3K/Akt/GSK-3 ma również bezpośredni wpływ ekspozycja na A [50], a nawet oligomery aktywne GSK-3 poprzez defosforylację w miejscu Ser9. Co więcej, A indukuje regulację w dół fosforylacji Akt, a także nadekspresję PTEN, jego ujemnego regulatora, co prowadzi do dalszej aktywacji GSK-3. Kurkumina hamuje zarówno nadekspresję mRNA PTEN, jak i regulację w dół aktywacji Akt za pośrednictwem fosforylacji, a także aktywację GSK -3 za pośrednictwem A [51, 52], zmniejszając w ten sposób produkcję A i gromadzenie się płytek (ryc. 2 ).

Rycina 2. Mechanizmy molekularne, dzięki którym kurkumina wywiera działanie terapeutyczne na zaburzenia neurologiczne.

Jeśli chodzi o rolę kurkuminy w hamowaniu agregacji A, zasugerowano, że kurkumina destabilizuje siły przyciągania wymagane do tworzenia blaszek amyloidowych poprzez swoją hydrofobowość lub interakcję między pierścieniami ketonowymi lub enolowymi a pierścieniami aromatycznymi dimerów A. [53]. Na destabilizację arkuszy β ma również wpływ interakcja między grupami hydroksylowymi kurkuminy na pierścieniach aromatycznych i kieszeniach polarnych A [54]. Co ciekawe, ostatnie badania in vitro skupiły się na roli kurkuminy w zapobieganiu neurotoksyczności A. Thapa i in. wykazali, że kurkumina zmniejsza szybkość wstawiania A do błony plazmatycznej iw konsekwencji działa jako czynnik ochronny przed toksycznością błony A. Bardziej szczegółowo, kurkumina zmniejszyła rozerwanie błony plazmatycznej z powodu A, unikając w ten sposób zwiększonego napływu wapnia i śmierci komórek [55]. Neuroprotekcyjne działanie kurkuminy, prawdopodobnie za pośrednictwem błony, wydaje się działać poprzez zmniejszenie toksyczności indukowanej przez szeroką gamę konformerów A, w tym monomeryczne, oligomeryczne, prefibrylarne i fibrylarne A [56]. Co ciekawe, opisano również, że kurkumina sprzyja tworzeniu się rozpuszczalnych oligomerów „poza szlakiem” i agregatów prefibrylarnych, które są nietoksyczne [56]. Inne badanie przeprowadzone przez Huanga i in. wykazali, że kurkumina może osłabiać aktywację receptora NMDA glutaminianu, w której pośredniczy A, a tym samym hamuje wewnątrzkomórkowy wzrost Ca2plus, który jest zaangażowany w toksyczność glutaminianu. Wpływ kurkuminy na depresję szlaku receptor NMDA/Ca2 plus wydaje się zapobiegać uszkodzeniom komórek wywołanym przez A [57]. Pomimo tych interesujących wyników, badania in vivo są jeszcze konieczne, aby przetłumaczyć te odkrycia i znaleźć potencjalne zastosowanie kliniczne.

Jeśli chodzi o NFT, GSK-3 reguluje fosforylację białka tau poprzez dodanie grup fosforanowych do reszt aminokwasowych seryny i treoniny. Wykazano, że kurkumina zapobiega hiperfosforylacji białka tau, działając jako inhibitor GSK-3 [45,47]. Bardziej szczegółowo, Huang i in. [51] wykazali, że kurkumina hamuje indukowaną przez A hiperfosforylację tau obejmującą szlak PTEN/Akt/GSK{6}} w hodowlach ludzkich komórek i w konsekwencji wpływa na hamowanie hiperfosforylacji tau zapobiegając agregacji w NFT. Kurkumina może również odgrywać rolę w usuwaniu NFT, co w konsekwencji zmniejsza toksyczność indukowaną tau. Rzeczywiście, w hodowlach komórek nerwowych myszy kurkumina w niskim stężeniu zwiększa ekspresję atanogenu 2 (BAG2) związanego z BCL{8}}, molekularnego białka opiekuńczego, które dostarcza tau do proteasomu w celu degradacji [58]. Ponieważ jednak tego badania nie przeprowadzono na patologicznych neuronach, wyniki te wymagają potwierdzenia. Inne badanie przeprowadzone przez Miyasaka i in. opisali, że poziomy acetylowanej β-tubuliny, wskaźnika stabilizacji mikrotubul, były znacznie wyższe u nicieni leczonych kurkuminą, co sugeruje, że kurkumina może łagodzić neurotoksyczność za pośrednictwem tau poprzez poprawę stabilizacji mikrotubul [59]. Oprócz A i NFT w patogenezie AZS należy wziąć pod uwagę inne czynniki. Mikroglej odgrywa kluczową rolę we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej OUN i można go podzielić na fenotyp M1 (który wydziela neurotoksyczne cytokiny, prostaglandyny, reaktywne formy tlenu i tlenek azotu) i M2 (który uwalnia neuroprotekcyjne i przeciwzapalne mediatory oraz agregaty toksycznych białek fagocytujących) ). Rola mikrogleju w AD została dogłębnie zbadana [60]. A odchyla mikroglej od fenotypu neuroprotekcyjnego M2 do fenotypu neurotoksycznego M1 [61]. Dodatkowo, akumulacja A aktywuje mikroglej, który wytwarza mediatory zapalne, promując w ten sposób dalszą akumulację A, prowadząc do tej pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego. Kurkumina wydaje się odgrywać rolę w zmniejszaniu neurotoksyczności z powodu aktywacji mikrogleju indukowanej przez A [62]. W związku z tym doniesiono, że kurkumina blokuje sygnalizację kinazy ERK1/2 i p38 w aktywowanym mikrogleju A, zmniejszając w ten sposób produkcję TNF-, IL-1 i IL-6 [63], a ponadto osłabia uwalnianie tlenku azotu [64]. Ponadto kurkumina hamuje fosforylację kinaz fosfoinozytydu 2 (PI3K)/Akt i aktywację czynnika jądrowego κB (NF-κB), który napędza aktywację mikrogleju i szlaki zapalenia nerwów [64]. Co ciekawe, kurkumina indukuje wzrost poziomu białka receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR), wzmacniając w ten sposób przeciwzapalną aktywność PPAR w regulacji w dół szlaków NF-κB i ERK. Z drugiej strony kurkumina może wzmacniać neuroprotekcyjne działanie mikrogleju M2: w rzeczywistości wydaje się, że fagocytoza jest zwiększona w mikrogleju pacjentów z AD leczonych kurkuminoidami in vitro [65]. Znaczące zmniejszenie neurogenezy zostało szeroko opisane w AD i innych chorobach neurodegeneracyjnych [66]. Wcześniejsze prace wykazały, że kurkumina reguluje neurogenezę poprzez aktywację szlaku Wnt in vitro oraz w hipokampie i strefie podkomorowej dorosłych szczurów. Wnt oddziałuje z transbłonowym receptorem Frizzled 7- i fosforylowanym koreceptorem lipoproteiny o małej gęstości (LRP{45}}/6), prowadząc w ten sposób do aktywacji cytoplazmatycznego rozczochranego białka (Dvl). Po aktywacji białko Dvl oddziałuje z kompleksem destrukcyjnym Axin/APC/GSK{47}} i hamuje GSK-3. Zahamowanie GSK{49}} prowadzi do akumulacji cytoplazmatycznej -kateniny i jej translokacji do jądra komórkowego. W jądrze -katenina oddziałuje z kompleksem promotorowym TCF/LEF, prowadząc do aktywacji docelowych genów biorących udział w proliferacji i różnicowaniu OUN. Kurkumina wydaje się wpływać na ten szlak na różnych poziomach. Bardziej szczegółowo, kurkumina oddziałuje z Wif-1 i Dkk-1, które są cząsteczkami hamującymi Wnt, zwiększając w ten sposób poziomy Wnt. Co więcej, kurkumina może prawdopodobnie wchodzić w interakcje z GSK-3, zwiększając w ten sposób poziom cytoplazmatycznej -kateniny i nasilając translokację jądrową -kateniny, prowadząc do zwiększonej aktywności promotora TCF/LEF i cykliny-D1 oraz zwiększonej neurogenezy. Inter-testy wykazały, że chociaż niskie stężenia kurkuminy w mózgu (500 nM) stymulowały neurogenezę, wysokie stężenia w mózgu (10 µM) hamowały neurogenezę i neuroplastyczność [67]. Dlatego wybór stężenia kurkuminy powinien być przemyślany. Modele przedkliniczne wykazały głównie pozytywny wpływ kurkuminy na AD, jednak tylko ograniczona liczba badań klinicznych zbadała wpływ kurkuminy na funkcje poznawcze człowieka w AD, a wyniki są mniej spójne. Odkrycia dotyczące redukcji A są niejednoznaczne, ponieważ nie stwierdzono znaczących zmian w poziomach A lub tau w osoczu lub płynie mózgowo-rdzeniowym między kurkuminą a placebo [68,69]. Z drugiej strony neuroobrazowanie potwierdza, że ​​kurkumina zmniejsza złogi A w mózgu na 2-(1-6-[(2-[F- 18]fluoroetyl) (metylo)amino]-2-naftylo}etylideno)malononitrylu pozytonowej tomografii emisyjnej (FDDNP-PET) u pacjentów bez demencji [70]. Te niespójności mogą być związane z różnicami w metodologii i uwzględnionej populacji [71]. Co więcej, kurkumina wykazuje niską biodostępność, a jej wpływ na szlaki antyoksydacyjne i neurogenezę prawdopodobnie wymaga więcej czasu, aby wywołać znaczną poprawę zdolności poznawczych i redukcję A. Zatem opisane wcześniej łagodne skutki mogą również wynikać ze stosunkowo krótkiego czasu trwania leczenia. Potrzebne są dalsze badania, aby poprawić biodostępność kurkuminy i lepiej zbadać wpływ kurkuminy na A i NFT, aby zrozumieć, czy kurkumina może być nowym potencjalnym czynnikiem w zapobieganiu i leczeniu AD.

