Nowe obiecujące terapeutyczne kierunki kurkuminy w chorobach mózgu

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

Abstrakcyjny:Kurkumina, dietetyczny polifenol wyizolowany z Curcuma longa (kurkumy), jest powszechnie stosowana jako zioło i przyprawa na całym świecie. Ze względu na swoje działanie biofarmakologiczne kurkumina jest również nazywana „przyprawą życia”, w rzeczywistości uznaje się, że kurkumina posiada ważne właściwości, takie jak działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, antyproliferacyjne, przeciwnowotworowe, i przeciwstarzeniowe. Choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie rozsiane są grupą chorób charakteryzujących się postępującą utratą struktury i funkcji mózgu z powodu śmierci neuronów; obecnie nie ma skutecznego leczenia tych chorób. Ochronne działanie kurkuminy przed niektórymi chorobami neurodegeneracyjnymi zostało udowodnione w badaniach in vivo i in vitro.rozmiar penisa cistancheObecny przegląd podkreśla najnowsze odkrycia dotyczące neuroprotekcyjnego wpływu kurkuminy, jej biodostępności, mechanizmu działania i możliwego zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Słowa kluczowe:kurkumina; naturalny flawonoid; zapalenie nerwów; przeciwzapalny; choroby neurodegeneracyjne; choroby Alzheimera; choroby Parkinsona; stwardnienie rozsiane; glejak wielopostaciowy; padaczka

1. Wstęp

Najnowsze dowody sugerują, że stosowanie nutraceutyków i suplementów diety może zapewnić ochronę ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chroniąc neurony przed uszkodzeniami wywołanymi stresem, hamując stany zapalne układu nerwowego i zwiększając wydajność neurokognitywną.

Kurkumina jest jednym ze składników kurkuminoidowych obecnych w kurkumie (Curcuma longa Limn) i jest wieloletnim ziołem z rodziny Zingiberaceae. Kurkuma, zwana również „złotą przyprawą” jest stosowana jako środek leczniczy w medycynie tradycyjnej, a także szeroko stosowana w kuchni azjatyckiej jako dodatek do żywności oraz jako barwnik w przemyśle napojów [1].

(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-1,6-heptadien-3, 5-dion to nazwa kurkuminy IU-PAC, jej wzór chemiczny to CanHzoOg i ma masę cząsteczkową 368,38 g/mol. Różne aktywności biologiczne i właściwości lecznicze kurkuminy wynikają z jej chemii, w szczególności za jej działanie biofarmakologiczne odpowiadają fenolowe grupy hydroksylowe, centralny bis-, -nienasycony diketon, wiązania podwójnie sprzężone i grupy metoksy. Kurkumina jest cząsteczką lipofilową, słabo rozpuszczalną w wodzie lub roztworach hydrofilowych, natomiast łatwo rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak metanol, etanol, aceton i dimetylosulfotlenek, chloroform [2].

Kompleks kurkuminoidowy zawiera kurkuminę, demetoksykurkuminę i bis-demetoksykurkuminę [3].

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Kurkumina, podobnie jak inne fitochemikalia, ma działanie plejotropowe na komórki, w rzeczywistości, ze względu na jej zdolność do interakcji z wieloma białkami, kurkumina może wywoływać reakcje komórkowe na bodźce zewnętrzne. Ponadto kurkumina reguluje w górę i w dół różne miRNA i może powodować zmiany epigenetyczne w komórkach. Kilka badań in vitro, in vivo i klinicznych koncentrowało się na potencjalnych efektach terapeutycznych kurkuminy, w tym przeciwutleniaczy [4], immunomodulujących, kardioprotekcyjnych [5], nefroprotekcyjnych [6], hepatoprotekcyjnych [7, 8], przeciwnowotworowych [9 ,10], przeciwdrobnoustrojowe, przeciwcukrzycowe [11]przeciwreumatyczne[12] przeciwstarzeniowe [13], przeciwzapalne, zwłaszcza przeciwneurozapalne [14], a także hamujące mikroglej [15].

Pomimo licznych korzyści terapeutycznych, ten bioaktywny związek ma słabą biodostępność ze względu na niewystarczającą absorpcję, niestabilność chemiczną i szybki metabolizm w organizmie.

W celu zwiększenia biodostępności kurkuminy, nanonośniki okazały się obiecującą strategią, wzmacniającą jej działanie terapeutyczne.

Ze względu na swój rozmiar nanometryczny i właściwości chemiczne nanocząstki [16], liposomy [17,18]micele, pęcherzyki fosfolipidowe [19] i nanocząstki polimerowe [20,21] są w stanie zwiększyć skuteczność kurkuminy.

Wśród naturalnych nanonośników pęcherzyki zewnątrzkomórkowe, zwłaszcza egzosomy, są wykorzystywane jako system dostarczania leków.proszek cistancheEgzosomy są uwalniane z komórek przez egzocytozę po dojrzewaniu ciał wielopęcherzykowych.

Egzosomy są w stanie pośredniczyć w komunikacji komórkowej za pomocą ich składu białkowego, lipidowego i kwasu nukleinowego [22]. Błona lipidowa egzosomu zawiera kurkuminę dzięki interakcji między hydrofobowymi ogonami i hydrofobowym składnikiem aktywnym. Insercja w dwuwarstwie lipidowej gwarantuje ochronę kurkuminy przed degradacją [23]. W rzeczywistości kurkumina w postaci egzosomalnej jest bardziej skuteczna w stosunku do kurkuminy liposomalnej i wolnej kurkuminy [23].

Zhang i in. wykazali, że ex obciążony kurkuminą po podaniu donosowym występuje w modelach chorób pośredniczonych przez zapalenie, takich jak model zapalenia mózgu indukowanego lipopolisacharydem (LPS), eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i model guza mózgu GL26, indukują neuroprotekcję poprzez zmniejszenie zapalenia nerwów lub wielkości guza [24]. ].

W urazach niedokrwienno-reperfuzyjnych (I/R) egzosomy obciążone kurkuminą są w stanie regulować w dół wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) w zmianach, zmniejszać uszkodzenia bariery krew-mózg (BBB) ​​i hamować apoptozę neuronów za pośrednictwem mitochondriów [25]. ]. Liposomy to nanopęcherzyki składające się z pojedynczej lub wielu dwuwarstw fosfolipidów, które zawierają cząsteczki hydrofilowe, lipofilowe i amfifilowe [26], które można wykorzystać do dostarczania leków do miejsc docelowych.

Mohajeri i in. wykazali działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające spolimeryzowanej nano-kurkuminy, która miała pozytywny wpływ na eksperymentalny model autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia w stwardnieniu rozsianym i indukował mechanizmy naprawy mieliny [27].

Nanokurkumina ma działanie neuroprotekcyjne we wczesnych uszkodzeniach mózgu, w rzeczywistości jest w stanie złagodzić dysfunkcję BBB po krwotoku podpajęczynówkowym, zapobiegając zniszczeniu białka ścisłego połączenia (ZO-1, okludyny i klaudyny-5) . Ponadto nanokurkumina zwiększa poziom transportera glutaminianu-1, co zmniejsza stężenie glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) po krwotoku podpajęczynówkowym i hamuje aktywację mikrogleju [28]. Połączenie kwasów tłuszczowych w-3 i nanokurkuminy znacząco zmniejsza częstotliwość ataków migreny poprzez modulację ekspresji genu IL-6 i poziomów białka C-reaktywnego, co wykazano w szeregu badań klinicznych [29] ]. Liposomy obciążone CUR zmniejszają aktywność enzymu konwertującego angiotensynę w docelowych regionach mózgu i wzmagają przywrócenie pamięci u szczurów z chorobą Alzheimera (AD) [30].

Wraz ze wzrostem średniej długości życia na całym świecie wzrasta liczba chorób neurodegeneracyjnych, co prowadzi do większego obciążenia społeczno-ekonomicznego dyskomfortu pacjentów, rodzin i społeczności [31]. Choroby neurodegeneracyjne charakteryzują się zaburzeniami, które prowadzą do postępującego zakłócenia struktury i/lub funkcji neuronów i ich sieci synaptycznej, ostatecznie wywołując utratę funkcji mózgu.

AD, choroba Parkinsona (PD), choroba Huntingtona (HD), stwardnienie rozsiane (MS) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS) są najczęstszymi chorobami neurodegeneracyjnymi występującymi u osób starszych.

