Niechirurgiczna terapia periodontologiczna w PChN: wyniki badań pilotażowych z randomizacją i grupą kontrolną dotyczącą chorób nerek i przyzębia (KAPD)

Uzasadnienie i cel:Badania obserwacyjne sugerują, że choroby przyzębia mogą być modyfikowalnym czynnikiem ryzykaprzewlekłą chorobę nerek (CKD). TheNerkaBadanie chorób przyzębia (KAPD) zostało zaprojektowane w celu określenia możliwości przeprowadzenia badania leczenia chorób przyzębia wśród populacji wysokiego ryzyka (głównie ubogich i mniejszości rasowych/etnicznych) oraz oszacowania wielkości i zmienności poziomu biomarkerów nerek i stanów zapalnych w odpowiedzi na intensywne leczenie periodontologiczne.

Projekt badania:Jednoośrodkowe, niemaskowane, ukierunkowane na leczenie, randomizowane, kontrolowane, pilotażowe badanie z podziałem 2:1 na grupy leczone i porównawcze.

Otoczenie i uczestnicy:Osoby mówiące po angielsku i hiszpańsku w wieku od 20 do 75 lat otrzymujące podstawową opiekę zdrowotną w ramach sieci San Francisco Community Health Network z objawami zarówno umiarkowanej do ciężkiej choroby przyzębia, jak iCKD.

Interwencja:Natychmiastowe intensywne niechirurgiczne leczenie przyzębia w porównaniu z leczeniem doraźnym w przypadku postępującej choroby na początku badania oraz po 4, 8 i 12 miesiącach.

Wyniki:Wykonalność i wyniki procesu. Poziomy biomarkerówfunkcja nerki, uszkodzenie nereki zapalenie ogólnoustrojowe uzyskano na początku badania oraz po 4 i 12 miesiącach.

Wyniki:KAPD losowo przydzieliło 51 uczestników do grup natychmiastowych (34 uczestników) lub ratunkowych (17 uczestników). 14% wycofało się z badania (4 natychmiastowe, 3 ratownicze), a 80% ukończyło wszystkie 4 wizyty 12-miesięcznego protokołu (28 natychmiastowych, 13 ratowniczych). Mniej niż połowa zębów zalecanych do ekstrakcji została usunięta, a 40% bezpośrednich wizyt grupowych znajdowało się poza oknem protokołu. Krwawienie podczas sondowania i głębokość sondowania poprawiły się bardziej w grupie bezpośredniej niż w grupie ratowniczej; nie było znaczącej separacji w stanie przyzębia. Poziomy markerów uszkodzenia śródbłonka naczyniowego i uszkodzenia ogólnoustrojowego obniżyły się w obu grupach.

Ograniczenia:Brak prawdziwej grupy kontrolnej.

Wnioski:W tym 12-miesięcznym pilotażowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu z powodzeniem zrekrutowano i zatrzymano populację wysokiego ryzyka, ale z mniejszym powodzeniem obserwowano przestrzeganie leczenia, efekt leczenia i zmienność poziomów biomarkerów. Chociaż KAPD nie spełniło wszystkich swoich celów, ważne wnioski można wykorzystać w przyszłych badaniach.

Finansowanie:National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (Bethesda, MD; numer grantu 1K23DK093710-01A1) oraz program rozwoju Wydziału Medycznego Harolda Amosa Fundacji Roberta Wooda Johnsona, Princeton, NJ. Fundatorzy nie odgrywali żadnej roli w projektowaniu badań; gromadzenie, analiza lub interpretacja danych; pisanie raportu; lub decyzji o przekazaniu raportu do publikacji.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchemoże ulżyćnerkachoroba

przewlekła choroba nerek (PChN)a choroby przyzębia to problemy zdrowia publicznego, które nieproporcjonalnie dotykają populacje ubogie i mniejszościowe. W badaniach obserwacyjnych wielokrotnie powiązano ciężką chorobę przyzębia z szybszym pogorszeniem funkcji nerek. Odkryliśmy, że ciężkie choroby przyzębia były powszechne w kohortach Afroamerykanów w średnim wieku i starszych mężczyzn,1,2 i były związane z 4.2- i 2-razem większą częstością zachorowańCKDodpowiednio przez około 5 lat. Jednak do chwili obecnej nie ma opublikowanych danych z randomizowanych badań klinicznych dotyczących potencjalnego wpływu leczenia przyzębia na czynność nerek.

Aby wypełnić tę lukę w wiedzy, opracowaliśmy badanie dotyczące chorób nerek i przyzębia (KAPD). Celem badania było sprawdzenie wykonalności przeprowadzenia badania w populacji wysokiego ryzyka (głównie uboga i mniejszości rasowej/etnicznej) oraz uzyskanie wstępnych szacunków wielkości i zmienności zmiany poziomu biomarkerów nerkowych i zapalnych w odpowiedzi na intensywne leczenie przyzębia. leczenie w okresie 12-miesiąca wśród uczestników z obydwomaCKDi choroby przyzębia. Postawiliśmy hipotezę, że badanie KAPD jest wykonalne i że intensywna interwencja periodontologiczna spowolniłaby postęp PChN mierzonej biomarkerami nerkowymi w porównaniu z grupą leczoną nieintensywnie.