Suplement Cistanche blisko mnie-poprawa pamięci

3. Efekty terapeutyczne kurkuminy w chorobie Parkinsona

PD jest drugą najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną po AD. Szacuje się, że w 2020 roku na PD na całym świecie będzie cierpieć 10 milionów ludzi (https://www.epda.eu.com/, dostęp 27 października 2021) [72]. PD wpływa głównie na neurony wytwarzające dopaminę w istocie czarnej śródmózgowia, prowadząc do poważnych dysfunkcji motorycznych i poznawczych. W idiopatycznej chP mechanizmy patofizjologiczne obejmują produkcję β-synukleiny i mitochondrialnego kompleksu I wpływającego na dysfunkcję oddechową, spowodowanego przez ROS [73]. Charakteryzuje się również akumulacją agregatów białkowych, składających się głównie z -synukleiny, z powodu niewydolności mechanizmów degradacji białek, takich jak układ lizosomalny [74,75]. Większość istniejących metod leczenia ma charakter wyłącznie objawowy. Obejmuje to suplement dopaminy, który tymczasowo kontroluje dysfunkcję motoryczną spowodowaną degeneracją dopaminergicznego układu nigrostriatalnego. Głęboka stymulacja mózgu (DBS) jest stosowana w lekoopornej chorobie Parkinsona. Aby zapobiec stresowi oksydacyjnemu i zmniejszyć postęp choroby, stosowanie naturalnych przeciwutleniaczy pozostaje potencjalną terapią alternatywną. Biorąc pod uwagę neuroprotekcyjne, przeciwzapalne i przeciwutleniające działanie kurkuminy na neurodegenerację wywołaną stresem, omawiamy tutaj ostatnie odkrycia związane z korzystnym działaniem kurkuminy w zmniejszaniu progresji PD i zapobieganiu [12]. Chociaż patogeneza PD jest nadal w dużej mierze niejasna, zaproponowano kilka mechanizmów i różne dowody potwierdzają ważną rolę dysfunkcji mitochondriów w patogenezie PD [76]. Niedawne badanie donosi o ochronnym działaniu kurkuminy przeciwko dysfunkcji mitochondriów i śmierci komórek w modelu PD z powaleniem PINK1 za pośrednictwem siRNA [77]. Inne badanie opisuje wpływ kurkuminy na dysfunkcję mitochondriów w modelu toksyczności parakwatu w PD, w fibroblastach pochodzących z LRRK{23}}dodatniej mutacji PD i kontroli zdrowia. Wstępne traktowanie tego modelu komórkowego kurkuminą przed leczeniem parakwatem poprawiło maksymalne oddychanie i oddychanie związane z ATP bez wpływu na wydolność oddechową. Po leczeniu parakwatem późniejsze leczenie fibroblastów kurkuminą nie poprawiło oddychania mitochondrialnego w odniesieniu do trzech parametrów (oddychanie maksymalne, oddychanie związane z ATP i zapasowa pojemność oddechowa), co sugeruje zapobiegawcze działanie kurkuminy przed wystąpieniem choroby Parkinsona. 78]. Niedawne badanie przeprowadzone przez Motawi i in. [79] badający wpływ kurkuminy i suplementów diety na mysi model chP z rotenonem wykazali ogólną statystycznie istotną poprawę. Rzeczywiście, podawanie kurkuminy myszom leczonym rotenonem poprawiło poziom β-synukleiny i zmniejszyło liczbę ciałek Lewy'ego. Zachowanie zwierząt również uległo poprawie, a poziomy mediatorów stanu zapalnego zostały znacząco obniżone u myszy leczonych kurkuminą w porównaniu z grupą kontrolną. Należą do nich IL-6, CRP i Ang II, u których wcześniej wykazano działanie prozapalne i prozwłóknieniowe, które przyczyniają się do postępującego pogorszenia funkcji narządów w PD [80]. Podczas oceny markerów PD stwierdzono znaczny spadek poziomu ekspresji genu adenozyny A2AR u myszy leczonych kurkuminą w porównaniu z grupą otrzymującą rotenon. Inną obiecującą poprawę poziomów dopaminy i serotoniny odnotowano w mysich modelach choroby Parkinsona leczonych kurkuminą. Ponadto leczenie kurkuminą prowadzi do zmniejszenia stresu oksydacyjnego w mysich modelach PD [79]. Inne potwierdzające dowody pokazują podobne wyniki w szczurzych modelach PD z wyższymi reakcjami szczurów na leczenie kurkuminą w odniesieniu do stresu oksydacyjnego i wskaźników energetycznych. Dlatego kurkumina łagodziła poważne skutki PD w modelu szczurzym i może być postrzegana jako potencjalny suplement diety [81]. Dowody z literatury wskazują, że upośledzenie szlaku autofagii-lizosomu (ALP) odgrywa kluczową rolę w patogenezie PD. Niedawne badanie skupiło się na wpływie kurkuminy na oligomer alfa-synukleiny (S) za pomocą metody symulacji dynamiki molekularnej i wykazało, że kurkumina zmniejsza stabilność strukturalną oligomeru S poprzez zaburzanie jego ogólnych właściwości. Ponadto kurkumina zapobiegała agregacji oligomerów β-synukleiny i hamowała tworzenie się fibryli [82]. Ze względu na zdolność kurkuminy do zmniejszania nieprawidłowo sfałdowanej β-synukleiny poprzez promowanie autofagii, ostatnie badania dotyczyły jej wpływu na regulację autofagii. Zatem obróbka modelu komórkowego dla PD wykazała zwiększoną ekspresję łańcucha lekkiego 3 białka 1 związanego z mikrotubulami (LC3-II), oznaczenie jądrowego czynnika transkrypcyjnego EB (TFEB) i autofagii- pokrewne białko białko błony lizosomu 2 (ALAMP2A). Powoduje to promowanie syntezy autofagii-lizosomu i autofagicznego klirensu -synukleiny [83,84]. TFEB został zidentyfikowany jako jeden z kluczowych kluczowych regulatorów autofagii i biogenezy lizosomów [85, 86]. Potwierdziło to hipotezę, że TFEB można uznać za nowy cel terapeutyczny PD. Pochodna kurkuminy, zwana E4 (analog kurkuminy), była w stanie aktywować i promować translokację TFEB z cytoplazmy do jądra. Tej translokacji towarzyszy stymulacja autofagii i biogenezy lizosomalnej. Mechanicznie związek E4 aktywował TFEB poprzez hamowanie szlaku AKT-MTORC1. Dodatkowo, w modelach komórek PD wykazano, że E4 zmniejsza poziomy β-synukleiny i chroni przed cytotoksycznością MPP plus (jon 1-metylo-4- fenylopirydyniowy) w komórkach nerwowych. Te obiecujące dane pokazujące ochronne działanie E4 in vitro wymagają jednak dalszych testów eksperymentalnych in vivo, ponieważ biodostępność E4 w mózgu wciąż nie jest znana. Skuteczność neuroprotekcyjna E4 wymaga dalszych badań na modelach zwierzęcych PD [87]. Ponadto dootrzewnowe wstrzyknięcie kurkuminy in vivo promowało ekspresję białka LC{73}}II i hamowało ekspresję P62 na korzyść autofagii. Kurkumina hamowała ekspresję synukleiny i apoptozę neuronów dopaminowych w mysim modelu PD indukowanym MPTP (kurkumina 80 mg/kg przez 14 dni) oraz poprawiała zaburzenia ruchowe u myszy [33]. Wykazano, że znieczulenie sewofluranem wywołuje upośledzenie funkcji poznawczych poprzez aktywację autofagii w hipokampie młodych myszy [88]. Co ciekawe, kurkumina była w stanie modulować autofagię przy 300 mg/kg przez sześć dni i hamować upośledzenie pamięci u myszy wywołane sewofluranem [89]. Ochronne działanie kurkuminy badano po podaniu doustnym w zwierzęcym modelu choroby Parkinsona wywołanej 6-hydroksyloaminą (6-}OHDA). Neuroprotekcyjne działanie kurkuminy w dawce (200 mg/kg) 2 tygodnie przed i po zabiegu oceniono na podstawie analiz morfologicznych i behawioralnych. Czynność motoryczną oceniano trzy tygodnie po operacji. Kurkumina znacznie poprawiła nieprawidłowe zachowanie motoryczne i wykazano, że chroni przed zmniejszonymi neuronami dopaminergicznymi w istocie czarnej i jądrze ogoniastym skorupy, jak wykazano przez immunoreaktywność hydroksylazy tyrozynowej (TH). Dootrzewnowe podanie metyloakonityny, selektywnego antagonisty 7-nAChR, odwróciło te neuroprotekcyjne działanie. Potwierdziło to wpływ 7-nAChR na działanie kurkuminy. W tym badaniu wykazano, że kurkumina ma działanie neuroprotekcyjne w szczurzym modelu PD 6-hydroksyloaminy (6-}OHDA) poprzez mechanizm, w którym pośredniczy 7- nAChR [90]. Zhang i in. wykazali, że ekspresja G2385R-LRRK2 indukowała neurodegenerację w ludzkim nerwiaku niedojrzałym SH-SY5Y i mysich neuronach pierwotnych. Ta neurotoksyczność, w której pośredniczy stres oksydacyjny, powoduje aktywację szlaku apoptozy. Kurkumina, która wykazuje działanie przeciwutleniające, znacznie ochroniła przed neurodegeneracją wywołaną połączonym G2385R-LRRK{107}}przez osłabienie mitochondrialnych poziomów RFT, aktywację kaspazy-3}/7 i rozszczepienie PARP oraz zmniejszenie środowiskowego stresora komórkowego H2O2 (Rysunek 2). Wyniki te dostarczają nowych informacji na temat mechanizmów neurodegeneracji związanej z G2385R-LRRK{115}}i potencjalnego efektu terapeutycznego kurkuminy u pacjentów z chorobą Parkinsona będących nosicielami G2385R [91]. Oprócz omówionych powyżej mechanizmów neuroprotekcyjnych kurkuminy przeciwko PD, nowe rosnące zainteresowanie osią jelitowo-mózgową w PD może wyjaśnić neuroprotekcyjne właściwości kurkuminy pomimo jej ograniczonej biodostępności. Kurkumina może działać pośrednio na ośrodkowy układ nerwowy poprzez oś mikrobiota-jelito. Złożony system dwukierunkowy, który odgrywa zasadniczą rolę w zdrowiu mózgu, pozostaje nie do końca poznany. Ostatnie badania wykazały, że kurkumina przywraca dysbiozę mikrobiomu jelitowego. Dysbiozę definiuje się jako stabilny stan społeczności drobnoustrojów, który funkcjonalnie przyczynia się do etiologii, diagnozy lub leczenia choroby [92]. Jednak modyfikacje kurkuminy przez bakterie nie tworzą bardziej aktywnego metabolitu kurkuminy [93]. Ta wzajemna interakcja może utrzymać zrównoważone funkcje fizjologiczne i odgrywać kluczową rolę w neuroprotekcji i zapobieganiu rozwojowi i progresji PD. Pomimo zwiększonego zainteresowania badawczego związanymi z PD objawami niemotorycznymi, takimi jak depresja, zaburzenia węchowe, zaparcia, sen i zaburzenia zachowania, wpływ kurkuminy na PD wymaga dalszych badań. Podsumowując, kurkumina wykazała obiecujące efekty w leczeniu PD (tabela S1) (patrz ryc. 1). Jednak zbadanie większej liczby preparatów kurkuminy w modelach in vivo i badaniach klinicznych zapewniłoby dalszy postęp w stosowaniu kurkuminy jako terapii zapobiegawczej w celu zablokowania lub spowolnienia początku choroby Parkinsona.

