Nukleotyd nikotynamidoadeninowy — fontanna młodości zapobiegająca starzeniu się oocytów?

Abstrakcyjny:Według US Special Operations Command (SOCOM), nowe badania kliniczne anprzeciw starzeniuleczenie doustneza pomocąCistanchenukleotydów adeninowych planowanych jest na 2022 rok. Wszędzieświecie, odkrycie fontanny młodości jest nadal wielkim celem do osiągnięcia, nie tylko wśródstarzejących się badaczy, ponieważ ludzie pragną dłużej zachować zdrowie i czuć się młodo po osiągnięciu starościwiek. Od lat 60. kobietyopóźnianie ciążydo zdobycia wyższego wykształcenia i kariery zawodowejścieżka przyczyniła się do drastycznego zmniejszenia ogólnych współczynników dzietności kobiet (nppotomstwo/kobieta). W związku z tym coraz większa liczba kobiet w podeszłym wieku zależy odasystowałtechnologie reprodukcyjne(ART), aby zajść w ciążę. W 2019 roku Towarzystwo Wspomaganego RozroduTechnologia zgłosiła 293 672 cykli pobierania oocytów. Ta zmiana demograficzna wpłynęławieku posiadania przez kobiety pierwszego dziecka, który znacznie się podniósł. Jednak ich reprodukcjawykazuje oznaki starzenia się na bardzo wczesnym etapie życia bez skutecznego leczenia zapobiegawczego. Dlatego,pokażemy, czy NAD plus może pomóc w zapobieganiu starzeniu się oocytów.

Słowa kluczowe:Cistanchenukleotyd adeninowy; starzenie się; oocyt; NAD plus ; sirtuiny

Kliknij tutaj, aby uzyskać produkty z ekstraktu Cistanche

1. Wstęp

Wiele raportów podkreśla, że ​​mitochondria są elektrowniami w komórce jajowej,największa komórka ludzkiego ciała [1]. Głównym procesem wytwarzania energii w oocytach jestfosforylacja oksydacyjna, biochemiczny proces redukujący i utleniający (redoks).które reaktywne formy tlenu (ROS) są generowane jako produkt uboczny. Dla tych ostatnich wymienionychW tym procesie łańcuch transportu elektronów odgrywa fundamentalną rolę (ryc1). Poprzednibadania dostarczyły mocnych dowodów na to, że poziom redoks oocytu determinuje jego rozwójkompetencja. W licznych komórkowych reakcjach redoks kofaktor cistanche adeninanukleotyd (NAD) odgrywa bardzo kluczową rolę, a poziomy NAD zostały zgłoszonez wiekiem (ryc1), który został powiązany z dysfunkcją mitochondriów związaną ze starzeniem [1]. Mogą reprezentować trzy główne strategie przeciwdziałania spadkowi NAD związanemu ze starzeniemmożliwe źródło młodości, nie tylko dla komórki jajowej, takie jak unikanie/minimalizowanieDegradacja NAD, uzupełnianie prekursorów NAD i aktywacja biosyntezy NADenzymy [1,2]. „wolnorodnikowa teoria starzenia się” [3] wskazuje na obniżony potencjał oocytówprzeciwdziałać ROS. Co ciekawe, dowody sugerują, że białko Sirt1 nie tylko polegana NAD plus jako kofaktor (ryc1), ale jest również w stanie spowolnić spadek związany z wiekiemjakość oocytów [4]. Ujawniono ostatnie badania metylacji DNA i zegara epigenetycznego na oocytachże niektóre sondy CpG poniżej i tylko jedna sonda powyżej SIRT1 byłyhipometylowany wraz z postępującym wiekiem matki [5]. Zaproponowano starzenie się komórekbyć centralnym szlakiem biologicznym wielu chorób związanych ze starzeniem się [6]. Starzejące się komórkiwykazują specyficzne cechy, takie jak zatrzymanie wzrostu/proliferacji i związane ze starzeniem sięfenotyp wydzielniczy, w którym znajdują się m.in. cytokiny i chemokinywydzielane, które następnie prowokują przebudowę tkanek i stan zapalny [7]. Co ważne, typowedla starzejących się komórek są glikolityczne i mitochondrialne aktywności fosforylacji oksydacyjneji występuje zwiększony metabolizm NAD plus z powodu podwyższonej ekspresjiCistancheekspresja fosforybozylotransferazy (NAMPT) (ryc1A) [7]. To byłopoinformował, że brak NAMPT zmniejsza dostępność NAD plus, przez co komórkowastarzenie się jest promowane [8]. Niedawne badanie dostarczyło dowodów na to, że starzejące się komórki promująspadek NAD plus w procesie starzenia [9]. Odkrycia te sugerują, że NAD plusjest ważnym czynnikiem determinującym rozwój starzenia się komórek, ale czy jego ekspresjaregułą jest być może wydzielniczy promotor lub supresor fenotypu związanego ze starzeniem sięspecyficzna dla typu komórki. Oprócz NAD plus kilka innych tak zwanych leków senolitycznych, albo naturalniewystępujące związki, takie jak kwercetyna i kurkumina, lub cząsteczki syntetycznepodobno ma działanie przeciwstarzeniowe [10]. Co ciekawe, wykazało to ostatnie badanieKwercetyna była w stanie wzmocnićin vitrodojrzewanie starych mysich oocytów [11]. Podobnydo NAD plus efekt przeciwstarzeniowy, związek polifenolowy procyjanidyna C1, innyostatnio wykazano, że środek senolityczny i potencjalny konkurent NAD plus hamujefenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się, a także promował sukces dojrzewaniaoocyty świńskie stosowane in vitro [12]. 