METODY

Projekt badania

Badanie KAPD było jednoośrodkowym, niemaskowanym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem pilotażowym z 2 grupami intent-to-tre: natychmiastowym intensywnym niechirurgicznym leczeniem periodontologicznym (grupa natychmiastowa) lub leczeniem ratunkowym tylko w przypadku pogorszenia stanu zębów z intensywnym leczeniem periodontologicznym pod koniec badanie (grupa ratunkowa; ryc. 1). Protokół został zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (IRB# 12-09801) i zarejestrowany w witrynie clinicaltrials.gov (NCT01802216). Szczegóły protokołu badania opisano w innym miejscu.3

Wybór uczestników i kwalifikowalność

Briefly, KAPD invited English- and Spanish-speaking individuals aged 20 to 75 years who were receiving primary care within the San Francisco Community Health Network and had evidence of both moderate to severe periodontal disease and CKD to participate. Under a waiver for screening of health records, potentially eligible participants were identified by language, age, and estimated glomerular filtration rate (eGFR) criteria through electronic medical record (EMR) extraction. Study staff reviewed EMRs of identified patients, confirmed that these initial screening criteria were accurate, excluded those who were receiving dialysis, had evidence of recent acute kidney injury (eGFR increase by >50% w ciągu ostatnich 6 miesięcy), było klinicznie nieodpowiednie, miało alergię na tetracyklinę lub minocyklinę, miało w wywiadzie infekcyjne zapalenie wsierdzia lub zastawkę serca wymienioną lub naprawioną materiałem protetycznym lub lista leków zawierała leki przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem aspiryny, dipirydamolu, lub klopidogrel) lub długotrwałe leki immunosupresyjne. Pacjenci z niedawnym ostrym uszkodzeniem nerek zostali wykluczeni, aby uniknąć błędnego przypisywania jakiejkolwiek poprawy poziomów biomarkerów nerkowych zabiegom periodontologicznym. Pacjentów uznawano za klinicznie nieodpowiednich, jeśli EMR miał stan, który mógł uniemożliwić im udział w 12-miesięcznym protokole badania (np. zmarł, aktywnie zażywał nielegalne narkotyki, nieleczona psychoza, zachowanie agresywne lub nowotwór z przerzutami ). Pacjenci z wywiadem infekcyjnego zapalenia wsierdzia lub wymiany lub naprawy zastawki serca za pomocą materiału protetycznego zostali wykluczeni, ponieważ wymagaliby oni profilaktyki antybiotykowej w przypadku ekstrakcji zębów, która nie była częścią protokołu badania.

Umiarkowany do ciężkiegoCKDzostał zdefiniowany podczas badania przesiewowego przez co najmniej 2 pomiary eGFR (przy użyciu równania badania Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] Study zgłoszonego przez laboratorium kliniczne San Francisco Community Health Network) w ciągu ostatnich 12 miesięcy między 15 a 60 ml/min/ 1,73 m2. Chorobę przyzębia zdefiniowano przy użyciu uzgodnionej definicji Centers for Disease Control and Prevention/American Academy of Periodontology (CDC/AAP) z 2003 r.4 oraz na podstawie zakresu krwawienia podczas sondowania. Kryteria CDC/AAP definiują umiarkowaną chorobę przyzębia jako 2 lub więcej miejsc międzyzębowych z kliniczną utratą przyczepu większą lub równą 4-mm (nie na tym samym zębie) lub 2 lub więcej miejsc międzyzębowych z głębokością sondowania Większa co najmniej 5 mm, również nie na tym samym zębie. Kryteria definiują ciężką chorobę przyzębia jako obecność 2 lub więcej miejsc międzyzębowych z kliniczną utratą przyczepu większą lub równą 6-mm (nie na tym samym zębie) i 1 lub więcej miejsc międzyzębowych z większą lub większą równa 5-mm głębokości sondowania. Oprócz spełnienia kryteriów CDC/AAP uczestnicy musieli mieć krwawienie podczas sondowania w co najmniej 30 procentach badanych miejsc.

Wszyscy uczestnicy, którzy zostali uznani za niekwalifikujących się do udziału w badaniu, otrzymali ulotki od lokalnych dentystów i zalecenia dotyczące opieki w razie potrzeby. Pisemna świadoma zgoda została uzyskana przed osobistym badaniem lekarskim i badaniem ustnym.