4. Kurkumina jako kandydat do terapii w SM

Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą, neurozapalną, autoimmunologiczną chorobą demielinizacyjną OUN u młodych dorosłych, która dotyka miliony ludzi [94]. Stwardnienie rozsiane jest związane z kilkoma procesami patofizjologicznymi, w tym przewlekłym zapaleniem, zmienionym układem odpornościowym, naruszeniem BBB jako epizodami rzutowo-remisyjnymi (RR), naciekiem dużej liczby leukocytów, stresem oksydacyjnym, demielinizacją, która w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia aksonów i neuronów, remielinizacją i aktywacji systemów naprawczych [95–98]. Chociaż podstawowa przyczyna stwardnienia rozsianego jest nadal nieznana, naukowcy uważają, że stwardnienie rozsiane jest chorobą wieloczynnikową, która obejmuje kombinację czynników genetycznych, środowiskowych i autoimmunologicznych, które przyczyniają się do ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego [99]. Początkowa faza zapalenia charakteryzuje się udziałem IL-22, IL{6}} i limfocytów T prowadzącymi do aktywacji kaskady zapalnej i innych cech patofizjologicznych SM, które są przyczyną demielinizacji i uszkodzenie aksonów [100]. Do tej pory dostępne jest tylko leczenie objawowe SM, które koncentruje się na leczeniu nawrotów i ustępowaniu epizodów choroby. Obecne leczenie stwardnienia rozsianego jest znane jako terapia modyfikująca przebieg choroby (DMT), w ramach której opracowano różne związki. Większość z tych terapii to związki immunomodulujące, zatwierdzone do leczenia różnych typów SM i ukierunkowane na różne szlaki patofizjologiczne [101,102]. Stosowane są inne strategie leczenia obejmujące stosowanie terapii komórkami macierzystymi, jak autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (aHSCT) oraz terapie monoklonalne zubażające limfocyty B [102]. Nawroty są dominującą cechą kliniczną RRMS, ale występują również w początkowej fazie wtórnie postępującej postaci SM [103]. Wybór strategii leczenia rzutowo-remisyjnej postaci SM (RRMS), występującej u 85–90% chorych na SM, pozostaje kontrowersyjny [104]. Wynika to ze zmienności objawów towarzyszących SM u każdej osoby. Pomimo wielu dostępnych terapii pojawiły się nowe wyzwania dotyczące identyfikacji odpowiedniej strategii terapeutycznej dla każdego przypadku. Ponadto profil bezpieczeństwa i skuteczności tych związków, jak również zrozumienie możliwych skutków ubocznych, pozostaje wyzwaniem. Skutki uboczne, niepowodzenia terapii, doniesienia o toksyczności i wysokie koszty obecnych leków chemicznych to czynniki przemawiające za rozważeniem stosowania roślin leczniczych, w tym kurkuminy, do celów terapeutycznych. Ostatnio zidentyfikowano kilka właściwości kurkuminy, z których niektóre mogą być skuteczne w leczeniu SM, w szczególności jej właściwości przeciwzapalne poprzez hamowanie wydzielania cytokin prozapalnych (ryc. 1) [103]. Tutaj dokonamy przeglądu różnych właściwości i głównych efektów kurkuminy w leczeniu SM (Tabela S1). Biorąc pod uwagę nieodzowną rolę astrocytów w poprawie i wyzdrowieniu ze stwardnienia rozsianego, linia komórkowa ludzkich astrocytów (U373-}MG) została wykorzystana jako komórkowy model stwardnienia rozsianego we wcześniejszym badaniu [105]. W komórkach wstępnie traktowanych LPS kurkumina zmniejszała uwalnianie zarówno aktywności IL6, jak i MMP9, chociaż nie wpływała na poziom mRNA insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF)-1 ani neurotrofiny-3. Potwierdza to przeciwzapalne działanie kurkuminy na astrocyty w OUN [106]. Eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE) wytworzone przez wstrzyknięcie mieliny myszom zastosowano jako eksperymentalny model do badania SM. Wzrasta również zainteresowanie kurkuminą jako potencjalnym kandydatem terapeutycznym na stwardnienie rozsiane. Co ciekawe, ostatnie odkrycia dotyczące wpływu kurkuminy na szczurze modele EAE wykazały, że spolimeryzowany nanoCUR (PNC) podawany w dawce 12,5 mg/kg miał skuteczny efekt terapeutyczny ze znaczącym wpływem na wyniki EAE i wykazał mechanizmy naprawy mieliny. PNC zwiększył mielinizację poprzez wzmocniony mechanizm naprawy, który indukuje wzmocnione czynniki neurotroficzne. Ponadto odwraca stan zapalny układu nerwowego wywołany przez EAE poprzez hamowanie ekspresji genów prozapalnych NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- i MCP{39}} oraz zwiększanie aktywności anty- ekspresja genów zapalnych IL-4, IL-10, FOXP3 i TGF- . Ponadto PNC modulował ekspresję markerów stresu oksydacyjnego. Co ciekawsze, wstępne leczenie PNC zwiększyło markery komórek progenitorowych i opóźniło rozwój EAE [27,107,108]. Biorąc pod uwagę znaczenie oligodendrocytów i ich niedojrzałych progenitorów, które są ważnymi celami strategii terapeutycznych w leczeniu chorób demielinizacyjnych, zbadano wpływ kurkuminy na oligodendrocyty. Badanie wpływu kurkuminy na różnicowanie progenitorów oligodendrocytów (OP), szczególnie w chorobach zapalnych, wykazało, że kurkumina poprawia różnicowanie OP poprzez zwiększoną ekspresję markerów związanych z różnymi etapami rozwoju. Kurkumina była w stanie aktywować PPAR- w OP, wykazując zależną od kurkuminy translokację jądrową PPAR- [109]. Zdolność kurkuminy do promowania różnicowania OP w (niedojrzałe oligodenowe monocyty) OL obejmuje kilka mechanizmów, w tym aktywację PPAR i ERK1/2 oraz zapobieganie szkodliwym skutkom wywołanym przez TNF{55}}. Niedawne badanie potwierdziło skuteczność nanoformulacji kurkuminy na właściwości zapalne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Rzeczywiście, kurkumina znacznie zmniejszyła ekspresję miRNA, w tym miR-145, miR-132, miR-16, a także mediatorów stanu zapalnego, takich jak STAT-1, NF-kB, AP -1, IL-1, IL-6, IFN-, CCL2, CCL5, TNF-. Z drugiej strony nanoCUR wywołał znaczny wzrost poziomu ekspresji Sox2, Sirtuiny -1, Foxp3 i PDCD1. Ponadto poziomy wydzielania IFN-, CCL2 i CCL5 były drastycznie zmniejszone w grupie pacjentów leczonych kurkuminą w porównaniu z grupą placebo [110]. Komórki pomocnicze T 1 (Th1) i pomocnicze T 17 (Th17) są zaangażowane w patogenezę SM i uważa się, że są celami terapeutycznymi [111] (patrz Ryc. 2). Niedawne badania na modelach EAE i pacjentach ze stwardnieniem rozsianym podkreśliły kluczową rolę komórek Th17 w pośredniczeniu w autoimmunologicznym zapaleniu nerwów. Uważa się, że Th17, prozapalna linia komórek efektorowych Th, jest najważniejszym producentem cytokin IL17 [112]. W związku z tym komórki te biorą udział w demielinizacji i degeneracji aksonów/neuronów. Co ciekawe, w porównaniu z grupą placebo odsetek komórek Th17 i poziom ekspresji ROR t i IL-17 były istotnie zmniejszone u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali cotygodniowe zastrzyki z interferonu -1a (Actovex) i suplementowali z NanoCUR przez 6 miesięcy [113]. Przede wszystkim wynik EDSS w grupie pacjentów z SM, którym suplementowano nanoCUR, wykazał lepszą jakość w porównaniu z grupą placebo. Ogólnie rzecz biorąc, nanoCUR może hamować postęp choroby u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Podsumowując, nanoCUR można potencjalnie postrzegać jako środek neuroprotekcyjny przeciwko postępowi SM, ukierunkowany przede wszystkim na właściwości zapalne SM. Inne badania wykorzystujące modele EAE zasugerowały centralną rolę CD4 plus regulatorowych komórek T (Treg) w patogenezie i zaostrzeniach SM [114-117]. Należy podkreślić, że częstotliwość i funkcja tłumienia komórek Treg są upośledzone u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym [118, 119]. Inne niedawne badanie przeprowadzone przez Dolati i in. opisali wpływ nanoCUR na funkcję i częstotliwość Treg u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Jedna grupa otrzymywała efekty kapsułek nanoCUR przez co najmniej sześć miesięcy, inna grupa otrzymywała placebo jako grupa kontrolna. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaobserwowano zwiększoną częstość krążących Treg z wyższą ekspresją FoxP3. Ogólnie rzecz biorąc, nanoformuła kurkuminy była w stanie obniżyć wynik EDSS u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w porównaniu z wartością wyjściową, co sugeruje powrót do zdrowia po nawrotach, a nie rzeczywistą poprawę. Na podstawie powyższych wyników stwierdzono, że nanoCUR jest uważany za czynnik immunomodulujący poprzez regulację funkcji układu odpornościowego i zapobieganie autoreaktywności poprzez modulację proporcji i funkcji komórek Treg u pacjentów z SM [120]. Obserwacje te pokazują, że nanoCUR może przywrócić częstotliwość i funkcję komórek Treg u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podkreślając pojawiające się mechanizmy terapeutyczne kurkuminy w leczeniu stwardnienia rozsianego jako strategii promowania remielinizacji.