Rycina 1. Wpływ starzenia na poziomy NAD plus i liczbę oocytów oraz jakość oocytów. (A) Niebieska linia na wykresie pokazuje stopniowe zmniejszanie się puli mieszków włosowych, która jest bardziej zwiększona po 35 roku życia u kobiet. Oocyty w tych pęcherzykach są zatrzymane w profazie pierwszego podziału mejotycznego, a wraz z postępującym wiekiem matki mitochondria oocytów coraz bardziej tracą swoją funkcję. W konsekwencji NAD jest mniej dostępny, oocyt ma obniżoną jakość i jest trudny do legendarnego stosunku do ROS. Sirt1 wykorzystuje NAD plus jako kofaktor podczas deacetylacji acetylowanych białek. Podczas tego procesu wytwarzane jest cistanche, które jest następnie zawracane do NAD plus. (B) Schemat przedstawiający udział NADH/NAD- w łańcuchu transportu elektronów, który przenosi elektrony wzdłuż błony mitochondrialnej przez pojedyncze kompleksy (I-IV). Skróty: ADP=difosforan adenozyny, ATP=trójfosforan adenozyny, koenzym O.Cwt c cytochrom c, NAM=cistanche, NMN=mononukleotyd cistanche, NAMPT {{10 }} Cistanche fosforybozylotransferaza, NNMAT=Cistanche mononukleotyd adenylotransferaza.

Ten komentarz ma na celu wyjaśnienie, czy iw jaki sposób NAD można wykorzystać jako potencjalny cel terapeutyczny do ochrony oocytów przed starzeniem, czyli innymi słowy, czy NAD może być źródłem młodości przedłużającym długość życia reprodukcyjnego kobiet.

2. Cistanche Dinukleotyd Adeninowy jako Potencjalny Cel Terapeutyczny Zachowania Jakości Docytów przed Starzeniem

Zachowanie jakości oocytów przed starzeniem jest jednym z najtrudniejszych zadań w badaniach nad reprodukcją kobiet. Ze względu na postępujący wiek matki pilnie potrzebna jest interwencja terapeutyczna ukierunkowana na ten problem. Ostatnio zwrócono większą uwagę na badanie korzyści płynących ze stosowania dinukleotydu cistanche (NAD plus) na zdrowie ludzi, dlatego Dowództwo Operacji Specjalnych USA planuje nowe badania kliniczne przeciwstarzeniowego leczenia jamy ustnej na rok 2022. W badaniu, w którym myszy na modelu zwierzęcym wykazano, że zwiększenie poziomu NAD plus poprzez długotrwałe podawanie jego prekursora mononukleotydu cistanche (NMN) w nieagresywnej wodzie pitnej nie tylko zapobiegło zmniejszeniu rezerwy jajnikowej, ale także przywróciło jakość oocytów i funkcji płodności u starszych myszy (13). W szczególności utrzymanie ekspresji NAD plus w starych oocytach na poziomie porównywalnym z młodymi oocytami zapobiegło uszkodzeniu integralności wrzeciona, zmniejszeniu stresu oksydacyjnego i poprawie wskaźnika żywych urodzeń [13]. Coraz więcej badań wykazało zainteresowanie zrozumieniem, w jaki sposób NAD plus chroni płodność kobiet w okresie starzenia. Jedno z możliwych wyjaśnień tego ostatniego pytania można znaleźć w związku między NAD a sirtuinami. Sirtuiny należą do siedmioczłonowej rodziny deacetylaz zależnych od NAD (SIRT{8}}), a niektóre z nich zostałyStwierdzono, że pełni rolę regulacyjną w żeńskim układzie rozrodczym [14–17]. ZapobieganieUdowodniono, że spadek sirtuin w czasie pełni ochronną rolę w płodności kobietw wielu aspektach, w tym w lepszej regulacji rozwoju i utrzymania oocytówintegralność wrzeciona. Na przykład, między innymi, zasugerowano, że SIRT1 pośredniczy wkorzystny wpływ supresji ssaczego celu rapamycyny (mTOR) na jajnikidługość życia poprzez utrzymanie pierwotnej puli pęcherzyków w jajnikach szczura [18]. Dodatkowo SIRT6oocyty z nokautem wykazywały również zwiększone defekty wrzeciona, niewspółosiowość chromosomów iwyższe wskaźniki aneuploidii — skutki, które prawdopodobnie wynikają z wywołanego przez SIRT6-knockdownhiperacetylacja H4K16 [19,20]. Odkrycia te silnie potwierdzają ochronną rolęsirtuin i wskazują, że suplementacja NMN i/lub NAD może być potencjalnaleczenie w celu zachowania rezerwy jajnikowej i jakości oocytów u samic w zaawansowanym wieku.