Randomizacja

Uczestnicy zostali przydzieleni za pomocą generatora liczb losowych w stosunku 2:1 do grupy leczenia natychmiastowego lub ratunkowego. Po randomizacji uczestnicy byli oceniani na początku oraz po 4, 8 i 12 miesiącach pod kątem powtórnej oceny przyzębia i pomiarów różnych biomarkerów nerkowych i zapalnych. Randomizacja była stratyfikowana ze względu na obecność cukrzycy, aby zapewnić zrównoważenie grup pod kątem tego silnego czynnika ryzyka wywoływania/przyspieszania zarówno PChN, jak i choroby przyzębia. Uczestnicy zostali poinformowani o przydziale randomizacji podczas wizyty początkowej.

Miary i gromadzenie danych

Próbki krwi i moczu pobrano podczas wizyty początkowej oraz 4- i 12-miesięcznych wizyt badawczych. Pierwszorzędowe pomiary wyników obejmowały tradycyjny marker czynności nerek (kreatynina w surowicy) i markery struktury nerek (jako uszkodzenie kłębuszków nerkowych [albuminuria i lipokalina związana z żelatynazą neutrofilów w surowicy (NGAL) oraz uszkodzenie kanalików (NGAL/kreatynina w moczu)], uszkodzenie śródbłonka naczyniowego ( asymetryczna dimetyloarginina [ADMA]) i ogólnoustrojowe zapalenie (interleukina 6 i białko C-reaktywne [CRP]) w celu przewidzenia efektu leczenia i identyfikacji specyficznych mechanizmów, poprzez które patogen przyzębia może wywierać swoje działanie.W celu oszacowania GFR wykorzystano wartości kreatyniny przy użyciu równania CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).5 Dane badawcze zostały zebrane i zarządzane za pomocą REDCap (Research Electronic Data Capture) prowadzonego na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco.6,7

Interwencje

All participants received instruction in oral hygiene at the baseline and 4-, 8-, and 12-month study visits. Participants in the intensive group received full-mouth scaling and root planing (below the gumline deep cleaning treatment), local controlled-release antibiotic administration (minocycline hydrochloride [HCl]; Arestin microspheres [Valeant Pharmaceuticals]) in deeper gum pockets ≥ 5 mm, and recommendation for extraction of teeth that could not be saved (hopeless teeth) at the baseline study visit. Hopeless teeth were defined as those with 2 or more of the following: (1) loss of >75% kości podtrzymującej, (2) głębokości sondowania > 8 mm, (3) zajęcie furkacji III klasy, (4) ruchomość III klasy z ruchem zębów w kierunku bocznym (policzkowo-językowym lub mezjodystalnym) i pionowym, (5) słaba korona do proporcje korzeni i (6) bliskość korzeni z minimalną kością międzyzębową i oznakami poziomej utraty kości. Beznadziejne zęby zostały określone przez jednego ze skalibrowanych dentystów biorących udział w badaniu i potwierdzone na podstawie zdjęć rentgenowskich Ranorex podczas wizyty początkowej oraz, jeśli jest to klinicznie konieczne, podczas kolejnych 4-, 8- i/lub {{10 }}miesięczne wizyty studyjne.

Dodatkowe głębokie czyszczenie i podanie antybiotyku przeprowadzono w 4. i 8. miesiącu badania, zgodnie z potrzebami w przypadku miejsc z utrzymującymi się kieszonkami większymi lub równymi 5 mm. Ten preparat antybiotykowy został wybrany, ponieważ jest aktywny przeciwko szerokiemu spektrum beztlenowców Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, w tym związanych z chorobami przyzębia dorosłych. Co więcej, platforma kontrolowanego dostarczania (mikrosfery) zapewnia do 21 dni wysokie stężenia minocykliny w kieszonkach przyzębnych bez wykrywalnego narażenia ogólnoustrojowego.8 Głębokie czyszczenie tylko w miejscach z postępującą chorobą wystąpiło w 12. miesiącu badania.

Biorąc pod uwagę stosunkowo długi 12-miesięczny czas trwania protokołu, IRB uznała za nieetyczne posiadanie prawdziwej grupy kontrolnej, która nie byłaby leczona periodontologicznie do końca badania. W związku z tym uczestnicy z grupy leczenia ratunkowego mieli również ekstrakcję beznadziejnych zębów podczas wizyty początkowej oraz skaling i wygładzanie korzeni bez podawania antybiotyków w 4. i 8. miesiącu badania tylko do miejsc z postępującą chorobą przyzębia (kieszonki, które wzrosły o ponad lub równa 3 mm głębokości sondowania w stosunku do wcześniejszego badania). Podczas 12-miesięcznej wizyty studyjnej przeprowadzono skaling całego jamy ustnej i wygładzanie korzeni z podaniem antybiotyku do głębszych kieszonek dziąseł.