Czynniki prowadzące do chorób neurodegeneracyjnych obejmują polimorfizmy genetyczne, rosnący wiek, płeć, słabą edukację, choroby endokrynologiczne, stres oksydacyjny, stany zapalne, udar, nadciśnienie, cukrzycę, palenie tytoniu, urazy głowy, depresję, infekcje, nowotwory, niedobory witamin, zaburzenia immunologiczne i metaboliczne oraz narażenie chemiczne [32].

Odpowiedź zapalna w mózgu lub rdzeniu kręgowym jest znana jako zapalenie nerwów. Zapalenie nerwów jest powszechne w wielu chorobach mózgu, w tym AD, PD, MS i wielu innych. W procesie tym pośredniczy produkcja cytokin, chemokin, reaktywnych form tlenu i wtórnych przekaźników, które mogą zniszczyć BBB, powodując uszkodzenie komórek i utratę funkcji neuronalnych [33]. Glej, komórki śródbłonka i komórki odpornościowe pochodzenia obwodowego wytwarzały te mediatory. Wśród komórek glejowych mikroglej i astrocyty odgrywają kluczową rolę w patofizjologii chorób neurodegeneracyjnych. Astrocyty współpracują ze sobą, aby utrzymać homeostazę OUN i promować przeżycie neuronów poprzez regulację ruchu metabolitów i przepływu krwi. Komórki mikrogleju postrzegają zaburzenie homeostazy tkanki mózgowej i funkcjonują jako fagocyty OUN [34,35]. Celem niniejszego przeglądu jest podkreślenie znaczenia kurkuminy w leczeniu AD, PD, glejaka wielopostaciowego MS i padaczki, skupiając się na jej potencjalnym mechanizmie działania w poprawie ich przebiegu.

2. Kurkumina i AD

AD stanowi główną przyczynę demencji na całym świecie, stanowiąc 60-80 procent przypadków, u których zdiagnozowano demencję [36]. Klinicznie AD zazwyczaj charakteryzuje się utratą pamięci, postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych oraz upośledzeniem poprzedniego poziomu funkcjonowania i wydajności w pracy lub podczas zwykłych czynności. Neurodegenerację przypisuje się i jest napędzana przez zewnątrzkomórkowe agregaty płytek amyloidowych (A) i wewnątrzkomórkowych splątków neurofibrylarnych (NFI) wytworzonych z hiperfosforylowanego białka tau w obszarach korowych i limbicznych ludzkiego mózgu [371. Tworzenie blaszek A rozpoczyna się od nieprawidłowego przetwarzania białka prekursorowego amyloidu （APP） przez -sekretazy （BACE1） i -sekretazy, prowadząc do produkcji różnych typów monomerów A, wśród których A 40 i A 42 (wysoce nierozpuszczalne i agregujące -skłonny). W rezultacie monomery A kontynuują oligomeryzację i agregację w płytki. NFT są drugą patologiczną cechą charakterystyczną AD i składają się z hiperfosforylowanego białka tau zlokalizowanego w cytoplazmie neuronów [38]. Tau ma domenę wiążącą mikrotubule i łączy się z tubuliną, w wyniku czego powstają stabilne mikrotubule. A może aktywować kilka kinaz, w tym kinazę syntazy glikogenu 3 (GSK-3), kinazę zależną od cyklin 5 (CDK5) i inne, takie jak kinaza białkowa C, kinaza białkowa A, kinaza regulowana sygnałem pozakomórkowym 2 (ERK2), kinaza serynowo-treoninowa, która fosforyluje tau, prowadząc do jego oligomeryzacji [39. W konsekwencji mikrotubule stają się niestabilne, a ich podjednostki przekształcają się w duże fragmenty włókien tau, które dalej agregują w NFI. NFI są wysoce nierozpuszczalne i prowadzą do nieprawidłowej utraty komunikacji między neuronami oraz sygnału do przetworzenia i ostatecznie apoptozy w neuronach [40]. Zgodnie z hipotezą amyloidu, patologiczne zmiany tau są uważane za późniejsze zdarzenia odkładania A. Jednak postawiono również hipotezę, że A i tau działają w równoległych szlakach, które powodują AD i wzmacniają wzajemnie swoje toksyczne efekty [41]. Biorąc pod uwagę wpływ społeczny i ekonomiczny, ważne jest, aby zrozumieć, które czynniki ryzyka mogą wpływać na rozwój AD, a także znaleźć leki, które mogą zapobiec wystąpieniu lub zatrzymać przebieg choroby. W obecnym stanie wiedzy istnieje ograniczona liczba leków, które są dostępne w leczeniu AD, takie jak inhibitory acetylocholinesterazy (donepezil, rywastygmina i galantamina) oraz antagonista glutaminianu memantyna, które nie są skuteczne w hamowaniu postępującego przebiegu choroby 42].ekstrakt z salsy cistancheNiedawno FDA zatwierdziła zastosowanie pierwszego leku o przypuszczalnym mechanizmie modyfikującym przebieg choroby, aducanumabu, który jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które selektywnie reaguje z agregatami A i redukuje blaszki A w mózgu, przewidując w ten sposób ważne korzyści kliniczne. Potrzebne są jednak porejestracyjne badania kliniczne, aby zweryfikować rzeczywiste korzyści kliniczne leku [43]. Kilka naturalnych związków zostało ostatnio zbadanych, aby lepiej zrozumieć ich potencjalną skuteczność w „leczeniu” AD [44]. Obecne badania koncentrują się na mechanizmie działania kurkuminy i jej roli w modulowaniu progresji AD.

Mechanizmy działania kurkuminy są plejotropowe (Tabela S1) [45] i są ukierunkowane zarówno na A, jak i tau (patrz Rysunek 1). Ponadto moduluje inne aspekty procesu chorobowego: wiąże miedź, obniża poziom cholesterolu, modyfikuje aktywność mikrogleju, hamuje acetylocholinoesterazę, wzmacnia szlak sygnalizacji insuliny i działa jako przeciwutleniacz [45]. Wydaje się, że kurkumina celuje w A na różnych poziomach. W rzeczywistości opisano, że hamuje produkcję A; ponadto kurkumina hamuje agregację zarówno in vitro, jak i w modelach mysich, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się blaszek i promuje dezagregację postaci włóknistej [46].

Jeśli chodzi o produkcję A, badania in vitro wykazały, że kurkumina działa jako inhibitor BACE1, który bierze udział w rozszczepianiu APP[471. Wyniki te zostały potwierdzone w mysich modelach AD, wykazując, że kurkumina obniża ekspresję BACE1, zmniejszając w ten sposób tworzenie A [48].

Ponadto wydaje się, że kurkumina hamuje zależną od GSK-3 - aktywację prezeniliny 1(PS1) i w konsekwencji zmniejsza wytwarzanie A. W rzeczywistości komórki nerwiaka niedojrzałego SHSY5Y traktowane kurkuminą wykazały znaczny spadek poziomów PS1 i GSK-3 i wyraźne zmniejszenie produkcji A w sposób zależny od dawki i czasu [49]. GSK-3 jest aktywowany, gdy jest defosforylowany w miejscu Ser9. Jego aktywność jest regulowana w górę przez Akt, kinazę białkową specyficzną dla serynowo/treoniny. Fosfatydyloinozytol (PIP) i pośredniczona przez PDK fosforylacja Akt w miejscach Ser473 i Thr308 prowadzi do aktywacji Akt iw konsekwencji fosforylacji i hamowania GSK-3. Aktywność Akt jest ujemnie regulowana przez PTEN, który katalizuje fosfoinozytyd do defosforylacji dezaktywującej sygnalizację PIP3. Na szlak sygnałowy PI3K/Akt/GSK-3 ma również bezpośredni wpływ ekspozycja na A [50], faktycznie oligomery aktywne GSK-3 poprzez defosforylację w miejscu Ser9. Ponadto A indukuje regulację w dół fosforylacji Akt, a także nadekspresję PTEN, jego negatywnego regulatora, co prowadzi do dalszej aktywacji GSK-3. Kurkumina hamuje zarówno nadekspresję mRNA PTEN, regulację w dół aktywacji Akt, w której pośredniczy fosforylacja, jak i aktywację GSK-3, w której pośredniczy A [51,52], zmniejszając w ten sposób wytwarzanie A i gromadzenie się blaszek (ryc. 2) .