Suplement Cistanche blisko mnie-poprawa pamięci

5. Terapeutyczne działanie kurkuminy na glejaka wielopostaciowego

Glioblastoma (GBM) jest najbardziej agresywnym rozlanym glejakiem linii astrocytów i jest klasyfikowany jako glejak stopnia IV zgodnie z klasyfikacją WHO [121]. GBM jest najczęstszym złośliwym pierwotnym guzem mózgu i stanowi 54 procent wszystkich glejaków i 16 procent wszystkich pierwotnych guzów mózgu [122]. GBM pozostaje nowotworem nieuleczalnym, a wskaźnik przeżycia wynosi 14–15 miesięcy od rozpoznania [123, 124]. Pomimo postępów w resekcji chirurgicznej rokowanie dla pacjentów z GBM pozostaje złe i ponure [125]. Standardowym podejściem do leczenia GBM jest maksymalna resekcja chirurgiczna, po której następuje codzienna radioterapia i chemioterapia pooperacyjna. Temozolomid, doustny środek alkilujący, który może przenikać przez BBB, jest najczęstszym lekiem pierwszego rzutu w leczeniu GBM po operacji. Jest stosowany w połączeniu z radioterapią [126]. Biorąc pod uwagę inwazyjny charakter potencjału przerzutowego GBM, całkowita resekcja guza jest trudna. Na skuteczność tych połączonych terapii może wpływać wiele czynników, w tym słaba skuteczność ukierunkowana na mózg i oporność wielolekowa (MDR), co powoduje, że komórki GBM wykazują znacznie słabą odpowiedź na monoterapię, nawet w przypadku nawrotu z usuniętej jamy brzeżnej [127]. Skuteczność chemioterapeutyku temozolomidu (TMZ) jest często ograniczona lekoopornością i narastającymi działaniami niepożądanymi [128,129]. Dlatego leczenie GBM pozostaje wyzwaniem, gdy istnieje pilna potrzeba poprawy wyników chemioterapii i zidentyfikowania nowych potencjalnych celów leczenia GBM. Ostatnie badania wykazały, że kurkumina nie tylko działa przeciwnowotworowo w raku płuca, odbytnicy i piersi, głównie ze względu na swoje właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne, ale także dlatego, że zwiększa skuteczność radioterapii i chemioterapii, prowadząc do poprawy przeżycia, a także ekspresję białek przeciwprzerzutowych [130], a jednocześnie zmniejszając ich skutki uboczne [131–134]. Co ciekawe, kurkumina wzmacnia i wyzwala aktywność apoptotyczną przeciwko komórkom nowotworowym obejmującą szlaki wewnętrzne i zewnętrzne, jak opisano wcześniej [10, 135]. Dlatego połączenie kurkuminy z chemioterapią lub radioterapią może zwiększyć wrażliwość komórek nowotworowych na chemioterapię lub radioterapię i poprawić skuteczność leków stosowanych w chemioterapii. Rzeczywiście, ekspresja kaspazy -3 i Bax wzrosła, ale ekspresja Bcl-2 i HIF1 w komórkach U251 zmniejszyła się po potraktowaniu 20 i 30 µM kurkuminy. Zmniejszyła się ekspresja zarówno HIF-1, jak i ENO1 w komórkach U251. W warunkach niedotlenienia HIF-1 może działać jako główny czynnik transkrypcyjny aktywujący kodowane enzymy glikolityczne, w tym ENO1. Dobrze udokumentowano, że zwiększona glikoliza jest uważana za jedną z metabolicznych właściwości GBM [136]. Enolaza jest ważnym enzymem glikolitycznym, a ENO1 jest jego główną izoformą, która jest wyrażana w GBM. W tym samym badaniu poziom ENO1 został zmniejszony, co spowodowało zahamowanie wzrostu, migracji i inwazyjnej progresji komórek glejaka. Podsumowując, ENO1 może być potencjalnym genem docelowym dla kurkuminy, a jego mechanizmy przeciwnowotworowe mogą być związane ze szlakami glikolitycznymi i apoptotycznymi [137].

Odkrycia te zostały potwierdzone przez ostatnie dane badawcze pokazujące, że zarówno nanomicele-kurkumina, jak i kurkumina w połączeniu z erlotynibem zmniejszają żywotność, migrację i inwazję ludzkich komórek glejaka U87 in vitro. Zarówno inwazja, jak i migracja odgrywają ważną rolę w przerzutach raka. Co ciekawe, ekspresja czynników związanych z angiogenezą, w tym VEGF, HIF{3}}, bFGF i Cox-2, była znacznie zmniejszona w komórkach ludzkiego glejaka U87. Z drugiej strony kurkumina sama lub w połączeniu z erlotynibem zwiększała ekspresję białek związanych z autofagią (LC3-II, LC3-I i Beclin1) oraz modulowała ekspresję czynników proapoptotycznych Bax, kaspaza 8 i Bcl-2 z prozapalnym NF-κB (patrz ryc. 2) [138]. Ponadto ekspresja genów związanych ze szlakiem Wnt, takich jak cyklina D1, ZEB1, -katenina i Twist, wydawała się znacznie obniżona przez kurkuminę [139]. Wykazano, że na poziomie molekularnym kurkumina hamuje proliferację komórek GBM poprzez szlak sygnałowy AKT/mTOR i zwiększa ekspresję PTEN. Eksperymenty in vitro w tym badaniu konsekwentnie potwierdziły, że kurkumina hamuje migrację i inwazję komórek U251 pochodzących z ludzkiego złośliwego glejaka wielopostaciowego i stymuluje apoptozę [140]. Zaproponowano różne podejścia w celu uzyskania lepszej penetracji BBB i skutecznego uwalniania leku do mózgu oraz dostarczenia skutecznych, ukierunkowanych środków terapeutycznych dla GBM. W tych podejściach kurkumina została zamknięta w dendrymerach czwartej generacji poliamidoaminy o zmodyfikowanej powierzchni (PAMAM). Warto zauważyć, że in vitro stosowanie kapsułkowanej kurkuminy w dawkach terapeutycznych znacznie zmniejszyło żywotność różnych komórek glejaka z trzech różnych gatunków (U98, F98 i GL261) [141]. Wiadomo, że komórki nowotworowe wymagają wysokiego stanu utlenienia, aby utrzymać swój wzrost i proliferację. Jak opisano powyżej, kurkumina jest związkiem nutraceutycznym znanym ze swoich właściwości przeciwzapalnych i przeciwutleniających, a zatem może być nowym potencjalnym potencjalnym kandydatem do leczenia wyniszczającego GBM. Jednak ocena potencjału kurkuminy w przypadku GBM jest powiązana z innymi istniejącymi metodami leczenia, ale wymaga przyszłych badań in vivo z modelami glejaka na gryzoniach. Aby poprawić penetrację BBB i osiągnąć skuteczne dostarczanie leku do glejaka mysiego, zastosowano pochodną glikoproteiny polipeptydu wirusa wścieklizny (RVG), skierowaną na peptyd, załadowaną doksorubicyną i wspomaganą przez kurkuminę nanomicelę redukującą czułość (DOX / RVG-CSC). Odpowiednie dostarczenie kurkuminy stymuluje ogólną repolaryzację mikrogleju, co z kolei stymuluje transformację komórek GBM ze stanu immunosupresyjnego M2 do podatnego fenotypu M1 [142]. Ze względu na swoją wyjątkową kompatybilność mikrośrodowiskową i powinowactwo do glejaków śródmózgowych, siarczan chondroityny (CHS) został użyty jako segment hydrofilowy [143] i sprzężony z kurkuminą poprzez wiązania dwusiarczkowe. Doprowadziło to do spontanicznie samoorganizujących się miceli polimerowych rdzeń-powłoka w wodzie. DOX/RVG-CSC za pośrednictwem RVG penetruje BBB, dociera do docelowych regionów komórki nowotworowej, a następnie po stymulacji wysokim stężeniem glutationu w GBM uwalnia aktywny lek [144]. Ponadto ostatnie odkrycia pokazują, że kurkumina może odgrywać istotną rolę w eliminowaniu resztkowych komórek GMB poprzez stymulację układu odpornościowego [145,146]. Ta wyłaniająca się rola kurkuminy w kontekście GBM została zbadana poprzez serię badań mechanistycznych przeprowadzonych na mysich modelach GBM. Niedawno Baidoo i in. badali wykorzystanie wrodzonego układu odpornościowego w terapeutycznym podejściu do eliminacji komórek nowotworowych. Odkryli, że guzy przenoszą makrofagi i mikroglej w swoich niszach, ale głównie w stanie promującym nowotwór M2 pod kontrolą cytokin uwalnianych przez guz. Najbardziej godnym uwagi odkryciem wynikającym z ich wyników jest to, że kurkumina indukowała repolaryzację makrofagów związanych z nowotworem (TAM) do fenotypu M1 wytwarzającego tlenek azotu (NO). Ten przełącznik M2 → M1 obejmował supresję STAT-3 za pośrednictwem kurkuminy oraz indukcję i aktywację STAT-1. To rekrutuje aktywowane komórki NK (NK) i cytotoksyczne T (Tc) do guza, aw konsekwencji eliminuje zarówno komórki rakowe, jak i rakowe komórki macierzyste.