Wielkość próbki i analiza danych

Nasz docelowy cel naliczania 51 uczestników przypisano 2:1 do leczenia intensywnego (n=34) lub ratunkowego (n=17). Cel ten uznano za typowy dla badania pilotażowego i możliwy do zrealizowania, biorąc pod uwagę dostępne zasoby.

Charakterystykę wyjściową grup natychmiastowych i grup ratunkowych podsumowano stosując odpowiednio średnią i odchylenie standardowe (SD) lub proporcję i porównano stosując dokładne testy t i Fishera. Wpływ interwencji na wyniki ciągłe, binarne i porządkowe oszacowano przy użyciu uogólnionych równań szacowania liniowych, logistycznych i modeli proporcjonalnych szans z niezależną korelacją roboczą, solidnymi błędami standardowymi oraz terminami leczenia, miesiąca i ich interakcji; modele dla wyników ciągłych dostosowano do wartości wyjściowej. Stężenia biomarkerów, w tym NGAL w surowicy i moczu, interleukiny 6 i CRP, poddano transformacji logarytmicznej do analizy. Różnice między grupami modelowano jako stałe lub zmieniające się arbitralnie podczas wizyt kontrolnych, a także jako liniowo rosnące. Różnice międzygrupowe w trendzie liniowym oceniano na podstawie wartości P dla interakcji między grupą a miesiącami od początku badania. Ponieważ było to małe badanie pilotażowe, wartości P nie były karane za wielokrotne porównania. Wszystkie analizy zostały zrealizowane w programie Stata w wersji 15.1 (Stata Corp).

WYNIKI

Rejestracja uczestników i kontynuacja

KAPD zarejestrowało uczestników od lutego 2014 r. do września 2016 r. Przebadaliśmy 2999 rekordów EMR, aby zidentyfikować 101 potencjalnie kwalifikujących się uczestników, którzy zostali zaproszeni do osobistego badania przesiewowego. Spośród 2333 uczestników, którzy nie kwalifikowali się po badaniu EMR, 1503 (64%) nie spełniało kryteriów eGFR (nie mieli PChN lub byli dializowani), a 649 (28%) uznano za klinicznie nieodpowiednie. Spośród 663 potencjalnie kwalifikujących się uczestników nie byliśmy w stanie dotrzeć do 359 (54 procent), 119 (18 procent) odrzuciło zaproszenia osobiste, a 101 (15 procent) wzięło udział w osobistym badaniu przesiewowym. Ponad połowa (n=55; 54 procent) osób, które wzięły udział w osobistym badaniu przesiewowym, kwalifikowała się do udziału. Spośród 46 niekwalifikujących się uczestników 41 (89%) zostało wykluczonych z powodu niespełnienia kryteriów nasilenia choroby przyzębia. Dodatkowe szczegóły pokazano na rysunku 2.

Pięćdziesięciu pięciu uczestników zostało losowo przydzielonych (36 do natychmiastowych i 19 do ratownictwa), ale 4 zostało utraconych z obserwacji przed wizytą wyjściową (2 natychmiastowe i 2 ratownicze). Uznaliśmy uczestników zapisanych, jeśli uczestniczyli w wizycie początkowej (n=51). Siedmiu uczestników wycofało się z badania po rejestracji (4 natychmiastowe i 3 ratunki), pozostawiając 44 (86,2 procent), którzy ukończyli badanie. Osiemdziesiąt procent uczestników ukończyło wszystkie 4 wizyty w ramach badania (28 natychmiastowych i 13 ratowniczych), 6% ukończyło 3 wizyty (2 natychmiastowe i 1 ratunkową), 2% ukończyło 2 wizyty (0 natychmiastowe i 1 ratunkową) i 12% ukończyli tylko wizytę wyjściową (4 natychmiastowe i 2 ratownicze). Większość wizyt kontrolnych przeprowadzono w ramach protokołu (120 ± 14 dni): 54 z 90 wizyt w grupach natychmiastowych (60 procent) i 29 z 41 (71%) wizyt w grupie ratunkowej, P=0.2 . Uczestnicy z grup natychmiastowych i ratunkowych mieli średnio 143 (SD, 61) i 137 (SD, 48) dni między wizytami badawczymi, odpowiednio, P=0.5.

Charakterystyka wyjściowa uczestnika

Spośród 51 zarejestrowanych uczestników 34 (67,7 procent) było mężczyznami, 24 (47,0 procent) było Afroamerykanami, 10 (19,6 procent) było Latynosami, 24 (47,0 procent) miało cukrzycę , a 5 (10 procent) było obecnie palaczami (tab. 1). Średni wiek uczestników badania wynosił 59 (zakres, 34-73) lat, a 71 procent miało 3 stadium PChN (średni eGFR 43 [SD, 15] i 46 [SD, 11] ml/min/1,73 m2 w i grupy ratownicze].