Jeśli chodzi o rolę kurkuminy w hamowaniu agregacji A , zasugerowano, że kurkumina destabilizuje siły przyciągania wymagane do tworzenia arkuszy - w blaszkach amyloidowych poprzez swoją hydrofobowość lub oddziaływanie między pierścieniami ketonowymi lub enolowymi a pierścieniem aromatycznym dimerów A [53]. Na destabilizację arkuszy - wpływa również oddziaływanie między grupami hydroksylowymi kurkuminy na pierścieniach aromatycznych i polarnych kieszeniach A [54].

Co ciekawe, ostatnie badania in vitro skupiły się na roli kurkuminy w zapobieganiu neurotoksyczności A. Thapa i in. wykazali, że kurkumina zmniejsza szybkość wstawiania A do błony plazmatycznej iw konsekwencji działa jako czynnik ochronny przed toksycznością błony A. Bardziej szczegółowo, kurkumina zmniejszyła uszkodzenie błony plazmatycznej spowodowane przez A , unikając w ten sposób zwiększonego napływu wapnia i śmierci komórek [55]. Neuroprotekcyjne działanie kurkuminy, prawdopodobnie pośredniczone przez błony, wydaje się działać poprzez zmniejszenie toksyczności indukowanej przez szeroki zakres konformerów A, w tym monomerycznych, oligomerycznych, prefibrylarnych i fibrylarnych A [56]. Co ciekawe, opisano również, że kurkumina sprzyja tworzeniu „poza szlakiem” rozpuszczalnych oligomerów i agregatów prefibrylarnych, które są nietoksyczne [56]. Inne badanie przeprowadzone przez Huang et al. wykazali, że kurkumina jest w stanie osłabić aktywację receptora NMDA glutaminianu za pośrednictwem A, a tym samym hamuje wewnątrzkomórkowy wzrost Ca² plus, który jest zaangażowany w toksyczność glutaminianu. Wydaje się, że wpływ kurkuminy na depresję szlaku receptor NMDA/Ca2 plus zapobiega uszkodzeniom komórek indukowanym przez A [57]. Pomimo tych interesujących wyników, konieczne są jeszcze badania in vivo, aby przetłumaczyć te odkrycia i znaleźć potencjalne zastosowanie kliniczne. Jeśli chodzi o NFI, GSK-3 reguluje fosforylację tau poprzez dodanie grup fosforanowych do reszt aminokwasowych seryny i treoniny. Wykazano, że kurkumina zapobiega hiperfosforylacji tau, działając jako inhibitor GSK-3 [45,47]. Bardziej szczegółowo, Huang i in.[51] wykazali, że kurkumina hamuje indukowaną przez A hiperfosforylację tau obejmującą szlak PTEN/Akt/GSK-3 w hodowlach komórek ludzkich i w konsekwencji wpływa na hamowanie hiperfosforylacji tau, zapobiegając agregacji w NFI.

Kurkumina może również odgrywać rolę w usuwaniu NFT, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia toksyczności indukowanej tau. Rzeczywiście, w hodowlach komórek neuronów mysich kurkumina, w niskim stężeniu, zwiększa ekspresję związanego z BCL2 atanogenu 2 (BAG2), molekularnego białka opiekuńczego, które dostarcza tau do proteasomu w celu degradacji [58].łodyga cistanchePonieważ jednak badanie to nie zostało przeprowadzone na neuronach patologicznych, wyniki te wymagają potwierdzenia. Inne badanie przeprowadzone przez Miyasaka et al. opisali te poziomy acetylowanej β-tubuliny, wskaźnika stabilizacji mikrotubul, były znacznie wyższe u nicieni leczonych kurkuminą, co sugeruje, że kurkumina może łagodzić neurotoksyczność zależną od tau poprzez poprawę stabilizacji mikrotubul [59]. Oprócz A i NFT w patogenezie AD należy wziąć pod uwagę inne czynniki. Mikroglej odgrywa kluczową rolę we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej OUN i może być sklasyfikowany jako M1 (który wydziela neurotoksyczne cytokiny, prostaglandyny, ROS i tlenek azotu) oraz fenotyp M2 (który uwalnia neuroprotekcyjne i przeciwzapalne mediatory oraz agregaty białek toksycznych dla fagocytów ). Rola mikrogleju w AD została dogłębnie zbadana [60]. A zmienia mikroglej od neuroprotekcyjnego M2 do neurotoksycznego fenotypu M1 [61]. Dodatkowo akumulacja A aktywuje mikroglej, który wytwarza mediatory zapalne, promując w ten sposób dalszą akumulację A, prowadząc do tego dodatniego sprzężenia zwrotnego. Wydaje się, że kurkumina odgrywa rolę w zmniejszaniu neurotoksyczności z powodu aktywacji mikrogleju wywołanej przez A [62]. W związku z tym doniesiono, że kurkumina blokuje sygnalizację kinaz ERK1/2 i p38 w mikrogleju aktywowanym A, zmniejszając w ten sposób wytwarzanie TNF-x, IL-1 i IL-6 [63] oraz, dodatkowo osłabia uwalnianie tlenku azotu ]64]. Ponadto kurkumina hamuje fosforylację kinaz fosfoinozytydowych 2 (PI3K)/Akt i aktywację czynnika jądrowego-kB (NF-kB), które napędzają szlaki aktywacji mikrogleju i zapalenia układu nerwowego [64]. Co ciekawe, kurkumina indukuje wzrost poziomu białka receptora y (PPARγ) aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, zwiększając w ten sposób aktywność przeciwzapalną PPARγ w regulacji w dół szlaków NF-kB i ERK. Z drugiej strony kurkumina może nasilać neuroprotekcyjne działanie mikrogleju M2: w rzeczywistości wydaje się, że fagocytoza A w mikrogleju jest zwiększona u pacjentów z AD leczonych kurkuminoidami in vitro [65].

Znaczące zmniejszenie neurogenezy zostało szeroko opisane w AD i innych chorobach neurodegeneracyjnych [66]. Wcześniejsze prace wykazały, że kurkumina reguluje neurogenezę poprzez aktywację szlaku Wnt in vitro oraz w hipokampie i strefie podkomorowej dorosłych szczurów. Wnt oddziałuje z 7-transbłonowym receptorem Frizzled i fosforylowanym koreceptorem lipoproteiny o niskiej gęstości (LRP-5/6), prowadząc w ten sposób do aktywacji białka rozczochranego (Dvl). Po aktywacji białko Dvl oddziałuje z kompleksem niszczącym Aksyna/APC/GSK-3 i hamuje GSK-3 . Hamowanie GSK-3 prowadzi do akumulacji cytoplazmatycznej kateniny i jej translokacji do jądra komórkowego. W jądrze β-katenina oddziałuje z kompleksem promotorowym TCF/LEF, prowadząc do aktywacji genów docelowych, które są zaangażowane w proliferację i różnicowanie OUN. Wydaje się, że kurkumina wpływa na tę ścieżkę na różnych poziomach. Bardziej szczegółowo, kurkumina oddziałuje z Wif-1 i Dkk-1, które są cząsteczkami hamującymi Wnt, zwiększając w ten sposób poziomy Wnt. Ponadto kurkumina może prawdopodobnie oddziaływać z GSK-3, zwiększając w ten sposób poziomy kateniny cytoplazmatycznej i wzmacniając translokację jądrową kateniny, prowadząc do zwiększonej aktywności promotora TCF/LEF i cykliny-D1 i zwiększonej neurogenezy. Co ciekawe, wykazano, że chociaż niskie stężenia w mózgu kurkuminy (500 nM) stymulowały neurogenezę, wysokie stężenia w mózgu – 10 μM – hamowały neurogenezę i neuroplastyczność [67]. Dlatego dobór stężenia kurkuminy powinien być starannie dobrany. Modele przedkliniczne wykazały głównie pozytywny wpływ kurkuminy na AD, jednak tylko ograniczona liczba badań klinicznych zbadała wpływ kurkuminy na funkcjonowanie poznawcze człowieka w AD, a wyniki są mniej spójne. Odkrycia dotyczące redukcji A są niejednoznaczne, ponieważ między kurkuminą a placebo nie stwierdzono istotnych zmian w poziomach A lub tau w osoczu lub płynie mózgowo-rdzeniowym [68, 69]. Z drugiej strony neuroobrazowanie potwierdza, że ​​kurkumina zmniejsza złogi A w mózgu na 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroetyl) (metylo)amino-2-naftylo}etylideno)malononitryl pozytonowa tomografia emisyjna (FDDNP-PET) u pacjentów bez demencji [70]. Te niespójności mogą być związane z różnicami metodologicznymi i uwzględnioną populacją |71. Ponadto kurkumina wykazuje niską biodostępność, a jej wpływ na szlaki antyoksydacyjne i neurogenezę prawdopodobnie wymaga więcej czasu, aby wywołać znaczną poprawę zdolności poznawczych i redukcję A. Tak więc opisane wcześniej łagodne efekty mogą być również spowodowane stosunkowo krótkim czasem trwania leczenia. Potrzebne są dalsze badania, aby poprawić biodostępność kurkuminy i lepiej zbadać wpływ kurkuminy na A i NFT, aby zrozumieć, czy kurkumina może być nowym potencjalnym czynnikiem w zapobieganiu i leczeniu AD.