3. Wnioski

Co ważne, należy wyjaśnić, dlaczego oocyty starzeją się tak wcześnie, lata wcześniej niż innepojawiają się objawy związane z wiekiem i jak NAD może być używany jakokuracja przeciwstarzeniowaWkobietom do opracowania strategii na przyszłośćprzedłuża żywotność i jakość oocytuo godzodpowiedni wiek matki. Nowe badania kliniczne ogłoszone przez SOCOM mogą w tym pomóczrozumieć, jakie poziomy NAD plus są obecne w zdrowym starzeniu się i chorobach związanych z wiekiem.Oocyty uzyskane ze zwierząt mogą stanowić interesujący model do badania, w jaki sposób NAD plusprzyczynia się do opóźnienia, zapobiegania, a może nawet cofnięcia oznak starzenia. Zaliczkioraz doskonalenie technologii wspomaganego rozrodu i biotechnologii w przeszłościTrzydzieści lat umożliwiło stworzenie modeli do badania wzajemnych zależności między singlamiszlaki i procesy w oocytach podczas mejozy. Podsumowując, nasz komentarz miał na celustymulowanie nowych pomysłów badawczych na ten interesujący temat, które mogłyby pomóc w projektowaniunowe badania i modele zwierzęce.

Autorskie Wkłady:PK: konceptualizacja, pisanie, recenzja i redakcja, wizualizacja; W.-HJH:pisanie i redagowanie; DRL: pisanie. Wszyscy autorzy przeczytali i zaakceptowali opublikowaną wersjęrękopis.

Finansowanie:PK otrzymało dofinansowanie wewnętrzne Instytutu Rozrodu Zwierząt i Badań ŻywnościAkademii Polskiej (4/FBW/2020).

Podziękowanie:Figurki zostały stworzone za pomocą BioRender.com i Figure1B został zaadaptowany z„Łańcuch transportu elektronów”, autorstwa BioRender.com (2021). Pobrane z(data dostępu 21 lipca 2021).

Konflikt interesów:Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitochondria: Ich znaczenie podczas starzenia się oocytów.Starzenie sięRez. Obrót silnika.2021, 70, 101378. [Odnośnik krzyżowy] [PubMed] 

2. Rajman L.; Chwałek K.; Sinclair, DA Potencjał terapeutyczny cząsteczek wzmacniających NAD: Thena żywodowód.Metabolizm komórkowy2018, 27, 529–547. [Odnośnik krzyżowy] [PubMed] 

3. Smołaín, JJ Etiologia aneuploidii związanej z wiekiem: mechanizm oparty na „wolnorodnikowej teorii starzenia się”.Szum. Reprodukcja1995, 10, 1563–1565. [Odnośnik krzyżowy] [PubMed] 

4. Iljas, JD; Wei, Z.; Homer, HA Sirt1 podtrzymuje płodność kobiet, spowalniając spadek wymaganej jakości oocytów związany z wiekiemrozwój zarodka po zapłodnieniu.Starzejąca się komórka2020, 19, e13204. [Odnośnik krzyżowy] [PubMed] 

5. Kordowitzki, P.; Haghani, A.; Zoller, JA; Li, CZ; Raj, K.; Spangler, ML; Horvath, S. Zegar epigenetyczny i badanie metylacjioocyty z bydlęcego modelu starzenia reprodukcyjnego.Starzejąca się komórka2021, 20, e13349. [Odnośnik krzyżowy] [PubMed]

6. Boccardi, V.; Mecocci, P. Senotherapeutics: Celowanie w starzejące się komórki w głównych chorobach związanych z wiekiem.Mech. Starzejący się Dev.2021, 197, 111526. [Odnośnik krzyżowy] [PubMed] 

7. Schug, Z.; Tang, HY; Speicher, DW; David, G.; Zhang, R. NADplusmetabolizm reguluje procesy prozapalne związane ze starzeniemsekretom.Nat. Komórka. Biol.2019, 21, 397–407. [Odnośnik krzyżowy]

8. Jadeja, RN; Powell, Floryda; Jones, MA; Fuller, J.; Józef, E.; Thounaojam, MC; Bartoli, M.; Martin, PM Utrata NAMPT w procesie starzenianabłonek barwnikowy siatkówki zmniejsza NADplusdostępność i sprzyja starzeniu się komórek.Starzenie się2018, 10, 1306–1323. [Odnośnik krzyżowy] [PubMed]