Około jedna czwarta (27 procent) wszystkich uczestników zgłosiła, że ​​widziała dentystę w ciągu roku przed przystąpieniem do badania. Prawie dwie trzecie (65 procent) bezpośredniej grupy miało ciężką chorobę przyzębia, podczas gdy około połowa (53%) uczestników grupy ratunkowej miała ciężką chorobę przyzębia. Pozostali uczestnicy mieli umiarkowaną chorobę przyzębia, z wyjątkiem 1 uczestnika z łagodną chorobą przyzębia, który został włączony i losowo przydzielony do grupy leczenia ratunkowego z powodu błędu w oprogramowaniu.

Interwencje zalecane i wykonywane

Podczas wizyty początkowej lekarze stomatolodzy ustalili, że 132 zęby to beznadziejna i zalecana ekstrakcja (odpowiednio 0-9 i 0-7 zęby wśród uczestników grupy doraźnej i ratunkowej; P=0.2), ale tylko 52 zęby zostały usunięte. Liczba ekstrakcji zębów wynosiła średnio 0,8 na początku badania w obu grupach, a następnie znacznie i nieróżnicowo spadła podczas wizyt kontrolnych (P=0,34). Na kolejnych wizytach żadne dodatkowe zęby nie zostały uznane za beznadziejne.

Mediana dawek chlorowodorku minocykliny zastosowanych w grupie bezpośredniej wynosiła 17 (zakres międzykwartylowy [IQR], 6, 28) na początku, 5 (IQR, 1, 17) po 4 miesiącach i 4 (IQR, 0, 13). ) w wieku 8 miesięcy. Grupa ratunkowa otrzymała 8 (IQR, 0, 23) dawek chlorowodorku minocykliny podczas 12-miesięcznej wizyty. Po wizycie początkowej zgłoszono tylko 1 zdarzenie niepożądane; „brązowe plamy na języku” u uczestnika z grupy bezpośredniej, które ustąpiły bez interwencji. Chociaż przebarwienie języka nie jest opublikowanym niekorzystnym skutkiem działania minocykliny HCl, uczestnikowi pozwolono odmówić dalszego stosowania minocykliny HCl.

Pięciu uczestników grupy ratunkowej wymagało leczenia ratunkowego z powodu postępującej choroby przyzębia. W sumie 16 miejsc uzębienia podczas 4-miesięcznej wizyty i 11 miejsc podczas 8-miesięcznej wizyty zostało poddanych leczeniu ratunkowemu.

Jedenaście uczestników grupy natychmiastowej i 9 uczestników grupy ratunkowej zgłosiło wizyty u stomatologa, chirurga stomatologa lub higienistki poza badaniem KAPD między wizytami studyjnymi. Dwóch uczestników grupy ratunkowej i 5 uczestników grupy bezpośredniej zgłosiło spotkanie z zewnętrznym dostawcą w celu oczyszczenia. Jeden uczestnik akcji ratunkowej zgłosił sprzątanie zewnętrzne podczas 8- miesięcznej wizyty, a inny podczas 12-miesięcznej wizyty. Jeden uczestnik z grupy bezpośredniej zgłosił sprzątanie zewnętrzne podczas 4-miesięcznej wizyty, 2 podczas 8-miesięcznej wizyty i 2 podczas 12-miesięcznej wizyty. Inne powody wizyty u zewnętrznego lekarza stomatologa dotyczyły konsultacji (n=3), prześwietlenia (n=2) i napraw koron (n=2).

Wyniki

Wydaje się, że stan przyzębia poprzez głębokość sondowania i krwawienie podczas sondowania poprawiał się bardziej w grupie bezpośredniej niż w grupie ratunkowej, ale nie było statystycznie istotnego rozdziału między grupami dla żadnego z kryteriów; Trend P odpowiednio=0.9 i 0.1 (ryc. 3). Po wizycie początkowej utrata przywiązania poprawiła się w grupie bezpośredniej i pozostała względnie niezmieniona w grupie ratunkowej. Utrata przywiązania pozostała mniej więcej taka sama dla obu grup przez resztę badania (trend P=0.8).

Na początku około połowa uczestników podawała szczotkowanie zębów co najmniej dwa razy dziennie (natychmiastowe 56 procent i ratunkowe 41 procent), ale odpowiednio tylko 21 procent i 12 procent uczestników z grup natychmiastowych i ratowniczych zgłosiło nitkowanie co najmniej dwa razy dziennie. Te zachowania dotyczące higieny jamy ustnej nie zmieniły się w czasie pomimo instruktażu higieny jamy ustnej na każdej wizycie badawczej dla wszystkich uczestników; P > 0.2 (Tabela 2).