3. Efekty terapeutyczne kurkuminy w PD

PD jest drugą najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną po AD. Szacuje się, że w 2020 roku na chorobę Parkinsona cierpi 10 milionów ludzi na całym świecie (https://www.epda.eu.com/, dostęp 27 października 2021)[72]. PD wpływa głównie na neurony wytwarzające dopaminę w istocie czarnej śródmózgowia, prowadząc do poważnych dysfunkcji motorycznych i poznawczych. W idiopatycznej PD mechanizmy patofizjologiczne obejmują wytwarzanie β-synukleiny i mitochondrialnego kompleksu wpływającego na dysfunkcję układu oddechowego, wywoływane przez ROS [73]. Charakteryzuje się również akumulacją agregatów białkowych, składających się głównie z β-synukleiny, na skutek zaniku mechanizmów degradacji białek, takich jak układ lizosomalny [74,75]. Większość istniejących metod leczenia ma charakter wyłącznie objawowy. Obejmuje to suplement dopaminy, który tymczasowo kontroluje dysfunkcję motoryczną spowodowaną degeneracją dopaminergicznego układu nigrostriatalnego. Głęboka stymulacja mózgu (DBS) jest stosowana w lekoopornej PD.

Aby zapobiec stresowi oksydacyjnemu i zmniejszyć postęp choroby, stosowanie naturalnych przeciwutleniaczy pozostaje potencjalną terapią alternatywną. Biorąc pod uwagę neuroprotekcyjne, przeciwneurozapalne i przeciwutleniające działanie przeciw neurodegeneracji kurkuminy wywołanej stresem, w tym miejscu omawiamy najnowsze odkrycia związane z korzystnym wpływem kurkuminy na zmniejszanie progresji i profilaktykę PD [12].

Chociaż patogeneza PD jest nadal szeroko niejasna, zaproponowano kilka mechanizmów i różne dowody potwierdzają ważną rolę dysfunkcji mitochondriów w patogenezie PD [76].

Niedawne badanie donosi o ochronnym wpływie kurkuminy na dysfunkcję mitochondriów i śmierć komórek w modelu PD, w którym pośredniczy siRNA PINK1 [77]. Inne badanie opisuje wpływ kurkuminy na dysfunkcję mitochondriów w modelu PD wywołanym parakwatem, w fibroblastach pochodzących z PD z mutacją LRRK2- i kontroli zdrowia. W rzeczywistości wstępne potraktowanie tego modelu komórkowego kurkuminą przed leczeniem parakwatem poprawiło oddychanie maksymalne i oddychanie związane z ATP bez wpływu na zdolność oddechową. Po leczeniu parakwatem, późniejsze leczenie fibroblastów kurkuminą nie poprawiło oddychania mitochondrialnego w zakresie trzech parametrów (oddychania maksymalnego, oddychania związanego z ATP i wolnej pojemności oddechowej), co sugeruje prewencyjne działanie kurkuminy przed wystąpieniem PD [ 78].

Ostatnie badanie przeprowadzone przez Motawi et al. [79] badając wpływ kurkuminy i suplementów diety na mysi model rotenonu PD, wykazali ogólną statystycznie istotną poprawę. Rzeczywiście, podawanie kurkuminy myszom leczonym rotenonem poprawiło poziomy synukleiny i zmniejszyło ciała Lewy'ego. Zachowanie zwierząt również uległo poprawie, a poziomy mediatorów zapalnych zostały znacznie zmniejszone u myszy leczonych kurkuminą w porównaniu z grupą kontrolną. Należą do nich IL-6, CRP i Ang II, które wcześniej wykazały działanie prozapalne i profibrotyczne, które przyczyniają się do postępującego pogorszenia funkcji narządów w PD [80]. Podczas oceny markerów PD stwierdzono znaczny spadek poziomu ekspresji genu adenozyny A2AR u myszy leczonych kurkuminą w porównaniu z grupą rotenonową. Kolejną obiecującą poprawę poziomu dopaminy i serotoniny odnotowano w mysich modelach PD leczonych kurkuminą. Ponadto leczenie kurkuminą prowadzi do zmniejszenia stresu oksydacyjnego w mysich modelach PD [79]. Inne dowody potwierdzające pokazują podobne wyniki na szczurzych modelach PD z wyższą odpowiedzią szczurów na kurkuminę w odniesieniu do stresu oksydacyjnego i wskaźników energetycznych. Dlatego kurkumina łagodziła poważne skutki PD w modelu szczurzym i może być postrzegana jako potencjalny suplement diety [81].

Dowody z literatury wykazały, że upośledzenie szlaku autofagia-lizosom (ALP) odgrywa kluczową rolę w patogenezie PD. Niedawne badanie koncentrowało się na wpływie kurkuminy na oligomer alfa-synukleiny(S) za pomocą metody symulacji dynamiki molekularnej, wykazało, że kurkumina zmniejsza stabilność strukturalną oligomeru S poprzez zaburzanie jego ogólnych właściwości. Co więcej, zapobiegano agregacji oligomerów β-synukleiny, a tworzenie włókienek hamowało kurkumina [82].

Ze względu na zdolność kurkuminy do redukcji nieprawidłowo sfałdowanej synukleiny poprzez promowanie autofagii, ostatnie badania zbadały jej wpływ na regulację autofagii. Tak więc leczenie modelu komórkowego PD wykazało zwiększoną ekspresję białka 1 związanego z mikrotubulami łańcucha lekkiego 3 (LC3-II), oznaczenie jądrowego białka osocza jądrowego czynnika transkrypcyjnego EB (TFEB) i autofagię. pokrewne białko błonowe lizosomów 2 (ALAMP2A). Powoduje to promowanie syntezy autofagii-lizosomów i autofagicznego klirensu β-synukleiny [83,84].

TFEB został zidentyfikowany jako jeden z kluczowych kluczowych regulatorów autofagii i biogenezy lizosomów [8586]. To wzmocniło hipotezę, że TFEBcan jest uważany za nowy cel terapeutyczny dla PD. W rzeczywistości pochodna kurkuminy, zwana E4 (analog kurkuminy), była w stanie aktywować i promować translokację TFEB z cytoplazmy do jądra. Translokacji tej towarzyszy stymulacja autofagii i biogenezy lizosomalnej. Mechanicznie, związek E4 aktywował TFEB poprzez hamowanie szlaku AKT-MTORC1. Dodatkowo, w modelach komórek PD, wykazano, że E4 obniża poziom -synukleiny i chroni przed cytotoksycznością MPP plus (jon 1-metylo-4-fenylopirydyniowy) w komórkach nerwowych. Te obiecujące dane pokazujące ochronne działanie E4 in vitro wymagają jednak dalszych badań eksperymentalnych in vivo, ponieważ biodostępność E4 w mózgu nadal nie jest znana. Skuteczność neuroprotekcyjna E4 wymaga dalszych badań na modelach zwierzęcych PD [87].

Ponadto dootrzewnowa iniekcja kurkuminy in vivo promowała ekspresję białka LC3-II i hamowała ekspresję P62 na korzyść autofagii. Kurkumina hamowała ekspresję α-synukleiny i apoptozę neuronów dopaminowych w mysim modelu PD wywołanym przez MPTP (kurkumina 80 mg/kg przez 14 dni) i poprawiała zaburzenia ruchowe u myszy 33]. Wykazano, że znieczulenie sewofluranem indukuje zaburzenia poznawcze poprzez aktywację autofagii w hipokampie młodych myszy [88]. Co ciekawe, kurkumina była w stanie modulować autofagię w dawce 300 mg/kg przez sześć dni i hamować zaburzenia pamięci u myszy wywołane sewofluranem [89]. Ochronne działanie kurkuminy badano po podaniu doustnym w 6-hydroksydopaminie (6-OHDA) – indukowanym zwierzęcym modelu PD.korzyści i skutki uboczne cistanche tubulosaNeuroprotekcyjne działanie kurkuminy w dawce (200 mg/kg) 2 tygodnie przed i po zabiegu oceniano za pomocą analizy morfologicznej i behawioralnej. Funkcję motoryczną oceniano po 3 tygodniach od zabiegu. Kurkumina znacząco poprawiła nieprawidłowe zachowanie motoryczne i wykazano, że chroni przed zmniejszonymi neuronami dopaminergicznymi w istocie czarnej i jądrze ogoniasto-powłoki, jak wykazano przez immunoreaktywność hydroksylazy tyrozynowej (TH).