Jako takie podejście to może zapewnić ogólną strategię zwalczania GBM, ale potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć wpływ różnych powiązanych czynników na szlaki przeciwnowotworowe kurkuminy [147-150]. Dodatkowo otworzyło to perspektywę badania klinicznego fazy I/II u pacjentów z GBM w celu zbadania skuteczności ich terapii opartej na kurkuminie w celu wywołania repolaryzacji TAM. Podsumowując, kurkumina może modulować szlaki związane z GBM. Na przykład kurkumina hamuje wzrost guza poprzez blokowanie szlaków promujących nowotwór NF-kB, PI3k/Akt/ssaczego celu rapamycyny (PI3K/Akt/mTOR), kinazy janusowej/przetworników sygnału oraz aktywatorów transkrypcji (JAK/STAT3) i mitogenu -aktywowane szlaki kinazy białkowej, podczas gdy główne geny hamujące nowotwór (tj. p53 i p21 oraz kaspaza) były regulowane w górę [151]. Zgodnie ze wszystkimi wynikami in vitro kurkuminy, odnotowano inne korzystne efekty in vivo kurkuminy na GBM (Tabela S1), w tym hamowanie migracji komórek zależnej od metaloproteinaz macierzy (MMP) i inwazyjnej proliferacji komórek, co następnie doprowadziło do zmniejszona objętość guza i jednocześnie dłuższy czas przeżycia [137]. Wszystkie omówione efekty kurkuminy wskazują, że funkcje/aktywności komórek glejaka wielopostaciowego są modulowane, a ich progresja jest opóźniona (ryc. 1). Jednak profilowanie genomu guzów glejaka wielopostaciowego i identyfikacja specyficznych celów kurkuminy w leczeniu GBM pozostaje ważna dla zrozumienia jej mechanizmów farmakologicznych i, co ważniejsze, może zapewnić teoretyczną podstawę racjonalnego stosowania kurkuminy w praktyce klinicznej. Należy rozważyć dalsze badania w celu ostatecznego rozstrzygającego raportu na temat efektów terapeutycznych kurkuminy w praktyce klinicznej samej lub w połączeniu z produktami leczniczymi. Możliwe pośrednie skutki dla zdrowia mózgu i profilaktyki glejaka poprzez oś jelitowo-mózgową wymagają dalszych badań.

6. Kurkumina i padaczka

Choroby OUN stanowią obecnie poważny problem społeczny i indywidualny. W szczególności najnowsze dowody epidemiologiczne sugerują, że padaczka stanowi coraz bardziej rozpowszechnioną grupę chorób na całym świecie. Z tego powodu na przestrzeni lat opracowano coraz więcej leków i terapii przeciwdziałających objawom i częstotliwości napadów padaczkowych; jednak wiele z tych leków jest skutecznych, ale są one również odpowiedzialne za poważne i częste działania niepożądane. Ostatnio badano wiele roślin leczniczych, a kurkumina jest jedną z nich. Wydaje się, że kurkumina odgrywa rolę w regulacji poziomów monoamin w mózgu, co sugeruje możliwy ochronny wpływ na kontrolę napadów i zaburzenia poznawcze (szczególnie w przypadku zaburzeń pamięci). Wykazano, że kurkumina ma działanie przeciwutleniające 10 razy większe niż witamina E i stanowi ważną alternatywę dla samej witaminy E [152]. Kurkumina rzeczywiście jest w stanie hamować transkrypcję, w której pośredniczy NF-kB, cytokiny zapalne, indukowalny iNOS i Cox{3}}, co skutkuje jej właściwościami przeciwutleniającymi i przeciwzapalnymi [153]. Te właściwości sugerują jego rolę w neuroprotekcji i neuromodulacji w opisanych procesach epileptogenezy (tabela S1) (ryc. 1). Przeciwpadaczkowe działanie kurkuminy można również osiągnąć poprzez regulację w górę genów przeciwzapalnych, takich jak gen podjednostki beta receptora interleukiny -10, ligand chemokiny16 (CXCL16) oraz CXCL17 i NCSTN [154]. Ostatnie badania przedkliniczne wykazały, że kurkumina może odgrywać użyteczną rolę w leczeniu padaczki i związanych z nią zaburzeń bez skutków ubocznych lub działań niepożądanych [155,156]. Niektóre badania eksperymentalne oparte na modelu padaczki indukowanej wykazały skuteczność kurkuminy w opóźnianiu lub całkowitym hamowaniu początku napadów [157]. Zasugerowano również, że kurkumina odgrywa rolę w określaniu regulacji w dół niektórych białek kanałowych (CACNA1A i GABRD), co prowadzi do późniejszego hamowania napadów wywołanych FeCl{19}} (ryc. 2). Podawanie kurkuminy odtwarza ludzkie modele padaczki pourazowej [158].

Mikronizowana kurkumina wykazała skuteczność porównywalną do walproinianu leku przeciwpadaczkowego w hamowaniu napadów toniczno-klonicznych w modelach padaczki indukowanych PTZ zarówno u larw, jak i dorosłych danio pręgowanego [159]. W innym badaniu ocena przeciwzapalnego i przeciwdrgawkowego działania kurkuminy po podaniu dużych dawek FeCl3 z dietą i mierzona w częściach na milion (1500 ppm) wykazała wyższą skuteczność w hamowaniu uogólnionych napadów padaczkowych w porównaniu z niskimi dawkami (500 ppm ) [160]. W modelu testu elektrowstrząsów o wzrastającym napięciu u myszy kurkumina w dawce 100 mg/kg doustnie zwiększała próg drgawkowy zarówno w ostrej, jak i przewlekłej padaczce (przez 21 dni) [161]. Efekt ten jest porównywalny z podaniem fenytoiny (25 mg/kg PO) [161]. W tym badaniu stwierdzono zmniejszenie śmiertelności nawet przy przewlekłym podawaniu kurkuminy, co wyjaśnia działanie przeciwdrgawkowe tej substancji. Dalsze badania przedkliniczne potwierdziły jego działanie przeciwdrgawkowe i przeciwzapalne. Ponadto stwierdzono, że kurkumina odgrywa rolę ochronną w odwracaniu różnych zmian stresu oksydacyjnego związanych ze stymulacją pilokarpiny [162]. Dane te zostały również potwierdzone w innym badaniu, w którym oszacowanie dawek kurkuminy między 100 a 300 mg/kg okazało się przydatne w zmniejszaniu napadów wywołanych pilokarpiną [163]. Kurkumina wykazała również swój wpływ na stan epileptyczny. Rzeczywiście, badanie przeprowadzone przez Gupta i in. [164] przewidywali podanie kurkuminy w dawce 50–200 mg/kg na około 30 minut przed stymulacją kwasem kainowym. Autorzy tego badania zaobserwowali ochronne działanie kurkuminy w zwiększaniu latencji wystąpienia napadów padaczkowych przy podawaniu w dawkach od 100 do 200 mg/kg. W tej samej grupie wykazano istotne statystycznie zmniejszenie częstości napadów padaczkowych [164]. Niższe dawki nie wykazały skuteczności klinicznej. Analiza mózgów zwierząt wykazała następnie, jak długotrwałe napady podniosły poziom MDA i obniżyły poziom glutationu. Efekt ten można było odwrócić jedynie przy dawkach 100 i 200 mg/kg kurkuminy. Niższe dawki nie były przydatne klinicznie [164]. Wykazano również, że kurkumina jest skuteczna w zmniejszaniu pogorszenia funkcji poznawczych i stresu oksydacyjnego spowodowanego przewlekłym stosowaniem leków przeciwpadaczkowych, takich jak fenobarbital i karbamazepina, które są szeroko stosowane w praktyce klinicznej [165]. Ponadto skuteczność kurkuminy w zaburzeniach związanych z padaczką została również potwierdzona badaniami na samcach szczurów rasy Wistar metodą PTZ-indukowaną. W tym badaniu podawanie kurkuminy w dawce 300 mg/kg skutkowało zarówno poprawą początku napadów wywołanych przez PTZ, jak i zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i spadkiem funkcji poznawczych [165]. Jak wiadomo, przewlekłe podawanie niektórych leków przeciwpadaczkowych, takich jak karbamazepina i fenobarbital, może powodować pogorszenie funkcji poznawczych, które uważa się za spowodowane stresem oksydacyjnym. Wykazano, że kurkumina podawana razem z tymi lekami przeciwpadaczkowymi odwraca ten spadek zdolności poznawczych, jak również parametry stresu oksydacyjnego [165]. Inne badania, badające skuteczność kurkuminy w zaburzeniach neurologicznych i psychiatrycznych, w tym pogorszeniu funkcji poznawczych, wykazały, że nie zaobserwowano postępu pogorszenia funkcji poznawczych u myszy, które spożyły kurkuminę, w porównaniu ze spadkiem funkcji poznawczych u myszy, które spożyły fenytoinę [166]. Wstrzyknięcie piperyny razem z kurkuminą mogłoby poprawić jej biodostępność i jeszcze bardziej zwiększyć jej działanie przeciwpadaczkowe [167]. Badania te są bardzo zachęcające i stanowią podstawę przyszłych badań, pomimo ograniczeń zarówno dotyczących trudnej odtwarzalności ludzkich sieci epileptogennych, począwszy od modeli eksperymentalnych, jak i trudności w przeliczaniu dawek podawanych w modelach eksperymentalnych na dawki dla ludzi.