Cistanche deserticola zapobiega chorobom nerek

Wyniki biomarkerów według wizyty badawczej i grupy leczenia przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 4. Średni eGFR na początku badania był niższy w grupie leczonej bezpośrednio w porównaniu z grupą leczenia ratunkowego i podobnie obniżył się w obu grupach. Stosunek albuminy do kreatyniny w moczu był wyższy przy każdym pomiarze w grupie leczonej bezpośrednio w porównaniu z grupą ratunkową i podobnie wzrastał w obu grupach. Mediana poziomu NGAL w surowicy stale wzrastała od wartości wyjściowej podczas 4- i 12-miesięcznej wizyty w grupie najbliższej. Był wyższy podczas 4-miesięcznej wizyty w grupie ratunkowej, a następnie nieznacznie spadł po 12 miesiącach. Mediana wydalania NGAL z moczem była niższa na początku badania w grupie bezpośredniej niż w grupie ratunkowej. Wydalanie NGAL w ciągu 12-miesiąca było mniej więcej takie samo jak wartość wyjściowa dla grupy bezpośredniej, ale znacznie niższe w grupie ratunkowej. Wyjściowy średni poziom ADMA był podobny w obu grupach i zmniejszał się podobnie z każdą wizytą. Mediana poziomu CRP była znacznie wyższa na początku w grupie bezpośredniej niż w grupie ratunkowej, ale wartości zmniejszyły się podobnie w obu grupach podczas kolejnych wizyt. Mediana poziomu interleukiny 6 na początku badania była prawie dwukrotnie wyższa niż w grupie bezpośredniej niż w grupie ratunkowej. Wartości nieznacznie spadły w grupie bezpośredniej, ale wzrosły w grupie ratowniczej.

DYSKUSJA

Chociaż badanie KAPD było pilotażowym randomizowanym, kontrolowanym badaniem, według naszej wiedzy jest to największe i najdłużej trwające randomizowane badanie kliniczne dotyczące leczenia chorób przyzębia wśród uczestników z PChN, które zostały ukończone. Badanie miało na celu wykazanie wykonalności przeprowadzenia badania wśród populacji wysokiego ryzyka (głównie ubogich i mniejszości rasowych/etnicznych) oraz uzyskanie wstępnych szacunków wielkości i zmienności zmian w poziomach biomarkerów nerek i stanu zapalnego w odpowiedzi na intensywną pracę przyzębia. leczenie przez 12- miesiąc. Przy wskaźniku rezygnacji wynoszącym 14 procent i 80 procent uczestników, którzy ukończyli wszystkie 4 wizyty w ramach badania, badanie było wykonalne pod względem rekrutacji i retencji, ale było mniej skuteczne w przypadku wypełnienia zaleceń dotyczących leczenia (tj. wizyty co 4 miesiące i ekstrakcje zębów) , efekt leczenia i zmienność poziomów biomarkerów. Krwawienie podczas sondowania i głębokość sondowania uległy poprawie po intensywnym leczeniu, ale nie różniły się istotnie od poprawy obserwowanej w grupie ratunkowej. Chociaż zaobserwowaliśmy wzorzec spadku poziomów ADMA i CRP, nie byliśmy w stanie ustalić wstępnych szacunków wielkości wpływu mierzonych biomarkerów w odpowiedzi na intensywne leczenie periodontologiczne.

Wiele czynników przyczyniło się do naszej skutecznej rekrutacji i utrzymania uczestników z PChN uczestniczących w dentystycznym badaniu interwencyjnym. Zatrudniliśmy dwujęzyczną kadrę badawczą, aktualizowaliśmy dane kontaktowe uczestników przy każdej wizycie badawczej, komunikowaliśmy się z uczestnikami na bieżąco, aby upewnić się, że dane kontaktowe są prawidłowe, przeprowadziliśmy loterię badawczą i opłaciliśmy uczestnikom. Uczestnicy zaproszeni na osobiste badanie przesiewowe otrzymywali 10 USD gotówki niezależnie od wyniku badania. Zarejestrowani uczestnicy otrzymali karty podarunkowe Visa o wartości 50 USD na podstawowe i 12-miesięczne wizyty studyjne, 25 USD na 4- i 8-miesięczne wizyty studyjne, dodatkowe karty podarunkowe Visa na 25 USD, jeśli wymagane były ekstrakcje, a 50 USD w przypadku ukończenia wszystkich 4 wizyt w ramach badania. Każdy uczestnik otrzymał również bezpłatne leczenie periodontologiczne, zdjęcia radiologiczne panorex i ekstrakcje, a także worek z próbkami artykułów do higieny jamy ustnej podczas każdej wizyty studyjnej.