Dootrzewnowe podanie selektywnego antagonisty 7-nAChR, metyloakonityny, odwróciło te efekty neuroochronne. Potwierdziło to wpływ 7-nAChRs na efekty, w których pośredniczy kurkumina. W tym badaniu wykazano, że kurkumina ma działanie neuroprotekcyjne w szczurzym modelu PD 6-hydroksydopaminy (6-OHDA) poprzez mechanizm, w którym pośredniczy 7-nAChR [90]. Zhang i in. wykazali, że ekspresja G2385R-LRRK2 indukowała neurodegenerację w ludzkim nerwiaku niedojrzałym SH-SY5Y i mysich neuronach pierwotnych. Ta neurotoksyczność, w której pośredniczy stres oksydacyjny, powoduje aktywację szlaku apoptotycznego. Kurkumina, która wykazuje działanie przeciwutleniające, znacząco chroniła przed połączoną neurodegeneracją wywołaną przez G2385R-LRRK2- poprzez osłabienie poziomu mitochondrialnego ROS, aktywację kaspazy-3/7 i rozszczepienie PARP oraz zmniejszenie komórkowego stresora środowiskowego H , O, (rysunek 2). Wyniki te dostarczają nowego wglądu w mechanizmy neurodegeneracji związanej z G2385R-LRRK2-i potencjalny efekt terapeutyczny kurkuminy u pacjentów z chorobą Parkinsona z G2385R [91].

Oprócz wyżej omówionych mechanizmów neuroprotekcyjnych kurkuminy przeciwko PD, nowe rosnące zainteresowanie osią jelitowo-mózgową w PD może wyjaśnić neuroprotekcyjne właściwości kurkuminy pomimo jej ograniczonej biodostępności. W rzeczywistości kurkumina może działać pośrednio na OUN poprzez oś mikrobiota-jelito. Złożony układ dwukierunkowy, który odgrywa zasadniczą rolę w zdrowiu mózgu, nie jest w pełni poznany.

Ostatnie badania wykazały, że kurkumina przywraca dysbiozę mikrobiomu jelitowego. Dysbioza jest definiowana jako stabilny stan zbiorowości drobnoustrojów, który funkcjonalnie przyczynia się do etiologii, diagnozy lub leczenia choroby [92]. Jednak modyfikacje kurkuminy przez bakterie nie tworzą bardziej aktywnych metabolitów kurkuminy [93]. Ta wzajemna interakcja może utrzymać zrównoważone funkcje fizjologiczne i odgrywać kluczową rolę w neuroprotekcji oraz zapobieganiu rozwojowi i progresji PD. Pomimo zwiększonego zainteresowania badaczy niemotorycznymi objawami związanymi z PD, takimi jak depresja, deficyt węchu, zaparcia, sen i zaburzenia zachowania, wpływ kurkuminy na PD wymaga dalszych badań.

Podsumowując, kurkumina wykazała obiecujące efekty w leczeniu PD (tabela S1) (patrz ryc. 1). Jednak badanie większej liczby preparatów kurkuminy w modelach in vivo oraz w badaniach klinicznych zapewniłoby dalszy postęp w stosowaniu kurkuminy jako terapii zapobiegawczej w celu blokowania lub spowolnienia wystąpienia PD.

4. Kurkumina jako kandydat do terapii w SM

SM jest przewlekłą, neurozapalną, autoimmunologiczną chorobą demielinizacyjną OUN u młodych dorosłych, która dotyka miliony ludzi [94]. SM jest związane z kilkoma procesami patofizjologicznymi, w tym przewlekłym stanem zapalnym, zmienionym układem odpornościowym, naruszeniem BBB jako epizody nawracająco-remisyjne (RR), naciekiem dużej liczby leukocytów, stresem oksydacyjnym, demielinizacją, która w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia aksonów i neuronów, remielinizacja i naprawa aktywacji systemów [95-98]. Chociaż podstawowa przyczyna SM jest wciąż nieznana, naukowcy uważają, że SM jest chorobą wieloczynnikową, która obejmuje kombinację czynników genetycznych, środowiskowych i autoimmunologicznych, które przyczyniają się do ryzyka rozwoju SM [99]. Początkowa faza zapalenia charakteryzuje się udziałem IL-22, IL-17 i limfocytów T, prowadzącym do aktywacji kaskady zapalnej i innych patofizjologicznych cech MS, które są przyczyną demielinizacji i uszkodzenie aksonów [100].