7. Wnioski

Naturalny związek Kurkumina ma właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne oraz ma działanie ochronne, działając na różne szlaki komórkowe. W tym przeglądzie skupiliśmy naszą uwagę na terapeutycznych efektach kurkuminy w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak AD, PD, stwardnienie rozsiane, glejak wielopostaciowy i padaczka, poprzez modulowanie różnych szlaków molekularnych w komórkach mózgowych (patrz Tabela S1 i Rycina 2). Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe lub nanopęcherzyki mogą poprawiać rozpuszczalność i biodostępność kurkuminy w mózgu, ale do tej pory zastosowanie tych nowych sposobów dostarczania kurkuminy nie zostało w pełni zbadane w chorobach neurodegeneracyjnych. Dlatego więcej badań wykorzystujących te terapeutyczne biomolekuły może prowadzić do uzyskania pozytywnego wyniku w zakresie neuroprotekcji. Te nowe badania mogą koncentrować się na (1) ulepszaniu systemów dostarczania leków w celu zwiększenia biodostępności i przepuszczalności BBB kurkuminy; (2) dalsze badania kliniczne w celu ustalenia skuteczniejszej dawki tych biomolekuł transportujących kurkuminę w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych; (3) badanie szlaków sygnałowych wykorzystywanych przez biomolekuły terapeutyczne do indukowania neuroprotekcji. Wyniki opisane w tym przeglądzie są zachęcające, ale potrzebne są dalsze badania, aby zoptymalizować wykorzystanie kurkuminy w profilaktyce i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.

Bibliografia 

1. Shrishail, D.; Harisz, KH; Rawićandra, H.; Tulsianand, G.; Shruthi, SD Kurkuma: cenne lekarstwo natury. Azjatycki J. Pharm. Clin. Rez. 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI Chemia kurkuminy: od ekstrakcji do środka terapeutycznego. Cząsteczki 2014, 19, 20091–20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Curcumin jako „Curecumin”: Z kuchni do kliniki. Biochem. Farmakol. 2008, 75, 787–809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; Khalili, N.; Sahebi, E.; Namazi, S.; Karimian MS; Majeed, M.; Sahebkar, A. Przeciwutleniające działanie kurkuminoidów u pacjentów z cukrzycą typu 2: randomizowane badanie kontrolowane. Infllammopharmacology 2017, 25, 25–31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; Keihanian, F.; Butler, AE; Bagheri, RK; Atkin, SL; Sahebkar, A. Kurkumina w niewydolności serca: wybór terapii uzupełniającej? Farmakol. Rez. 2018, 131, 112–119. [CrossRef] [PubMed] 6. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; Simental Mendia, LE; Sahebkar, A. Kurkumina obniża poziom lipidów w surowicy i kwasu moczowego u osób z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby: randomizowane badanie kontrolowane. J. Cardiovasc. Farmakol. 2016, 68, 223–229. [Odsyłacz] 7. Rahmani, S.; Asgary, S.; Askari, G.; Keshvari, M.; Hatamipour, M.; Feizi, A.; Sahebkar, A. Leczenie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby za pomocą kurkuminy: randomizowane badanie kontrolowane placebo. Fitoteria. Rez. 2016, 30, 1540–1548. [Odsyłacz] 8. NargesAmel, Z.; Matteo, P.; Tomasz, PJ; Amirhossein, S. Czy suplementacja kurkuminy ma znaczenie w leczeniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby? Dane sugerują, że tak. bież. Farmacja. Des. 2017, 23, 969–982. 9. Sahebkar, A.; Cyceron, AFG; Simental-Mendía, LE; Aggarwal, BB; Gupta, SC Kurkumina obniża poziom ludzkiego czynnika martwicy nowotworu: systematyczny przegląd i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Farmakol. Rez. 2016, 107, 234–242. [Odsyłacz] 10. Trotta, T.; Panaro, MA; Prifti, E.; Porro, C. Modulacja aktywności biologicznej w glejaku za pośrednictwem kurkuminy. Nutr. Rak 2019, 71, 1241–1253. [Odsyłacz] 11. Parsamanesh, N.; Moossavi, M.; Bahrami, A.; Butler, AE; Sahebkar, A. Potencjał terapeutyczny kurkuminy w powikłaniach cukrzycowych. Farmakol. Rez. 2018, 136, 181–193. [Odnośnik]