Szczególnie interesujące jest to, że poziomy ADMA (marker dysfunkcji śródbłonka) i CRP (marker zapalenia ogólnoustrojowego) zmniejszały się z każdą wizytą badawczą, ponieważ ten wzorzec byłby oczekiwanym wynikiem leczenia chorób przyzębia, biorąc pod uwagę proponowany mechanizm oddziaływania patogenów przyzębia. prowadzić do uszkodzenia nerek i jest zgodne z wcześniejszymi badaniami. Patogeny przyzębia mogą uzyskać dostęp do krążenia ogólnoustrojowego podczas normalnych procedur higieny jamy ustnej, takich jak mycie zębów, a nawet żucie.9,10 W rezultacie krążąca powłoka bakteryjna (lipopolisacharyd) może wiązać się z receptorami Toll-podobnymi (TLR4), które znajdują się w całej nerce. 11-13 Po związaniu z ligandem lipopolisacharydu, TLR4 jest aktywowany, aby uruchomić kaskadę zapalną, która może prowadzić do dysfunkcji śródbłonka14,15 i utrzymującego się lokalnego zapalenia i zwłóknienia tkanek, z pogorszeniem funkcji nerek.11,12 Ponadto reaktywny tlen gatunków, których nasilenie w chorobie przyzębia,16 są kolejnym potencjalnym szlakiem dysfunkcji śródbłonka poprzez aktywację TLR417 i hamowanie aktywności naczyń za pośrednictwem tlenku azotu.18 Amar i wsp.15 stwierdzili, że pacjenci z zaawansowaną chorobą przyzębia wykazują dysfunkcję śródbłonka i ogólnoustrojowe zapalenie, mają zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Co więcej, Tonetti i wsp.19 stwierdzili, że intensywne leczenie periodontologiczne spowodowało poprawę funkcji śródbłonka po 6 miesiącach w porównaniu z grupą kontrolną.

Nasza niezdolność do ustalenia wstępnych szacunków wielkości zmiany mierzonych poziomów biomarkerów w odpowiedzi na intensywne leczenie periodontologiczne jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. Obecność cięższej choroby przyzębia w naszej bezpośredniej grupie leczonej i brak prawdziwej grupy kontrolnej z pewnością osłabiły naszą zdolność do określenia pełnego efektu leczenia przyzębia. Oprócz jednej trzeciej uczestników grupy ratowniczej leczonych z powodu postępującej choroby przyzębia, grupa ratownicza otrzymała również instruktaż higieny jamy ustnej, czyszczenie linii nad linią dziąseł i ekstrakcję beznadziejnych zębów – wszystko to mogło zmniejszyć obciążenie chorobami przyzębia, a tym samym zmniejszając naszą zdolność do osiągnięcia znaczącej separacji w stanie przyzębia między grupami i wykrywania różnic w biomarkerach.

Co więcej, ponad jedna trzecia (40 procent) uczestników z grupy bezpośredniej nie otrzymywała leczenia co 4 miesiące zgodnie z przeznaczeniem, a ponad połowa nie szczotkowała i nie nitkowała nici dentystycznej co najmniej dwa razy dziennie, jak zalecono po powtórnych instrukcjach, i miała mniej niż połowę zalecane beznadziejne ekstrakcje zębów, a także osłabienie podziału między grupami według stanu przyzębia. Jednakże, chociaż krwawienie podczas sondowania (wskaźnik aktywnego stanu zapalnego) wydawało się poprawiać bardziej w grupie bezpośredniej w porównaniu z grupą ratowniczą, nasze wcześniejsze badanie sugerowało, że obecność cięższej choroby mierzona głębokością sondowania kieszeni i utratą przyczepu, a nie aktywne zapalenie, były najsilniej związane z progresją PChN, co sugeruje, że może być konieczne dłuższa obserwacja, aby zaobserwować poprawę w cięższej chorobie przyzębia, a tym samym poziomy biomarkerów.1

Chociaż KAPD nie spełniło wszystkich swoich celów, ważne wnioski można wykorzystać w przyszłych badaniach, aby zmaksymalizować prawdopodobieństwo określenia wpływu intensywnego leczenia periodontologicznego na progresję PChN. Na przykład częstsze wizyty mogą skutkować większą poprawą stanu przyzębia, a zapewnienie implantów dentystycznych lub protez w celu zastąpienia usuniętych beznadziejnych zębów może poprawić przestrzeganie zaleceń dotyczących ekstrakcji. Wreszcie, projekt badania z klinem stopniowym, w którym interwencja jest wdrażana etapami, może zapewnić prawdziwą i etycznie akceptowalną grupę kontrolną. W takim projekcie pobierane byłyby próbki krwi i moczu na początku badania ze wszystkich ośrodków, ale badania i leczenie przyzębia byłyby wykonywane przez ośrodek co kwartał. W przypadku 4-badania w witrynie oznaczałoby to0, 3, 6 i 9 miesięcy prawdziwej kontroli dla uczestników odpowiednio w ośrodkach A, B, C i D. Podstawowym ograniczeniem byłby tutaj brak podstawowego badania periodontologicznego dla wszystkich uczestników. Dzięki udanej replikacji uwzględniającej te zmiany, przyszłe badania mogą doprowadzić do tego, że leczenie chorób przyzębia będzie ważną i obecnie niewystarczająco wykorzystywaną interwencją mającą na celu zmniejszenie dysproporcji między osobami z PChN.