Do chwili obecnej dostępne jest tylko leczenie objawowe SM, które koncentruje się na leczeniu nawrotów i remisji epizodów choroby. Obecne leczenie SM jest znane jako terapia modyfikująca przebieg choroby (DMT), w której opracowano różne związki. Większość z tych terapii to związki immunomodulujące, zatwierdzone do leczenia różnych typów SM i ukierunkowane na różne szlaki patofizjologiczne [101,102]. Stosowane są inne strategie leczenia obejmujące terapię komórkami macierzystymi, takie jak autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych (HSCT) oraz terapie monoklonalne zubożające limfocyty B [102]. Nawroty są dominującą cechą kliniczną RRMS, ale występują również w początkowej fazie wtórnie postępującego MS [103]. Wybór strategii leczenia nawracającego i ustępującego SM (RRMS), występującego u 85-90 procent pacjentów z SM, pozostaje kontrowersyjny [104]Wynika to ze zróżnicowania objawów towarzyszących SM u każdej osoby. Pomimo wielu dostępnych terapii, pojawiły się nowe wyzwania dotyczące identyfikacji odpowiedniej strategii terapeutycznej dla każdego indywidualnego przypadku. Ponadto profil bezpieczeństwa i skuteczności tych związków, jak również zrozumienie możliwych skutków ubocznych, pozostają wyzwaniem. Skutki uboczne, niepowodzenia terapii, raporty o toksyczności i wysoki koszt obecnych leków chemicznych to czynniki, które sprzyjają uwzględnianiu roślin leczniczych, w tym kurkuminy, w celach terapeutycznych. Ostatnio zidentyfikowano kilka właściwości kurkuminy, z których niektóre mogą być skuteczne w leczeniu SM, szczególnie jej właściwości przeciwzapalne poprzez hamowanie wydzielania prozapalnych cytokin (ryc. 1) [103]. Tutaj dokonamy przeglądu różnych właściwości i głównych efektów kurkuminy w leczeniu SM (Tabela S1). Biorąc pod uwagę niezbędną rolę astrocytów w poprawie i wyzdrowieniu z SM, linia komórek ludzkich astrocytów (U373-MG) została wykorzystana jako model komórkowy SM we wcześniejszym badaniu [105]. W komórkach wstępnie traktowanych LPS kurkumina zmniejszała uwalnianie zarówno aktywności IL6, jak i MMP9, chociaż nie wpływała na poziomy mRNA insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF)-1 ani neurotrofiny-3. Wspomaga to przeciwzapalne działanie kurkuminy na astrocyty w OUN [106]. Eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE) wytwarzane przez wstrzyknięcie mieliny myszom zastosowano jako eksperymentalny model do badania SM. Wzrasta również zainteresowanie kurkuminą jako potencjalnym kandydatem na stwardnienie rozsiane. Co ciekawe, ostatnie odkrycia dotyczące wpływu kurkuminy na szczurze modele EAE Lewisa wykazały, że spolimeryzowany nanoCUR (PNC) podawany w dawce 12,5 mg/kg miał skuteczny efekt terapeutyczny ze znaczącym wpływem na wyniki EAE i wykazał mechanizmy naprawy mieliny. W rzeczywistości PNC zwiększył mielinizację poprzez wzmocniony mechanizm naprawczy, który indukuje wzmocnione czynniki neurotroficzne. Ponadto odwrócił zapalenie nerwów wywołane EAE poprzez hamowanie ekspresji genów prozapalnych NF-kB, IL-1, IL-17, TNF-, MCP-1 i zwiększenie działania przeciwzapalnego ekspresja genów IL-4, IL-10, FOXP3 i TGF-. Ponadto PNC modulowało ekspresję markerów stresu oksydacyjnego. Co ciekawsze, wstępne leczenie PNChas zwiększyło markery komórek progenitorowych i opóźniło rozwój EAE [27, 107, 108]. Biorąc pod uwagę znaczenie oligodendrocytów i ich niedojrzałych prekursorów, które są ważnymi celami strategii terapeutycznych w leczeniu chorób demielinizacyjnych, zbadano wpływ kurkuminy na oligodendrocyty. Badanie wpływu kurkuminy na różnicowanie komórek progenitorowych oligodendrocytów (OP), szczególnie w chorobach zapalnych, wykazało, że kurkumina poprawia różnicowanie OP poprzez zwiększoną ekspresję markerów związanych z różnymi etapami rozwoju. Kurkumina była w stanie aktywować PPAR-γ w OP przez wykazanie zależnej od kurkuminy jądrowej translokacji PPAR-【109】. Zdolność kurkuminy do promowania różnicowania OP do (niedojrzałych oligodendrocytów)OL obejmowała kilka mechanizmów, w tym aktywację PPAR-γ i ERK1/2 oraz zapobieganie szkodliwym skutkom wywoływanym przez TNF- -. Ostatnie badania potwierdziły skuteczność nanoformułowania kurkuminy na cechy zapalne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Rzeczywiście, kurkumina znacząco zmniejszyła ekspresję miRNA, w tym miR-145, miR-132 i miR-16, a także mediatorów zapalnych, takich jak STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. Z drugiej strony nanoCUR wywołał znaczny wzrost poziomu ekspresji Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 i PDCD1. Ponadto poziomy wydzielania IFN-, CCL2 i CCL5 były drastycznie zmniejszone w grupie pacjentów leczonych kurkuminą w porównaniu z grupą placebo [110]. Komórki T helper 1 (Th1) i T helper 17 (Th17) są zaangażowane w patogenezę MS i uważa się, że są celami terapeutycznymi [111] (patrz Ryc. 2). Ostatnie badania nad modelami EAE i pacjentami ze stwardnieniem rozsianym podkreśliły kluczową rolę komórek Th17 w pośredniczeniu w autoimmunologicznym zapaleniu układu nerwowego. Uważa się, że Th17, prozapalna linia efektorowych komórek Th, jest najważniejszym producentem cytokin IL17 [112]. Stąd komórki te biorą udział w demielinizacji i zwyrodnieniu aksonów/neuronów. Co ciekawe, w porównaniu z grupą placebo, proporcja komórek Th17 i poziom ekspresji RORyt i IL-17 uległy znacznemu zmniejszeniu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali cotygodniowe zastrzyki interferonu -1a(Actovex) i uzupełniali NanoCUR przez 6 miesięcy [113]. Przede wszystkim wyniki EDSS w grupie pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którym suplementowano nanoCUR, wykazały lepszą jakość w porównaniu z grupą placebo. Ogólnie rzecz biorąc, nanoCUR może hamować postęp choroby u pacjentów z MS. Podsumowując, nanoCUR może być potencjalnie postrzegany jako środek neuroprotekcyjny przeciwko progresji stwardnienia rozsianego, skupiający się przede wszystkim na właściwościach zapalnych stwardnienia rozsianego. Inne badania z wykorzystaniem modeli EAE sugerowały centralną rolę CD4 plus regulatorowych komórek T(Treg) w patogenezie i zaostrzeniu MS [114-117]. Należy podkreślić, że częstotliwość i funkcja supresyjna komórek Treg jest osłabiona u pacjentów z SM [118, 119]. Inne niedawne badanie przeprowadzone przez Dolati et al. opisał efekty nanoCUR na funkcję Treg i częstotliwość w pacjentach ze stwardnieniem rozsianym. Grupa z nich otrzymywała działanie kapsułek nanoCUR przez co najmniej sześć miesięcy, inna grupa otrzymała placebo jako grupa kontrolna. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaobserwowano zwiększoną częstotliwość krążących Treg z wyższą ekspresją FoxP3. Ogólnie rzecz biorąc, nanoformulacja kurkuminy była w stanie obniżyć wynik EDSS u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w porównaniu z wartościami wyjściowymi, co sugeruje raczej powrót do zdrowia po nawrotach niż rzeczywistą poprawę. Na podstawie powyższych wyników stwierdzono, że nanoCUR jest uważany za środek immunomodulujący poprzez regulację funkcji układu odpornościowego i zapobieganie autoreaktywności poprzez modulowanie proporcji i funkcji komórek Treg u pacjentów z MS [120]. Obserwacje te pokazują, że nanoCUR jest w stanie przywrócić częstotliwość i funkcję komórek Treg u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podkreślając pojawiające się mechanizmy terapeutyczne kurkuminy w leczeniu stwardnienia rozsianego jako strategię promowania remielinizacji.

5. Efekty terapeutyczne kurkuminy w glejaku wielopostaciowym

Glioblastoma (GBM) jest najbardziej agresywnym glejakiem rozlanym z linii astrocytów i jest klasyfikowany jako glejak IV stopnia zgodnie z klasyfikacją WHO [121]. GBM jest najczęstszym złośliwym pierwotnym guzem mózgu i stanowi 54% wszystkich glejaków i 16% wszystkich pierwotnych guzów mózgu [122]. GBM pozostaje guzem nieuleczalnym ze wskaźnikiem przeżycia 14-15 miesięcy po rozpoznaniu [123, 124]. Pomimo postępów w resekcji chirurgicznej rokowanie pacjentów z GBM pozostaje złe i ponure [125]. Standardowym podejściem do leczenia GBM jest maksymalna resekcja chirurgiczna, a następnie codzienna pooperacyjna radioterapia i chemioterapia. Temozolomid, doustny środek alkilujący, który może przekroczyć BBB, jest najczęstszym lekiem pierwszego rzutu dla GBM po operacji. Jest stosowany w połączeniu z radioterapią [126].

Biorąc pod uwagę inwazyjny charakter potencjału przerzutowego GBM, całkowita resekcja guza jest trudna. Wiele czynników może wpływać na skuteczność tych złożonych środków terapeutycznych, w tym słaba skuteczność ukierunkowana na mózg i oporność wielolekowa (MDR), która powoduje, że komórki GBM wykazują znacznie słabą odpowiedź na monoterapię, nawet w przypadku nawrotu z wyciętej jamy brzeżnej 127. W rzeczywistości skuteczność chemioterapeutycznego leku temozolomid (TMZ) jest często ograniczany przez lekooporność i coraz częstsze działania niepożądane [128,129]. Dlatego leczenie GBM pozostaje wyzwaniem, gdy istnieje pilna potrzeba poprawy wyników chemioterapii i identyfikacji nowych potencjalnych celów leczenia GBM.

Ostatnie badania wykazały, że kurkumina nie tylko ma działanie przeciwnowotworowe w raku płuc, odbytnicy i piersi, głównie ze względu na jej właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne, ale także dlatego, że zwiększa skuteczność radioterapii i chemioterapii, prowadząc do poprawy przeżycie i ekspresję białek przeciwprzerzutowych[130], przy jednoczesnym ograniczeniu ich skutków ubocznych[131-134]. Co ciekawe, kurkumina wzmacnia i wyzwala aktywność apoptotyczną przeciwko komórkom nowotworowym, obejmując szlaki wewnętrzne i zewnętrzne, jak opisano wcześniej [10,135]. Dlatego połączenie kurkuminy z chemioterapią lub radioterapią mogłoby wzmocnić wrażliwość komórek rakowych na chemioterapię lub radioterapię i poprawić skuteczność leków chemioterapeutycznych. Rzeczywiście, ekspresja kaspazy-3 i Bax była zwiększona, ale ekspresja komórek Bcl-2 i HIF1in U251 była zmniejszona po traktowaniu 20 i 30 μM kurkuminą. Zarówno ekspresja HIF-1, jak i ENO1 w komórkach U251 zmniejszyła się. W warunkach niedotlenienia HIF-1 może działać jako główny czynnik transkrypcyjny aktywujący kodowane enzymy glikolityczne, w tym ENO1.