12. Panaro, MA; Corrado, A.; Benameur, T.; Paolo, CF; Cici, D.; Porro, C. Nowa rola kurkuminy w modulacji szlaku sygnałowego TLR{1}}: skupienie się na właściwościach neuroprotekcyjnych i przeciwreumatycznych. Int. J. Mol. nauka 2020, 21, 2299. [Odsyłacz] 13. Benameur, T.; Soleti, R.; Panaro, MA; La Torre, ME; Monda, V.; Messina, G.; Porro, C. Kurkumina jako potencjalny naturalny związek przeciwstarzeniowy: Skoncentruj się na mózgu. Molecules 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Kurkumina: skuteczny inhibitor interleukiny-6. bież. Farmacja. Des. 2017, 23, 921–931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli, A.; Trotta, T.; Lofrumento, DD; Panaro, MA Kurkumina reguluje reakcje przeciwzapalne szlakiem sygnałowym JAK/STAT/SOCS w komórkach mikrogleju BV-2. Biology 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; Okonogi, S.; Schiffelers, RM; Hennink, WE Nanoformulacje kurkuminy: przegląd właściwości farmaceutycznych i badań przedklinicznych oraz danych klinicznych związanych z leczeniem raka. Biomateriały 2014, 35, 3365–3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; Ravaghi, M.; Manca, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; Peris, JE; Diez-Sprzedaż, O.; Fadda, AM; i in. Liposomy wielokomorowe liofilizowane eudragit-hialuronan w celu poprawy biodostępności kurkuminy w jelitach. Eur. J. Pharm. Biofarm. 2016, 107, 49–55. [Odsyłacz] 18. Huang, M.; Liang, C.; Tan, C.; Huang S.; Ying, R.; Wang, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y. Koenkapsulacja liposomów jako strategia dostarczania kurkuminy i resweratrolu. Funkcja żywności. 2019, 10, 6447–6458. [Odsyłacz] 19. Hu, X.; Yang, FF; Quan, LH; Liu, CY; Liu, XM; Ehrhardt, C.; Liao, YH Micele polimerowe dostarczane do płuc – ocena farmakokinetyczna i badania biodystrybucji. Eur. J. Pharm. Biofarm. 2014, 88, 1064–1075. [Odnośnik] 20. Li, Z.; Podkładka.; Li, N.; Xu, R. Zastosowanie funkcjonalnych biokompatybilnych nanomateriałów w celu poprawy biodostępności kurkuminy. Przód. chemia 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; Kurnik, IS; Camara, MCK; Vieira, JM; Abrunhosa, L.; Martins, JT; Alves, TFR; Tundisi, LL; Ataide, JA; i in. Kapsułkowanie kurkuminy w nanostrukturach do terapii przeciwnowotworowej: przegląd na 10-rok. Int. J. Pharm. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC Wpływ polifenoli na poziomy i efekty pęcherzyków pozakomórkowych oraz ich właściwości jako narzędzi do dostarczania leków w celu odżywiania i zdrowia. Łuk. Biochem. Biofiza. 2018, 644, 57–63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; Zhuang, X.; Xiang, X.; Liu, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Barnes, S.; Grizzle, W.; Miller, D.; Zhang, HG Nowatorski system dostarczania leków nanocząsteczkowych: przeciwzapalne działanie kurkuminy jest wzmocnione, gdy jest zamknięte w egzosomach. Mol. Ter. 2010, 18, 1606–1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang, X.; Xiang, X.; Grizzle, W.; Słońce, D.; Zhang, S.; Axtell, RC; Ju, S.; Mu, J.; Zhang, L.; Steinman L.; i in. Leczenie chorób zapalnych mózgu poprzez dostarczanie leków przeciwzapalnych w egzosomach z okolic nosa do mózgu. Mol. Ter. 2011, 19, 1769–1779. [CrossRef] [PubMed] 25. On, R.; Jiang, Y.; Shi, Y.; Liang, J.; Zhao, L. Egzosomy obciążone kurkuminą celują w niedokrwioną tkankę mózgową i łagodzą uszkodzenie reperfuzyjne niedokrwienia mózgu poprzez hamowanie apoptozy mitochondrialnej za pośrednictwem ROS. Matko. nauka inż. C Mater. Biol. Aplikacja 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. Fathi, M.; Mozafari, MR; Mohebbi, M. Nanoenkapsulacja składników żywności przy użyciu systemów dostarczania opartych na lipidach. Trendy Nauka o jedzeniu. Techno. 2012, 23, 13–27. [Odsyłacz] 27. Mohajeri, M.; Sadeghizadeh, M.; Najafifi, F.; Javan, M. Spolimeryzowana nanokurkumina łagodzi objawy neurologiczne w modelu EAE stwardnienia rozsianego poprzez regulację w dół procesów zapalnych i oksydacyjnych oraz wzmacnianie ochrony neuroprotekcyjnej i naprawy mieliny. Neurofarmakologia 2015, 99, 156–167. [Odsyłacz] 28. Zhang, ZY; Jiang, M.; Fang, J.; Yang, MF; Zhang, S.; Yin, YX; Li, DW; Mao, LL; Fu, XY; Hou, YJ; i in. Zwiększony potencjał terapeutyczny nano-kurkuminy przeciwko krwotokowi podpajęczynówkowemu wywołanemu przez zaburzenie bariery krew-mózg poprzez hamowanie odpowiedzi zapalnej i stresu oksydacyjnego. Mol. neurobiol. 2017, 54, 1–14. [Odsyłacz] 29. Abdolahi, M.; Sarraf, P.; Javanbakht, MH; Honarvar, Nowy Meksyk; Hatami, M.; Soveyd, N.; Tafakhori, A.; Sedighiyan, M.; Djalali, M.; Jafarieh, A.; i in. Nowatorskie połączenie ω{101}} kwasów tłuszczowych i nano-kurkuminy moduluje ekspresję genów interleukiny{103}} i poziom białka C-reaktywnego o wysokiej czułości w surowicy u pacjentów z migreną: randomizowane badanie kliniczne. OUN Neurol. nieporządek. Cele narkotykowe 2018, 17, 430–438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV Wpływ postaci liposomalnej kurkuminy na aktywność konwertującą angiotensynę, cytokiny i cechy poznawcze szczurów z modelem choroby Alzheimera. Biotechnologia. Acta 2015, 8, 48–55. [Odsyłacz] 31. Yang, Z.; Lin, PJ; Levey, A. Koszty pieniężne demencji w Stanach Zjednoczonych. N. angielski J. Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Brown, RC; Lockwood, Ah; Sonawane, BR Choroby neurodegeneracyjne: przegląd środowiskowych czynników ryzyka. Otaczać. Perspektywa zdrowia. 2005, 113, 1250–1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; Cai, H.; Yu, C.; Wu, P.; Fu, Y.; Xu, X.; Wentylator, R .; Xu, C.; Chen, Y.; Wang, L.; i in. Salidrozyd wywiera działanie ochronne przed przewlekłym tętniczym nadciśnieniem płucnym wywołanym niedotlenieniem poprzez szlaki zależne od AMPK 1-. Jestem. J. Tłum. Rez. 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; Vinters, HV Astrocytes: Biologia i patologia. Acta Neuropathol. 2010, 119, 7–35. [CrossRef] 35. Barres, BA Tajemnica i magia gleju: perspektywa ich roli w zdrowiu i chorobie. Neuron 2008, 60, 430–440. [Odnośnik] 36. Lane, Kalifornia; Hardy, J.; Schott, JM Choroba Alzheimera. Eur. J. Neurol. 2018, 25, 59–70. [Odsyłacz] 37. Tiwari, S.; Atluri, V.; Kaushik, A.; Yndart, A.; Nair, M. Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka i terapia. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 5541–5554. [Odnośnik]