Cistanche deserticola zapobiega chorobie nerek, kliknij tutaj, aby pobrać próbkę

BIBLIOGRAFIA

1. Grubbs V, Vittinghoff E, Beck JD, et al. Związek między chorobą przyzębia a pogorszeniem funkcji nerek u Afroamerykanów: badanie Jackson Heart. J Periodontol. 2015;86(10):1126-1132.

2. Grubbs V, Vittinghoff E, Taylor G, et al. Związek choroby przyzębia z pogorszeniem funkcji nerek: podłużna analiza retrospektywna badania stomatologicznego MrOS. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2016;31(3):466-472.

3. Grubbs V, Garcia F, Jue BL, et al. Badanie Kidney and Periodontal Disease (KAPD): pilotażowe, randomizowane, kontrolowane badanie testujące wpływ niechirurgicznej terapii przyzębia na przewlekłą chorobę nerek. Próby Contemp Clin. 2016;53:143-150.

4. Eke PI, Strona RC, Wei L, Thornton-Evans G, Genco RJ. Aktualizacja definicji przypadków dla populacyjnego nadzoru nad zapaleniem przyzębia. J Periodontol. 2012;83(12):1449-1454.

5. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH i in. Nowe równanie do oszacowania szybkości filtracji kłębuszkowej. Ann Stażysta Med. 2009;150(9):604-612.

6. Harris PA, Taylor R, Minor BL i in. Konsorcjum REDCap: budowanie międzynarodowej społeczności partnerów platformy oprogramowania. J Biomed Inform. 2019;95:103208.

7. Harris PA, Taylor R, Thielke R, Payne J, Gonzalez N, Conde JG. Elektroniczne przechwytywanie danych badawczych (REDCap) — metodologia oparta na metadanych i proces przepływu pracy w celu zapewnienia wsparcia informatycznego w badaniach translacyjnych. J Biomed Inform. 2009;42(2):377-381.

8. Williams RC, Paquette DW, Offenbacher S i in. Leczenie zapalenia przyzębia przez miejscowe podawanie mikrosfer minocyklinowych: badanie kontrolowane. J Periodontol. 2001;72(11):1535- 1544.

9.Christensen PJ, Kutty K, Adlam RT, Taft TA, Kampschroer BH. Septyczna zatorowość płucna spowodowana chorobą przyzębia. Klatka piersiowa. 1993;104(6):1927-1929.

10. Fisher MA, Taylor GW, Papapanou PN, Rahman M, Debanne SM. Kliniczne i serologiczne markery infekcji przyzębia i przewlekłej choroby nerek. J Periodontol. 2008;79(9):1670-1678.

11. Anders HJ, Banas B, Schlondorff D. Sygnalizacja niebezpieczeństwa: receptory Toll-podobne i ich potencjalna rola w chorobie nerek. J Am Soc Nefrol. 2004;15(4):854-867.

12. Anders HJ, Schlondorff D. Receptory Toll-podobne: nowe koncepcje w chorobie nerek. Curr Opin Nefrol Hypertens. 2007;16(3):177-183.

13. Summers SA, Hoi A, Steinmetz OM i in. TLR9 i TLR4 są wymagane do rozwoju autoimmunizacji i toczniowego zapalenia nerek w nefropatii pierwotnej. J Autoimmunologiczny. 2010;35(4): 291-298.

14. Chen J, John R, Richardson JA, et al. Receptor Toll-podobny 4 reguluje wczesną aktywację śródbłonka podczas niedokrwiennego ostrego uszkodzenia nerek. Nerka wewn. 2011;79(3):288-299.

15. Amar S, Gokce N, Morgan S, Loukideli M, Van Dyke TE, Vita JA. Choroba przyzębia jest związana z dysfunkcją śródbłonka tętnicy ramiennej i zapaleniem ogólnoustrojowym. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(7): 1245-1249.

16.D'Aiuto F, Nibali L, Parkar M, Patel K, Suvan J, Donos N. Stres oksydacyjny, ogólnoustrojowe zapalenie i ciężkie zapalenie przyzębia. J Dent Res. 2010;89(11):1241-1246.

17. Kong X, Thimmulappa R, Kombairaju P, Biswal S. NADPH zależne od oksydazy reaktywne formy tlenu pośredniczą we wzmocnionej sygnalizacji TLR4 i śmiertelności wywołanej sepsą u myszy z niedoborem Nrf2-. J Immunol. 2010;185(1):569-577.

18. Cooke JP. Asymetryczna dimetyloarginina: znacznik Ubera. Krążenie. 2004;109(15):1813-1818.

19. Tonetti MS, D'Aiuto F, Nibali L, et al. Leczenie zapalenia przyzębia i funkcji śródbłonka. N Engl J Med. 2007;356(9): 911-920.