Dobrze udokumentowano, że zwiększona glikoliza jest uważana za jedną z metabolicznych właściwości GBM [136]. Enolaza jest ważnym enzymem glikolitycznym, a ENO1 jest jej główną izoformą, która jest wyrażana w GBM. W tym samym badaniu poziom ENO1 został zmniejszony, co spowodowało zahamowanie wzrostu, migracji i inwazyjnej progresji komórek glejaka. Podsumowując, ENO1 może być potencjalnym genem docelowym dla kurkuminy, a jej mechanizmy przeciwnowotworowe mogą być powiązane ze szlakami glikolitycznymi i apoptotycznymi [137]. Odkrycia te zostały potwierdzone przez ostatnie dane badawcze pokazujące, że zarówno nanomicelle-kurkumina, jak i kurkumina w połączeniu z erlotynibem zmniejszają żywotność, migrację i inwazję ludzkich komórek glejaka U87 in vitro. Zarówno inwazja, jak i migracja odgrywają ważną rolę w przerzutach raka. Co ciekawe, ekspresja czynników związanych z angiogenezą, w tym VEGF, HIF-1, bFGF i Cox-2 była znacznie zmniejszona w ludzkich komórkach glejaka U87. Z drugiej strony kurkumina sama lub w połączeniu z erlotynibem zwiększała ekspresję białek związanych z autofagią (LC3-I, LC3-I i Beclin1) oraz modulowała ekspresję czynników proapoptotycznych Bax, kaspaza 8 i Bcl-2 z prozapalnym NF-kB (patrz Ryc. 2) [138].

Ponadto ekspresja genów związanych ze szlakami Wnt, takich jak cyklina D1, ZEB1, -katenina i Twist, okazała się znacznie obniżona przez kurkuminę [139]. Na poziomie molekularnym wykazano, że kurkumina hamuje proliferację proliferacji komórek GBM poprzez szlak sygnałowy AKT/mTOR i zwiększa ekspresję PTEN. Eksperymenty in vitro z tego badania konsekwentnie potwierdziły, że kurkumina hamuje migrację i inwazję komórek U251 pochodzących z ludzkiego złośliwego glejaka wielopostaciowego i stymuluje apoptozę [140].

Zaproponowano różne podejścia w celu osiągnięcia lepszej penetracji BBB i skutecznego wewnątrzczaszkowego uwalniania leku oraz dostarczenia skutecznych, ukierunkowanych środków terapeutycznych dla GBM. W tych podejściach kurkumina została zamknięta w dendrymerach poliamidoaminowych o zmodyfikowanej powierzchni (PAMAM) czwartej generacji. Warto zauważyć, że stosowanie in vitro kapsułkowanej kurkuminy w dawkach terapeutycznych znacznie zmniejszyło żywotność różnych komórek glejaka z trzech różnych gatunków (U98, F98 i GL261) [141]. Wiadomo, że komórki rakowe wymagają wysokiego stanu oksydacyjnego, aby utrzymać swój wzrost i proliferację. Jak opisano powyżej, kurkumina jest związkiem nutraceutycznym znanym ze swoich właściwości przeciwzapalnych i przeciwutleniających, a zatem może być nowym alternatywnym potencjalnym kandydatem do leczenia niszczącego GBM. Jednak ocena potencjału kurkuminy dla GBM jest powiązana z innymi istniejącymi metodami leczenia, ale wymaga przyszłych badań in vivo na modelach glejaka na gryzoniach. Aby poprawić penetrację BBB i osiągnąć skuteczne dostarczanie leku do mysiego glejaka, zastosowano pochodną polipeptydową glikoproteiny wirusa wścieklizny (RVG) ukierunkowaną na peptyd, obciążoną doksorubicyną i wspomaganą kurkuminą nanomicellę zmniejszającą wrażliwość (DOX/RVG-CSC). Odpowiednie dostarczanie kurkuminy stymuluje ogólną repolaryzację mikrogleju, co z kolei stymuluje transformację komórek GBM ze stanu immunosupresyjnego M2 do podatnego fenotypu M1 [142]. Ze względu na wyjątkową zgodność mikrośrodowiskową i powinowactwo do glejaków śródmózgowych, jako segment hydrofilowy zastosowano siarczan chondroityny (CHS) [143] i sprzężony z kurkuminą poprzez wiązania dwusiarczkowe. Doprowadziło to do spontanicznie samoorganizujących się polimerycznych miceli typu rdzeń-powłoka w wodzie. DOX/RVG-CSC za pośrednictwem RVG przenika przez BBB, dociera do docelowych obszarów komórki nowotworowej, a następnie, po stymulacji wysokim stężeniem glutationu w GBM, uwalnia aktywny lek [144]. Ponadto ostatnie odkrycia pokazują, że kurkumina może odgrywać zasadniczą rolę w eliminowaniu resztkowych komórek GMB poprzez stymulację układu odpornościowego [145, 146].

Ta pojawiająca się rola kurkuminy w kontekście GBM została zbadana w serii badań mechanistycznych przeprowadzonych na mysich modelach GBM. Niedawno Baidoo i in. badali zastosowanie wrodzonego układu odpornościowego w terapeutycznym podejściu do eliminacji komórek rakowych. Odkryli, że guzy przenoszą makrofagi i mikroglej w swoich niszach, ale głównie w stanie promującym nowotwór M2 pod kontrolą cytokin uwalnianych przez guz. Najbardziej znaczącym odkryciem wynikającym z ich wyników jest to, że kurkumina indukowała repolaryzację makrofagów związanych z nowotworem (TAM) na fenotyp M1 wytwarzający tlenek azotu (NO). Ten przełącznik M2→M1 obejmował tłumienie STAT-3 za pośrednictwem kurkuminy oraz indukcję i aktywację STAT-1. To rekrutuje aktywowane komórki NK (naturalni zabójcy) i cytotoksyczne T (Tc) do guza iw konsekwencji eliminuje zarówno komórki rakowe, jak i komórki macierzyste raka. W związku z tym podejście to może zapewnić ogólną strategię zwalczania GBM, ale potrzeba więcej badań, aby lepiej zrozumieć konsekwencje różnych powiązanych czynników na szlaki kurkumina-przeciwnowotworowe [147-150]. Dodatkowo, otworzyło to perspektywę badań klinicznych fazy I/II u pacjentów z GBM w celu zbadania skuteczności ich terapii opartej na kurkuminie w indukowaniu repolaryzacji TAM.

Podsumowując, kurkumina jest w stanie modulować szlaki związane z GBM. Na przykład kurkumina hamuje wzrost guza poprzez blokowanie szlaków promujących nowotwór NF-kB, PI3k/Akt/ssaczy cel rapamycyny (PI3K/Akt/mTOR), kinaza Janusowa/przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (JAK/STAT3) i mitogen aktywowane szlaki kinaz białkowych, podczas gdy główne geny supresji nowotworu (tj. p53 i p21 oraz kaspaza) uległy zwiększeniu [151].

Zgodnie ze wszystkimi wynikami badań kurkuminy in vitro, zgłoszono inne korzystne efekty kurkuminy in vivo na GBM (tabela S1), w tym hamowanie migracji komórek zależnej od metaloproteinaz macierzy (MMP) i inwazyjnej proliferacji komórek, co następnie doprowadziło do zmniejszona objętość guza i jednocześnie dłuższy czas przeżycia [137].

Wszystkie omawiane efekty kurkuminy wskazują, że funkcje/aktywności komórek glejaka są modulowane, a ich progresja jest opóźniona (ryc. 1). Jednak profilowanie genomu guzów glejaka i identyfikacja specyficznych celów kurkuminy w leczeniu GBM pozostają ważne dla zrozumienia jego mechanizmów farmakologicznych i, co ważniejsze, mogą dostarczyć teoretycznych podstaw racjonalnego stosowania kurkuminy w praktyce klinicznej. Należy rozważyć dalsze badania w celu uzyskania ostatecznego raportu rozstrzygającego na temat efektów terapeutycznych kurkuminy w praktyce klinicznej samej lub w połączeniu z produktami leczniczymi. Możliwy pośredni wpływ na zdrowie mózgu i zapobieganie glejakom za pośrednictwem osi jelito-mózg wymaga dalszych badań.