38. Eftekharzadeh, B.; Daigle, JG; Kapinos, LE; Coyne, A.; Schiantarelli, J.; Carlomagno, Y.; Gotować, C .; Miller, SJ; Dujardin, S.; Amaral, AS; i in. Białko Tau zakłóca transport nukleocytoplazmatyczny w chorobie Alzheimera. Neuron 2018, 99, 925–940. [Odsyłacz] 39. De Strooper, B.; Woodgett, J. Choroba Alzheimera: usuwanie płytki nazębnej. Przyroda 2003, 423, 392–393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; Goedert, M.; Trojanowski, JQ Neurodegeneracyjne tauopatie. rok Wielebny Neurosci. 2001, 24, 1121–1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Small, SA; Duff, K. Łączenie Abeta i tau w chorobie Alzheimera o późnym początku: hipoteza podwójnej ścieżki. Neuron 2008, 60, 534–542. [Odsyłacz] 42. Scheltens, P.; Blennow, K.; Breteler, MM; de Strooper, B.; Frisoni, Wielka Brytania; Salloway, S.; Van der Flier, WM Choroba Alzheimera. Lancet 2016, 388, 505–517. [Odsyłacz] 43. Lalli, G.; Schott, JM; Hardy, J.; De Strooper, B. Aducanumab: Nowa faza rozwoju terapeutycznego w chorobie Alzheimera? EMBO mol. Med. 2021, 13, e14781. [Odsyłacz] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. Naturalne produkty jako obiecujący kandydaci na leki do leczenia choroby Alzheimera: aspekt mechanizmu molekularnego. bież. Neurofarmakol. 2013, 11, 414–429. [CrossRef] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. Mechanizmy działania kurkuminy w chorobie Alzheimera. Choroba J. Alzheimera. 2017, 58, 1003–1016. [Odsyłacz] 46. Yang, F.; Lim, lekarz ogólny; Begum, AN; Ubeda, Dz.U.; Simmons, MR; Ambegaokar, SS; Chen, PP; Kayed, R.; Glabe, CG; Frautschy SA; i in. Kurkumina hamuje tworzenie oligomerów beta amyloidu i fifibryli, wiąże blaszki miażdżycowe i redukuje amyloid in vivo. J. Biol. chemia 2005, 280, 5892–5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; De Simone, A.; Andrisano V.; Bisignano, P.; Bisi, A.; Gobbi, S.; Rampa, A.; Fato, R.; Bergamini, C.; Perez, DI; i in. Wszechstronność rusztowania kurkuminy: Odkrycie silnych i zrównoważonych podwójnych inhibitorów BACE{46}} i GSK{47}}. J. Med. chemia 2016, 59, 531–544. [CrossRef] [PubMed] 48. Zheng, K.; Dai, X.; Xiao, N.; Wu, X.; Wei, Z.; Fang, W.; Zhu, Y.; Zhang, J.; Chen, X. Kurkumina poprawia spadek pamięci poprzez hamowanie ekspresji BACE1 i patologii amyloidu u myszy transgenicznych 5×FAD. Mol. neurobiol. 2017, 54, 1967–1977. [Odsyłacz] 49. Xiong, Z.; Hongmei, Z.; Lu, S.; Yu, L. Kurkumina pośredniczy w aktywności preseniliny -1 w celu zmniejszenia produkcji -amyloidu w modelu choroby Alzheimera. Farmakol. Rep. 2011, 63, 1101–1108. [Odsyłacz] 50. Calabrò, M.; Rinaldi, C.; Santoro, G.; Crisafulli, C. Ścieżki biologiczne choroby Alzheimera: przegląd. CELE Neuronauka. 2021, 8, 86–132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; Tang, D.; Xu, K.; Jiang, ZF Kurkumina osłabia wywołaną przez amyloid{73}}hiperfosforylację tau w ludzkich komórkach nerwiaka niedojrzałego SH-SY5Y z udziałem szlaku sygnałowego PTEN/Akt/GSK{76}}. J. Odbiór. Transdukcja sygnału. 2014, 34, 26–37. [Odsyłacz] 52. Hoppe, JB; Coradini, K.; Frozza, RL; Oliveira, CM; Meneghetti, AB; Bernardi, A.; Pires, Hiszpania; Beck, RC; Salbego, CG Wolna i nanokapsułkowana kurkumina tłumi wywołane amyloidem zaburzenia poznawcze u szczurów: Zaangażowanie szlaku sygnałowego BDNF i Akt/GSK{84}}. neurobiol. Uczyć się. pam. 2013, 106, 134–144. [Odsyłacz] 53. Garcia-Alloza, M.; Borrelli, Luizjana; Rozkalne, A.; Hyman, BT; Bacskai, BJ Kurkumina oznacza patologię amyloidową in vivo, niszczy istniejące płytki i częściowo przywraca zniekształcone neuryty w modelu myszy z chorobą Alzheimera: Kurkumina odwraca patologię amyloidową in vivo. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104. [Odsyłacz] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE Zależności aktywności strukturalnej inhibitorów beta-agregacji amyloidu na bazie kurkuminy: wpływ długości łącznika i elastyczności. chemia Biol. Lek Des. 2007, 70, 206–215. [Odsyłacz] 55. Thapa, A.; Vernon, pne; De la Pena, K.; Soliz, G.; Moreno, Ha; López, lekarz ogólny; Chi, EY Zależna od błon neuroprotekcja kurkuminy przed toksycznością wywołaną przez amyloid{104}}peptyd. Langmuir 2013, 29, 11713–11723. [Odsyłacz] 56. Thapa, A.; Jett, SD; Chi, EY Kurkumina osłabia toksyczność amyloidu i moduluje szlak agregacji amyloidu. ACS Chem. Neuronauka. 2016, 7, 56–68. [Odnośnik] 57. Huang, HC; Chang, P.; Lu, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF Ochrona kurkuminy przed uszkodzeniem i śmiercią komórek wywołaną przez amyloid{118}} obejmuje zapobieganie podwyższeniu poziomu wewnątrzkomórkowego Ca2plus za pośrednictwem receptora NMDA. J. Odbiór. Transdukcja sygnału. 2015, 35, 450–457. [Odsyłacz] 58. Patil, SP; Tran, N.; Geekiyanage, H.; Liu, L.; Chan, C. Wywołana przez kurkuminę regulacja w górę anty-tau cochaperonu BAG2 w pierwotnych neuronach korowych szczura. Neuronauka. Łotysz. 2013, 554, 121–125. [CrossRef] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; Xie, C.; Yoshimura, S.; Shinzaki, Y.; Yoshina S.; Kage-Nakadai, E.; Mitani, S.; Ihara, Y. Kurkumina poprawia wywołaną tau dysfunkcję neuronalną nicieni. neurobiol. Starzenie się 2016, 39, 69–81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, M. Funkcja mikrogleju w chorobie Alzheimera. Przód. Farmakol. 2012, 3, 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; Hussain, doktor medycyny; Yan, LJ Microglia, zapalenie nerwów i białko beta-amyloidowe w chorobie Alzheimera. Int. J. Neurosci. 2014, 124, 307–321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Biedny, CP; Sulaimee, NHB; Parek, T.; Cheong, WF; Wenk, MR; Spodnie, HC; Frautschy SA; niski, cm; Kesavapany, S. Curcumin łagodzi neurozapalenie, neurodegenerację i deficyty pamięci w transgenicznym modelu myszy p25, który nosi cechy choroby Alzheimera. J. Choroba Alzheimera Dis. 2017, 60, 1429–1442. [Odsyłacz] 63. Shi, X.; Zheng, Z.; Li, J.; Xiao, Z.; Qi, W.; Zhang, A.; Wu, Q.; Fang, Y. Kurkumina hamuje odpowiedzi zapalne mikrogleju indukowane przez A in vitro: Zaangażowanie szlaków sygnałowych ERK1/2 i p38. Neuronauka. Łotysz. 2015, 594, 105–110. [Odnośnik]64. Cianciulli, A.; Calvello, R.; Porro, C.; Trotta, T.; Salvatore R.; Panaro, MA Szlak sygnałowy PI3k/Akt odgrywa kluczową rolę w przeciwzapalnym działaniu kurkuminy w mikrogleju aktywowanym przez LPS. Int. Immunofarmakol. 2016, 36, 282–290. [Odsyłacz] 65. Zhang, L.; Fiala, M.; Cashman, J.; Sayre, J.; Espinosa, A.; Mahanian, M.; Zaghi, J.; Badmaev, V.; Graves, MC; Bernard, G.; i in. Kurkuminoidy zwiększają wychwyt amyloidu beta przez makrofagi pacjentów z chorobą Alzheimera. J. Choroba Alzheimera Dis. 2006, 10, 1–7. [Odsyłacz] 66. Mu, Y.; Gage, FH Dorosła neurogeneza hipokampa i jej rola w chorobie Alzheimera. Mol. neurodegener. 2011, 6, 85. [Odsyłacz] 67. Begum, AN; Jones, MR; Lim, lekarz ogólny; Morihara, T.; Kim, P.; Heath, DD; Skała, CL; Pruitt, MA; Yang, F.; Hudspeth, B.; i in. Struktura-funkcja kurkuminy, biodostępność i skuteczność w modelach zapalenia nerwów i choroby Alzheimera. J. Pharmacol. Do potęgi. Ter. 2008, 326, 196–208. [CrossRef] [PubMed] 68. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK; Kwok, T.; Lui, V.; Tsoh, J.; Lam, L.; Leung, V.; Hui, E.; Ng, C.; i in. Sześciomiesięczne randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe, pilotażowe badanie kliniczne kurkuminy u pacjentów z chorobą Alzheimera. J. Clin. Psychofarmakol. 2008, 28, 110–113. [Odsyłacz] 69. Ringman, JM; Frautschy SA; Teng, E.; Begum, AN; Bardens, J.; Beigi, M.; Gylys, KH; Badmaev, V.; Heath, DD; Apostolowa, LG; i in. Doustna kurkumina w leczeniu choroby Alzheimera: tolerancja i skuteczność w 24-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Choroba Alzheimera Res. Ter. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Mały, GW; Siddarth, P.; Li, ZP; Miller, KJ; Ercoli, L.; Emerson, Dakota Północna; Martinez, J.; Wong, KP; Liu, J.; Merrill, DA; i in. Wpływ amyloidu i białka tau na pamięć oraz działanie biodostępnej postaci kurkuminy u osób dorosłych bez demencji: 18-miesięczna próba z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Jestem. J. Geriatr. Psychiatria 2018, 26, 266–277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. Wpływ kurkuminy na funkcje poznawcze w chorobie Alzheimera i zdrowym starzeniu się: systematyczny przegląd badań przedklinicznych i klinicznych. Mózg Res. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. Europejskie Stowarzyszenie Choroby Parkinsona. Dostępne w Internecie: https://www.epda.eu.com/ (dostęp: 3 listopada 2021 r.). 73. Abdul-Latif, R.; Stupans, I.; Allahham, A.; Adhikari, B.; Thrimawithana, T. Naturalne przeciwutleniacze w leczeniu choroby Parkinsona: przegląd dowodów z linii komórkowych i modeli zwierzęcych. J. Integra. Med. 2021, 19, 300–310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lázaro, DF; Pavlou, MAS; Outeiro, TF Modele komórkowe jako narzędzia do badania roli alfa-synukleiny w chorobie Parkinsona. Do potęgi. Neurol. 2017, 298 Pt B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; Paciotti S.; Chiasserini, D.; Calabresi, P.; Parnetti, L.; Beccari, T.; van de Berg, WDJ Dysfunkcja lizosomów i agregacja -synuklein w chorobie Parkinsona: łącza diagnostyczne. Ruch. nieporządek. 2016, 31, 791–801. [Odsyłacz] 76. MonzioCompagnoni, G.; Di Fonzo, A.; Corti, S.; Comi, lekarz ogólny; Bresolin, N.; Masliah, E. Rola mitochondriów w chorobach neurodegeneracyjnych: lekcja z choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. Mol. neurobiol. 2020, 57, 2959–2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; van Dyk, HC; Engelbrecht L.; van der Westhuizen, FH; Kinnear, C.; Loos, B.; Bardien, S. Curcumin ratuje powalony PINK1 model komórkowy SH-SY5Y choroby Parkinsona przed dysfunkcją mitochondriów i śmiercią komórki. Mol. neurobiol. 2017, 54, 2752–2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Abrahams, S.; Miller, HC; Lombard, C.; van der Westhuizen, FH; Bardien, S. Leczenie wstępne kurkuminą może chronić przed uszkodzeniem mitochondriów w chorobie Parkinsona z mutacją LRRK{252}}i zdrowymi kontrolnymi fibroblastami. Biochem. Biofiza. Rep. 2021, 27, 101035. [CrossRef] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; Hamed, MA; Ali, SA; Khalil, WKB; Ahmed, YR Potencjalne efekty terapeutyczne antagonizującego receptora adenozyny A2A, kurkuminy i niacyny w modelu myszy z chorobą Parkinsona indukowaną rotenonem. Mol. Komórka. Biochem. 2020, 465, 89–102. [Odsyłacz] 80. Benigni, A.; Cassis, P.; Remuzzi, G. Angiotensyna II ponownie: Nowe role w zapaleniu, immunologii i starzeniu. EMBO mol. Med. 2010, 2, 247–257. [Odsyłacz] 81. Naser, A.; Aziz, WM; Ahmed, YR; Khalil, W.; Hamed, M. Choroba podobna do parkinsonizmu wywołana przez rotenon u szczurów: Lecznicza rola kurkuminy, agonisty dopaminy i antagonisty receptora adenozyny A2A. bież. Starzejąca się nauka. 2021. [CrossRef] 82. Kamelabad, MR; Sardrodi, JJ; Ebrahimzadeh, AR; Ajamgard, M. Wpływ kurkuminy i kwasu rozmarynowego na zakłócanie ogólnych właściwości oligomeru alfa-synukleiny: symulacja dynamiki molekularnej. J. Mol. Wykres. Model. 2021, 107, 107963. [Odsyłacz] 83. Li, S.; Słońce, X .; Bi, L.; Tong, Y.; Liu, X. Postęp badań nad terapeutycznym wpływem naturalnych składników produktu na chorobę Parkinsona poprzez regulację autofagii. Uzupełnienie oparte na dowodach. zastępca. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; Liang S.; Xu, B.; Zhang, R.; Xu, L. Ochronny wpływ kurkuminy na neurony dopaminy w chorobie Parkinsona i jej mechanizm. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–480–4{290}}. 85. Zhao, E.; Czaja, MJ Czynnik transkrypcyjny EB: Centralny regulator zarówno autofagosomu, jak i lizosomu. Hepatologia 2012, 55, 1632–1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Ballabio, A. TFEB w skrócie. J. Cell Sci. 2016, 129, 2475–2481. [Odsyłacz] 87. Wang, Z.; Yang, C.; Liu, J.; Chun-Kit Tong, B.; Zhu, Z.; Malampati, S.; Gopalkrishnashetty, S.; Cheung, KH; Iyaswamy, A.; Su, C.; i in. Pochodna kurkuminy aktywuje TFEB i chroni przed neurotoksycznością Parkinsona in vitro. Int. J. Mol. nauka 2020, 21, 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Li, T.; Xie, Z. Sevoflflurane wywołuje upośledzenie funkcji poznawczych u młodych myszy poprzez autofagię. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [Odnośnik]