6. Kurkumina i epilepsja

Choroby OUN stanowią obecnie poważny problem społeczny i indywidualny. W szczególności najnowsze dowody epidemiologiczne sugerują, że padaczka stanowi coraz bardziej rozpowszechnioną grupę chorób na całym świecie. Z tego powodu na przestrzeni lat opracowywano coraz więcej leków i terapii przeciwdziałających objawom i częstości napadów padaczkowych; jednak wykazano, że wiele z tych leków jest skutecznych, ale są one również odpowiedzialne za poważne i częste skutki uboczne. W rzeczywistości wiele roślin leczniczych zostało ostatnio zbadanych, a jedną z nich jest kurkumina. Wydaje się, że kurkumina odgrywa rolę w regulacji poziomów monoamin w mózgu, co sugerowałoby możliwy ochronny wpływ na kontrolę napadów i upośledzenie funkcji poznawczych (szczególnie w odniesieniu do zaburzeń pamięci). Wykazano, że kurkumina ma działanie przeciwutleniające 10 razy silniejsze niż witamina E i stanowi ważną alternatywę dla samej witaminy E [152].

Kurkumina jest rzeczywiście zdolna do hamowania transkrypcji, w której pośredniczy NF-kB, cytokin zapalnych, indukowalnego iNOS i Cox-2, co skutkuje jej właściwościami przeciwutleniającymi i przeciwzapalnymi[153]. Właściwości te sugerują jego rolę w neuroprotekcji i neuromodulacji w opisanych procesach epileptogenezy (tab. S1) (ryc. 1).

Przeciwpadaczkowe działanie kurkuminy można również osiągnąć poprzez regulację w górę genów przeciwzapalnych, takich jak gen podjednostki beta receptora interleukiny-10 i ligand chemokiny16(CXCL16), CXCL17 i NCSTN[154]. Ostatnie badania przedkliniczne wykazały, że kurkumina może odgrywać użyteczną rolę w padaczce i związanych z nią zaburzeniach bez skutków ubocznych lub działań niepożądanych [155,156]. Niektóre badania eksperymentalne oparte na modelu padaczki indukowanej wykazały skuteczność kurkuminy w opóźnianiu lub całkowitym hamowaniu napadów padaczkowych [157].

Sugeruje się również, że kurkumina odgrywa rolę w określaniu regulacji w dół niektórych białek kanałowych (CACNA1A i GABRD), co prowadzi do późniejszego hamowania napadów wywoływanych przez FeClg (ryc. 2). Podawanie kurkuminy odtwarza ludzkie modele padaczki pourazowej [158]. Mikronizowana kurkumina wykazała skuteczność porównywalną do walproinianu w hamowaniu napadów toniczno-klonicznych w modelach padaczki indukowanej PTZ zarówno u larw, jak i dorosłych danio pręgowanego [159]. W innym badaniu ocena przeciwzapalnego i przeciwdrgawkowego działania kurkuminy po wysokich dawkach FeCl; podawane z dietą i mierzone w częściach na milion (1500 ppm) wykazały lepszą skuteczność w hamowaniu uogólnionych napadów w porównaniu z niskimi dawkami (500 ppm) [160].

W modelu testu elektrowstrząsów o rosnącym napięciu u myszy kurkumina w dawce 100 mg/kg doustnie zwiększała próg drgawkowy zarówno w ostrej, jak i przewlekłej padaczce (przez 21 dni) [161]. Efekt ten jest porównywalny do podania fenytoiny (25 mg/kg PO) [161]. W tym badaniu stwierdzono zmniejszenie śmiertelności nawet przy przewlekłym podawaniu kurkuminy, co wyjaśnia przeciwdrgawkowe działanie tej substancji. Dalsze badania przedkliniczne potwierdziły jego działanie przeciwdrgawkowe i przeciwzapalne. Ponadto stwierdzono, że kurkumina odgrywa ochronną rolę w odwracaniu różnych zmian stresu oksydacyjnego związanych ze stymulacją pilokarpiny [162]. Dane te zostały również potwierdzone w innym badaniu, w którym oceniano dawki kurkuminy od 10 do 300 mg/kg, które okazały się przydatne w zmniejszaniu napadów wywołanych pilokarpiną [163].

Kurkumina wykazała również swoje działanie w stanie padaczkowym. Rzeczywiście, badanie Gupty i wsp.[164] przewidywało podawanie kurkuminy w zakresie dawek 50-200mg/kg około 30 minut przed stymulacją kwasem kainowym. Autorzy tego badania zaobserwowali ochronny wpływ kurkuminy na zwiększenie opóźnienia wystąpienia napadów padaczkowych przy podawaniu w dawkach od 100 do 200 mg/kg. Ta sama grupa wykazała statystycznie istotne zmniejszenie częstości napadów [164]. Niższe dawki nie wykazały skuteczności klinicznej. Analiza mózgów zwierząt wykazała następnie, jak długotrwałe napady podnoszą poziom MDA i obniżają poziom glutationu. Efekt ten można było odwrócić jedynie przy dawkach 100 i 200 mg/kg kurkuminy. Niższe dawki nie były przydatne klinicznie [164].

Wykazano również, że kurkumina skutecznie zmniejsza pogorszenie funkcji poznawczych i stres oksydacyjny spowodowany długotrwałym stosowaniem leków przeciwpadaczkowych, takich jak fenobarbital i karbamazepina, które są szeroko stosowane w praktyce klinicznej [165].

Ponadto skuteczność kurkuminy w chorobach związanych z padaczką została również potwierdzona badaniami na samcach szczurów rasy Wistar w metodzie indukowanej PTZ. W tym badaniu podanie 300 mg/kg kurkuminy skutkowało zarówno poprawą pojawiania się napadów indukowanych PTZ, jak i zmniejszeniem stresu oksydacyjnego oraz zmniejszeniem pogorszenia funkcji poznawczych [165].

Jak wiadomo, przewlekłe podawanie niektórych leków przeciwpadaczkowych, takich jak karbamazepina i fenobarbital, może powodować pogorszenie funkcji poznawczych, które uważano za spowodowane stresem oksydacyjnym. Wykazano, że kurkumina podawana razem z tymi lekami przeciwpadaczkowymi odwraca ten spadek funkcji poznawczych, a także parametry stresu oksydacyjnego [165]

Inne badania, badające skuteczność kurkuminy w zaburzeniach neurologicznych i psychiatrycznych, w tym pogorszeniu funkcji poznawczych, wykazały, że nie zaobserwowano postępu pogorszenia funkcji poznawczych u myszy, które spożyły kurkuminę, w porównaniu z pogorszeniem funkcji poznawczych u myszy, które spożyły fenytoinę [166]. Wstrzyknięcie piperyny razem z kurkuminą mogłoby poprawić jej biodostępność i jeszcze bardziej zwiększyć skuteczność jej działania przeciwpadaczkowego [167].

Badania te są bardzo zachęcające i stanowią podstawę przyszłych badań, mimo że istnieją ograniczenia dotyczące zarówno trudnej odtwarzalności ludzkich sieci epileptogennych, począwszy od modeli eksperymentalnych, jak i trudności w zamianie dawek podawanych w modelach eksperymentalnych na dawki dla ludzi.

7. Wnioski

Naturalny związek kurkumina ma właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne oraz działa ochronnie, działając na różne szlaki komórkowe. W tym przeglądzie skupiliśmy naszą uwagę na terapeutycznych efektach kurkuminy w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak AD, PD, MS, glejak i epilepsja poprzez modulowanie różnych szlaków molekularnych w komórkach mózgowych (patrz Tabela S1 i Rysunek 2). Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe lub nanopęcherzyki mogą poprawić rozpuszczalność i biodostępność kurkuminy w mózgu, ale do tej pory zastosowanie tych nowych sposobów dostarczania kurkuminy nie zostało w pełni zbadane w chorobach neurodegeneracyjnych. Dlatego więcej badań wykorzystujących te biomolekuły terapeutyczne może prowadzić do uzyskania pozytywnych wyników w zakresie neuroprotekcji. Te nowe badania mogą koncentrować się na (1) ulepszaniu systemów dostarczania leków w celu zwiększenia biodostępności i przepuszczalności kurkuminy BBB; (2) dalszych badań klinicznych w celu ustalenia bardziej skutecznej dawki tych biocząsteczek transportujących kurkuminę w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych; (3) ) badając szlaki sygnałowe, które biomolekuły terapeutyczne wykorzystują do indukowania neuroprotekcji. Wyniki opisane w tym przeglądzie są zachęcające, ale potrzebne są dalsze badania, aby zoptymalizować stosowanie kurkuminy w zapobieganiu i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.

Ten artykuł pochodzi z Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules